Тимус МКБ D15.0

Туморите, произхождащи от епителните клетки на тимуса, се наричат тимоми.
Тези новообразувания се срещат рядко, като е много добре известна тяхната асоциация с невромускулното заболяване миастения гравис (МГ), като тимоми се откриват в около 20% от пациентите с миастения гравис.

Повече информация за тимус ще намери при:

»Анатомия на тимус (thymus)

Изображение: healthpicss.com

Епидемиология

Туморите на тимуса са сред най-рядко срещаните новообразувания като цяло, съставляващи по-малко от 1% от всички туморни образувания, като честотата им на разпространение възлиза на 1 до 5 на 1 милион души годишно.

При тимомите не се наблюдава предилекция (предпочитание) — мъжете и жените се засягат с еднаква честота. Най-често тези новообразувания се развиват между 30 и 40-годишна възраст, въпреки че са описани във всяка възрастова група, включително и при деца.

Тимомите са най-често срещаните тумори на тимусната жлеза при възрастни, следвани от медиастиналните тумори, някои от които произхождат от медиастиналните лимфни възли.
При деца туморите на медиастинума съставляват около 1% от всички тумори, като най-често се срещат неходжкиновите лимфоми, а тимомите се срещат изключително рядко.

След като бъде поставена диагноза тимом, тимусната жлеза може да бъде отстранена по хирургичен път.
При някои редки случаи на злокачествени тумори може да се използва химиотерапия.

Етиология

Етиологията на тимусните тумори до голяма степен е неизвестна.

Наблюдавани са случаи на тимоми и невроендокринни тумори при пациенти с множествена ендокринна неоплазия (MEN-1).
При малка част от тимусните карциноми може да е налице инфекция с вируса на Епщайн-Бар (Epstein-Barr), Ходжкинови лимфоми, рядко неходжкинови лимфоми, както и NK/Т-клетъчни лимфоми.

Други заболявания, свързани с тимом, са:

• остър перикардит;
• болест на Адисон (Addison);
• агранулоцитоза;
• алопеция ареата;
• язвен колит;
• болест на Кушинг (Cushing);
• хемолитична анемия;
• лимбична енцефалопатия;
• миокардит;
• нефротичен синдром;
• панхипопитуитаризъм — намалена секреция на всички хипофизни хормони;
• пернициозна анемия;
• полимиозит;
• ревматоиден артрит;
• саркоидоза;
• склеродермия;
• сензоромоторна радикулопатия;
• синдром на скования човек (stiff person syndrome);
• системен лупус еритематозус;
• тиреоидит;

Симптоми

При около една трета от всички хора с тимоми са налице симптоми, причинени от притискане на околните органи от туморна маса. Тези клинични прояви могат да са във вид на синдром на горната куха вена, дисфагия (затруднено преглъщане), кашлица или болки в гърдите.

При една трета от пациентите туморите са били установени, тъй като тези хора са имали придружаващо автоимунно заболяване.
От тези заболявания най-често се установява миастения гравис, като при 30-45% от пациентите с тимом се установява МГ.

Други автоимунни състояния включват:

1. чиста аплазия на еритроцитите;
2. синдром на Гуд (Good), включващ тимом с комбиниран имунодефицит и хипогамаглобулинемия;

Диагноза

Диагнозата се поставя след хистологично (тъканно) изследване от патолог.
Окончателната класификация и стадиране на тумора се прави след патологично изследване, след като вече тимомът е премахнат оперативно.

При една трета до една втора от всички лица с тимом не се наблюдават никакви симптоми, като туморната маса се открива случайно при рентгенография или компютърна томография (КТ) на гръдния кош по друг повод.

Когато има съмнение за тимом, обикновено се прилага КТ, за да се оцени размера и разположението на тумора, а от самата лезия се взема материал за изследване посредством насочвана чрез компютърен томограф биопсия.

Ако при изследване с КТ се установи повишена васкуларизация (повече кръвоносни съдове), това насочва към злокачествено заболяване, но може да бъде и плеврален излив.

При наличието на други проблеми или при съмнение за туморно разпространение, могат да се приложат и някои лабораторни изследвания, като например:

1. пълна кръвна картина;
2. електрофореза на серумни протеини;
3. антитела, насочени към рецепторите за ацетилхолин (показателно за миастения);
4. водно-електролитен баланс;
5. чернодробни ензими - АСАТ, АЛАТ;
6. показатели за бъбречна функция;

Класификация

Световната здравна организация (СЗО) класифицира епителните тумори на тимуса в 6 подкатегории: А, АВ, В1, В2, В3 и С.

Тип А: клетките при този тип тумори имат вретеновидна или овална форма, като не се наблюдават изменения.
Този тип тимом се среща най-рядко, но е с най-добра прогноза;

Изображение: www.researchgate.net

Тип В1: този тип е подобен на нормалната структура на тимуса. Съдържа голямо количество лимфоцити, разположени сред нормалните клетки на тимусната жлеза;

Изображение: https://thoracickey.com

 Тип В2: този тип също съдържа голямо количество лимфоцити, тимусните епителни клетки са с по-големи размери и имат анормални ядра;

Изображение: www.researchgate.net

Тип В3: този тип съдържа малко на брой лимфоцити, като най-вече се състои от тимусни епителни клетки, които изглеждат нормални;

Изображение: www.researchgate.net

Тип АВ: този тип се означава и като смесен тимом, тъй като представлява комбинация от двата вида клетки, съставляващи типове А и В;

Изображение: www.researchgate.net

Тип С: това е най-опасната форма на тимом и се означава още и като тимусен карцином. Тип С съдържа клетки, които изглеждат много изменени при изследване с микроскоп, като тези клетки могат дори вече да не наподобяват тимусни клетки.
Тези тумори често инвазират (засягат) околните тъкани и/или метастазират (разпространяват се към далечни тъкани и органи).

Изображение: www.researchgate.net

Тип А и АВ се смятат за клинично доброкачествени, докато типове В1, В2 и В3 са с нисък малигнен потенциал (потенциал на злокачественост).
Тимомите от тип С са с много висока степен на злокачественост и са с най-лоша прогноза.

Стадиране

Стадирането на тези тумори става чрез широко използваната система на Masaoka (Masaoka Staging System), която се основава на анатомичното разпространение на заболяването, установено по време на операция:

Стадий I: напълно капсулиран тумор;

Стадий IIA: наличие на инвазия през капсулата към околната мастна тъкан, което се установява при изследване по микроскоп;

Стадий IIB: Макроскопска инвазия в капсулата;

Стадий III: Макроскопска инвазия в съседни органи;

Стадий IV: плеврална или перикардна дисеминация;

Стадий V: лимфогенни (по лимфен път) или хематогенни (по кръвен път) метастази в отдалечени (екстраторакални, тоест извън гръдния кош) области на тялото.

Лечение

Основното лечение на тимом е хирургичното отстраняване на тумора.

Ако новообразуванието е с големи размери и с инвазивни характеристики, може да се използва предоперативна (неоадювантна) химиотерапия и/или лъчева терапия, за да се намалят размерите и да се увеличат шансовете за успешно премахване на тимома.

Когато туморът е в ранен етап (стадий I до IIB), по-нататъшно лечение не е необходимо.
Премахването на тимусната жлеза при възрастни не предизвиква имунен дефицит.

При деца обаче съществува риск за понижаване на имунитета след операция, поради което се препоръчват ваксини, насочени към определени инфекции.

Инвазивните тимоми може да изискват допълнително лъчелечение и химиотерапия (циклофосфамид, доксорубицин и цисплатин).

Рецидиви при тимом са описани при 10-30% от случаите до 10 години след хирургична резекция, като в повечето случаи се развиват плеврални рецидиви, които се премахват.

Хирургичното отстраняване на плевралните рецидиви могат да бъдат последвани от интраторакална (в гръдния коша) хипертермична перфузионна химиотерапия.

Прогноза

Прогнозата при тимоми в стадии III и IV е много по-лоша, отколкото при новообразувания в стадии I и II.
Въпреки това, пациентите с III и IV стадий могат да оцелеят в продължение на няколко години с подходящо лечение.

Инвазивните тимоми рядко метастазират (в около 7% от случаите) — най-често към плеврата, костите, черен дроб или мозъка.

Пациентите, които са били подложени на тимектомия (хирургично отстраняване на жлезата), трябва да бъдат предупредени за възможни сериозни странични ефекти след ваксинация по повод жълта треска. Това най-вероятно е в резултат от неадекватен Т-клетъчен имунен отговор към жива атенюирана ваксина срещу жълта треска.

В това МКБ D15.0 Тимус са разгледани по-подробно доброкачествените типове тимоми — А и В:

Тимом тип А

Тимомите от тип А са органоспецифични епителни новообразувания на тимуса, съставени от вретеновидни клетки и овални епителни туморни клетки, съдържащи малко на брой или никакви лимфоцити.
Туморните клетки могат да образуват различни хистологични структури.

Новообразуванията от тип А се означават още като вретеновидноклетъчен тимом и медуларен тимом.

Изображение: www.humpath.com

Епидемиология

Тип А тимом се среща сравнително рядко, съставляващ 4-19% от всички тимоми. Тези лезии се развиват във възрастовия интервал 32-83 години, като средната възраст е 61 години.
Не се наблюдава предилекция (предпочитание) по пол.
Средният размер на туморите е 10.5 см.

Приблизително 24% от тимомите от тип А са открити при пациенти с миастения гравис.
Останалата част от тимомите са открити поради наличието на локални симптоми или случайно при образна диагностика по друг повод.

Може да е налице асоциация с чиста аплазия на еритроцитите, но тя се среща и при други тимоми.

Патогенеза

Макроскопски, тип А тимомите са добре ограничени и капсулирани.
Вътрешността им има белезникав цвят, лобулирана (разделена на лобули (делчета)) е, като границите между отделните делчета не са ясно изразени.
В капсулата могат да се наблюдават изменения или калцификати (отлагане на калциеви соли).

По-голямата част (около 80%) от тимомите от тип А се развиват в предния медиастинум, като са в стадий I по системата на Masaoka.
Около 17% от туморите са стадий II, а 3% са в стадий III.
Съобщавани са единични случаи на тимоми от тип А в стадий IV.

Хистологично, в този вид тимоми има малко на брой или никакви лимфоцити, като лобулите не се разграничават ясно помежду си, нито пък се наблюдават фиброзни ивици във вътрешността, както е при другите типове тимоми.

Туморните клетки са вретеновидни и/или с овална форма, нормално изглеждащи ядра, фино разпръснат хроматин и едва забележими нуклеоли (ядърца).

Клетките на тимомите от тип А могат да формират:

1. кисти с различни размери
2. жлезисти структури;
3. гломерулоидни телца;
4. подобни на хемангиом структури в кистозните пространства;
5. менингиом-подобни струпвания;

Фокално (огнищно) могат да се установят много удължени фибробластоподобни вретеновидни клетки.
Периваскуларни (около кръвоносен съд) пространства се наблюдават по-рядко, отколкото при другите типове хемангиоми.

Повечето туморни клетки са заобиколени от ретикулинови влакна.

В редки случаи в тип А тимомите може да възникне тимусен карцином. Насочващ белег за това злокачествено заболяване е наличието на некротични области, като при изследването им се установяват хиперхромни (по-интензивно оцветени) анапластични ядра и/или митотични фигури, които насочват към злокачествено заболяване.

Туморните клетки са силно положителни за AE1 кисели цитокератини и отрицателни за AE3 основни цитокератини.
Фокално (огнищно) могат да бъдат открити CD20-положителни туморни клетки.
Не се наблюдава експресия на CD5 и BCL-2.

Клетките на тимомите от тип А експресират (отделят) два антигена — металотионеин (metallothionein) и PE-35 — които се установяват и в нормалните медуларни клетки на тимуса.

Предполага се, че тип А тимомите произлизат от нормалните медуларни епителни клетки на тимуса.
Доказателствата в подкрепа на това са аналогичната имунохистохимична експресия на CD20, цитокератини, металотионеин и PE-35, както и наличието на малко количество незрели Т-клетки.

Прогноза

Различни данни показват, че общата преживяемост на пациентите с тимом тип А е 100% за 5-годишен период, въпреки че около 20% от тях са с тумори в II и III стадий.

Като цяло тип А тимомите се разглеждат като доброкачествени новообразувания, при които не се наблюдава риск за рецидивиране, ако туморът бъде напълно отстранен по хирургичен път.

Много рядко тимомите от тип А могат да претърпят злокачествена трансформация към тимусен карцином.

Едновременното развитие на миастения гравис може да повлияе крайната прогноза, но може да няма някакво влияние.

Тимом тип АВ

Тимомите тип АВ са смесени органоспецифични епителни тумори на тимуса, съставени от бедни на лимфоцити компоненти от тип А и богати на лимфоцити тип В структури.

Този тип тумори се означават и като смесени тимоми.

Туморните клетки в тип В структурите на тимомите от тип АВ се състоят предимно от епителни клетки с малки размери и полигонална форма, съдържащи малки, светли и кръгли, овални или вретеновидни ядра, в които има фино разпръснат хроматин и слабо забележими нуклеоли (ядърца), като клетките са по-малки и по-бледи от тези при В1 и В2 тимомите.

Изображение: The Armed Forces Institute of Pathology (AFIP), Public domain, via Wikimedia Commons

Епидемиология

Тимомите тип АВ са може би най-често срещаните тимоми, като съставляват между 15 и 43% от всички тумори на тимуса.
Този тип тумори могат да се развият във възрастовия интервал 29-82 години, като средната възраст на развитие е 55 години.
Мъжете се засягат по-често.

Клинична картина

Клиничните прояви са подобни на тези, наблюдавани при тип А тимом.

Около 14% тимомите тип АВ са свързани с миастения гравис. В някои от случаите се наблюдава и чиста еритроцитна аплазия.
При друга част от туморите се наблюдават локални симптоми или може да няма никакви симптоми (асимптомни тумори), като се откриват случайно при образно изследване по друг повод.

Патогенеза

Макроскопски, тимомите от тип АВ обикновено са капсулирани, като на срез се установяват множество белезникави нодули (възли), имащи различни размери и разделени от бели фиброзни прегради.
Средният размер на тумора е 7.7 см.

Около 71.7% от тип АВ тимомите се развиват в предния медиастинум и са в стадий I по системата на Masaoka. Около 21.6% са стадий II и около 5.6% са в стадий III.
Докладвани са и редки случаи (1.1%) на АВ тимоми в стадий IV.

Хистологично, тип АВ тимомите се характеризират с нодуларен (възловиден) растеж и дифузни области. Този тим тимоми съдържат тип А компонент, беден на лимфоицити, и тип В компонент, съдържащ по-голям брой лимфоцити.

Туморните клетки в тип В компонента са съставени предимно от малки епителни клетки с полигонална форма, имащи малки ядра с кръгла, овална и вретеновидна форма и съдържащи разпръснат хроматин и незабележими нуклеоли (ядърца).

Тип А и тип В компонентите могат са съставени от отделни възли или да формират комбинирана структура.

Компонентите от тип А формират струпвания от много удължени фибробластоподобни вретеновидни клетки.
Компонентите от тип В съдържат различен брой лимфоцити, като медуларна диференциация се наблюдава рядко. Не се наблюдават телца на Hassall.

Смята се, че клетките на тип А компонента, подобно на тип А тимомите, произлизат от или се диференцират към тимусни медуларни епителни клетки.
Тип В компонентът ултраструктурно наподобява епителните клетки в кортикомедуларната (на границата между кората и вътрешността на тимуса) област.

Прогноза

Общата преживяемост на пациентите с тимом тип АВ е 80-100% за 5-годишен период.

Въпреки че тип АВ тимомите могат да бъдат в стадий II или стадий III, те могат да бъдат премахнати чрез радикална хирургия, следователно тези тумори като цяло се считат за клинично доброкачествени тумори.
Рецидиви и метастази се наблюдават изключително рядко.

Паралелното развитие на миастения гравис може да доведе до по-добра прогноза или да няма отношение към прогнозата.

Заглавно изображение: LearnAnatomy, CC BY 3.0, via Wikimedia Commons