Други уточнени дегенеративни болести на нервната система МКБ G31.8
В рубриката други уточнени дегенеративни болести на нервната система са разгледани:
- дегенерация на сивото вещество (болест на Alpers)
- подостра некротизираща енцефалопатия (болест на Leigh)
Болест на Alpers
› История
› Диагноза
› Лечение
› Прогноза
Болест на Leigh
› История
› Диагноза
› Лечение
› Прогноза
Болест на Alpers
Болест на Алперс (Alpers), известна още и като синдром на Alpers, синдром на Alpers-Huttenlocher и прогресивна церебрална полиодистрофия, рядко детско невродегенеративно заболяване, причинено от мутация в гена POLG1, което води до намалена функционалност на полимераза гама - ключов компонент на репликацията и възстановяването на митохондриалната ДНК.
Мозъкът и черният дроб са класическите органи, засегнати от това заболяване, поради високите им нужди от енергия и пропорционалната нужда от митохондрии. Намаляването на митохондриите в тези органи води до различни симптоми, като най-честите са гърчове и чернодробна недостатъчност.
Заболяването прогресира бързо и неизменно завършва с фатален изход.
Заедно със синдрома на Leigh, това е едно от най-честите детски митохондриални нарушения.
История
Синдромът на Алперс е описано за първи път от Bernard Alpers през 1931 година. В края на 70-те години Peter Huttenlocher свързва други фенотипове на пациенти с тези на болестта на Алперс, което води и до пълното име на синдрома - Alpers-Huttenlocher.
Епидемиология
Заболяването се наблюдава при приблизително 1 на 100 000 деца, като двата пола се засягат еднакво. Има малко по-висока честота на носителство при хора от северноевропейски произход, въпреки че има съобщения за състоянието в много етнически групи.
Етиология
Синдромът на Alpers-Huttenlocher е митохондриално нарушение, причинено от автозомно-рецесивна мутация в гена POLG1, което води до увреждане на ДНК-полимераза гама.
Унаследяването на хомозиготна мутация в POLG1 води до класическата проява на заболяването между 2 и 4-годишна възраст.
Наличието на хетерозиготна мутация в POLG1 е свързано с по-късно и по-леко представяне - между 17 и 24 години.
Патофизиология
Автозомно-рецесивна мутация в POLG1 води до намалена функционалност на гама-полимераза, което води до редукция на митохондриалната ДНК.
Митохондриите присъстват в голям брой в тъкани с високи енергийни нужди - като например централната нервна система, черния дроб и скелетните мускули. Това намаляване на митохондриалната функция води до симптомите на болестта на Alpers.
Хистопатология
Основните органи при синдрома на Alpers-Huttenlocher, демонстриращи хистологични промени, са черният дроб и мозъкът.
Невронната тъкан от мозъчната кора показва спонгиоза, загуба на неврони и астроцитоза. Тези констатации корелират с прогресивния когнитивен спад, наблюдаван с прогресията на заболяването.
Чернодробните находки са по-специфични за болест на Alpers. При липса на болест на Уилсън трябва да са налице минимум три от следните осем критерия:
- мостова фиброза или цироза
- пролиферация на жлъчните канали
- колапс на клетките на чернодробните септи
- отпадане на хепатоцити или фокална некроза със или без портално възпаление
- микровезикуларна стеатоза
- онкоцитни промени
- регенеративни възли и паренхимни заболявания
- дезорганизация на нормалната лобуларна структура
Клинична картина
Първата стъпка към диагностицирането на синдрома на Alpers-Huttenlocher е разпознаването на триадата от рефрактерни гърчове, психомоторна регресия и хепатопатия.
Заболяването може да доведе до слепота - първо временно, но често и постоянно.
Други симптоми включват:
- мигрена с възможни халюцинации
- атаксия
- спастична парапареза
- когнитивно увреждане
- тревожност
- депресия
Потвърждението на диагнозата е възможно чрез определяне на генна последователност, чернодробна биопсия и в крайна сметка аутопсия.
Диагноза
Гърчовите прояви често са ранна проява на заболяването, което налага оценка на състоянието с електроенцефалография (ЕЕГ). Резултатите от ЕЕГ в ранните стадии на заболяването показват епилептиформени разряди от тилната област.
Находките от компютърна томография (КТ) често са едва доловими и включват ниска плътност в кортекса и бялото вещество, особено в тилните дялове, както и церебрална атрофия.
Ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) на мозъка може да помогне в подкрепа на цялостната диагноза на синдрома на Alpers-Huttenlocher, като покаже засягане на сивото вещество в задните кортикални структури и таламуса, в допълнение към засягането на тилната кора - частта от мозъка с най-висока метаболитна активност.
Диференциална диагноза
Синдромът на Alpers-Huttenlocher изисква разграничаване от другите митохондриални разстройства, свързани с POLG генни мутации, включително:
- детска миоцерброхепатопатия - това заболяване води до чернодробна недостатъчност и енцефалопатия. Това заболяване обикновено се проявява на около 6-месечна възраст - по-рано от типичното начало на болестта на Alpers, което е между 2 и 4 години
- синдром на атаксия-невропатия
- епилепсия с миоклонус
- автозомно-рецесивна прогресивна външна офталмоплегия
- автозомно-доминантна прогресивна офталмоплегия
Лечение
Лечението на синдрома на Alpers е поддържащо и в крайна сметка палиативно.
Ако се предписват антиконвулсанти, препоръката е по-ново поколение (ламотригин, топирамат, окскарбазепин, примидон) поради по-ниското натоварване на черния дроб. Валпроевата киселина и натриевият дивалпроат трябва да се избягват, за да се предотврати ускореното увреждане на черния дроб.
Нарушената глюконеогенеза може да доведе до хранителни дефицити. Препоръчват се малки, чести хранения с ниско съдържание на протеини.
Когато заболяването прогресира, може да се постави гастростома, за да се подпомогне храненето.
Често е необходима дългосрочно респираторно поддържащо лечение с използване на трахеостомия и механична вентилация.
Усложнения
С прогресиране на заболяването могат да се наблюдават множество усложнения.
Някои прояви в краен стадий на състоянието могат да намерят своето обяснение със засегнатите специфични невронни структури. Слепотата се дължи на увреждане на тилната кора. Атаксията е свързана със загубата на клетки на Purkinje в малкия мозък.
Нарушенията в дишането често водят до хипоксия и евентуално поставяне на трахеостомна тръба.
Спастичната парапареза е резултат от увреждане на кората на главния мозък. Тази спастичност може да доведе до затруднено ходене с последваща загуба на способността за ходене.
Намалените булбарни рефлекси, в допълнение към мускулната слабост, могат да причинят дисфагия, което кара пациентите да аспирират храна или страдат от недохранване. Ако дисфагията е тежка, може да се обмисли поставянето на гастростомна тръба.
Прогноза
Прогнозата за пациенти със синдром на Alpers е лоша, като пациентите преживяват по-малко от 4 години след първоначалната проява на симптомите. Честите причини за смърт са фатална енцефалопатия и чернодробна недостатъчност.
ПОДОСТРА НЕКРОТИЗИРАЩА ЕНЦЕФАЛОПАТИЯ (болест на Leigh)
Синдромът на Leigh, известен и като болест на Leigh и подостра некротизираща енцефаломиелопатия, е наследствено неврометаболитно разстройство, което засяга предимно централната нервна система.
Синдромът се характеризира с фокални и двустранни симетрични некротични лезии, включващи таламуса, мозъчния ствол и задните стълбове на гръбначния мозък.
Обикновено се срещат нормални нива на тиамин, тиамин монофосфат и тиамин дифосфат, но има понижено или липсващо ниво на тиамин трифосфат. Смята се, че това е причинено от блокиране на ензима тиамин-дифосфат киназа и следователно лечението при някои пациенти би било да приемат тиамин трифосфат ежедневно. Въпреки че по-голямата част от пациентите обикновено проявяват симптоми на възраст между 3 и 12 месеца, документирани са и случаи на поява при възрастни.
История
Заболяването е описано за първи път от Archibald Denis Leigh, британски невропсихиатър, през 1951 година и е разграничено от сходната енцефалопатия на Wernicke през 1954 година.
Едва през 1968 година, когато Hommes и колеги описват случай на едногодишен пациент, за първи път е установена връзката на болестта с дефекти в митохондриалния енергиен метаболизъм, въпреки че мутациите в цитохром оксидазата и други протеини на веригата за пренос на електрони не са открити до 1977 г.
Епидемиология
Субакутната некротизираща енцефаломиелопатия се среща основно в ранна детска възраст, което обикновено за първи път става клинично очевидно между 3 и 12-месечна възраст. Наблюдавани са случаи, появяващи се по-късно в живота, но случаите с начало в зряла възраст са редки.
Честотата на заболяването се влияе от вида на модела на унаследяване. Заболяването, причинено от гени, кодирани в клетъчното ядро, се среща приблизително 1 на 40 000 живородени. Моделът на митохондриалното унаследяване обаче е много по-рядък, засягайки приблизително 1 на 100 000 до 1 на 140 000 новородени.
Настоящите данни предполагат по-ранно начало на заболяването при пациенти, носещи мутации в ядрената ДНК в сравнение с митохондриалната ДНК.
Етиология
Аденозин трифосфат (АТФ) е основният източник на енергия в човешките клетки. При субакутна некротизираща енцефаломиелопатия мутациите в комплексите на дихателната верига на митохондриите водят до нарушаване на синтеза на АТФ, което води до характерната патология на заболяването.
Нарушенията на окислителното фосфорилиране - процесът, чрез който клетките произвеждат своя основен енергиен източник, могат да бъдат причинени от мутации или в митохондриалната ДНК, или кодирани в ядрото гени. Последните представляват по-голямата част от болестта на Leigh, въпреки че невинаги е възможно да се идентифицира специфичната мутация, отговорна за състоянието при конкретен индивид.
Четири от петте протеинови комплекса, участващи в окислителното фосфорилиране, най-често се разрушават при синдрома на Leigh или поради неправилно образуван протеин, или поради грешка в сглобяването на тези комплекси. Независимо от генетичната основа, това води до неспособност на комплексите, засегнати от мутацията, да изпълняват своята роля в окислителното фосфорилиране.
При болестта на Leigh са засегнати ключови клетки в мозъчния ствол и базалните ганглии. Това причинява хронична липса на енергия в клетките, което води до клетъчна смърт и на свой ред засяга централната нервна система и инхибира двигателните функции. Сърцето и другите мускули също изискват много енергия и са засегнати от клетъчна смърт, причинена от хроничен енергиен дефицит при синдрома на Leigh.
Патофизиология
Синдромът на Leigh (LS) е класически пример за митохондриално разстройство в резултат на патогенни мутации, които нарушават капацитета на окислително фосфорилиране.
Митохондриалните нарушения представляват голяма група от тежки генетични нарушения, засягащи главно системите с високи енергийни нужди.
Характерните симптоми на синдрома на Leigh са частично причинени от двустранни фокални лезии в мозъчния ствол, базалните ганглии, малкия мозък и други области на мозъка.
Наблюдават се различни типове увреждания, включително области на демиелинизация, спонгиоза, глиоза, некроза и капилярна пролиферация.
Демиелинизацията е загуба на миелиновата обвивка около аксоните на невроните, което потиска способността им да комуникират с други неврони.
Мозъчният ствол участва в поддържането на основни жизнени функции като дишане, преглъщане и кръвообращение, базалните ганглии и малкия мозък контролират движението и баланса.
Следователно увреждането на тези области води до основните симптоми на синдрома на Leigh - загуба на контрол върху функциите, контролирани от тези мозъчни структури.
Лактатната ацидоза, понякога свързана със синдрома на Leigh, се причинява от натрупването на пируват, който не може да се преработи при индивиди с определени видове нарушения в окислителното фосфорилиране. Пируватът или се превръща в аланин чрез аланин аминотрансфераза, или се превръща в млечна киселина чрез лактат дехидрогеназа - и двете вещества могат след това да се натрупат в тялото.
Клинична картина
Въпреки че синдромът на Leigh показва клинична хетерогенност, най-разпространените симптоми, за които се съобщава, корелират със засягането на области на мозъка като базалните ганглии, мозъчния ствол, таламуса и малкия мозък. Тези области на мозъка контролират движението на тялото, баланса и основните жизнени функции като дишане, преглъщане и кръвообращение. При повечето пациенти със синдром на Leigh патологични лезии в една или повече от тези области на мозъка са открити чрез ядрено-магнитен резонанс (ЯМР), което допринася за наблюдаваните клинични прояви.
Симптомите на синдрома на Leigh са класически описани като започващи в ранна детска възраст и водещи до смърт в рамките на няколко години, но могат да се появят на всяка възраст - включително юношество или зряла възраст - и пациентите могат да оцелеят много години след поставяне на диагнозата.
Симптомите често се забелязват за първи път след провокиращо събитие, което повишава производството на енергия в тялото, като например инфекция или операция. Общият ход на синдрома на Leigh е епизодична регресия в развитието на заболяването по време на метаболитен стрес. Някои пациенти имат дълги периоди без прогресия на заболяването.
Към днешна дата най-честите клинични характеристики, свързани с това заболяване, са:
- атаксия
- хипотония
- забавяне на развитието
- гърчове
- лошо хранене/затруднения при хранене, свързани с дисфагия
- липса на растеж
- постоянно повръщане
- повишени нива на лактат в серума или цереброспиналната течност
- необичайни очни смущения
С напредването на болестта мускулната сила намалява, тъй като мозъкът не може да контролира контракцията на мускулите. Хипотония (нисък мускулен тонус и сила), дистония (неволна, продължителна мускулна контракция) и атаксия (липса на контрол върху движението) често се наблюдават при хора с болест на Leigh.
Очите са особено засегнати - мускулите, които контролират очите, стават слаби, парализирани или неконтролируеми в състояния, наречени офталмопареза и нистагъм (неволеви движения на очите).
Освен нервно-мускулните и очните аномалии, в някои случаи са докладвани и аномалии в други органи, като по време на заболяването някои пациенти имат стомашно-чревни и сърдечни проблеми.
Хипертрофична кардиомиопатия също понякога се открива и може да причини смърт. Асиметричната септална хипертрофия също се свързва със синдрома на Leigh. При деца с дефекти на камерната преграда, свързани със синдром на Leigh, причинени от дефицит на пируват дехидрогеназа, се наблюдават високо чело и големи уши, като аномалиите на лицето не са типични за синдрома на Leigh.
Освен това се съобщава, че респираторният дистрес е често срещана клинична характеристика при пациенти с ранно начало на синдрома на Leigh – преди 2-годишна възраст.
Дихателната недостатъчност е най-честата причина за смърт при хора със синдром на Leigh.
Двигателната слабост и атаксията са преобладаващи в групата с късно начало в сравнение с пациентите с ранно начало на заболяването. Наличието на патологични признаци при раждането и анамнезата за епилептични припадъци са силно свързани с лоша прогноза.
Други неврологични симптоми включват периферна невропатия, загуба на чувствителност в крайниците, причинена от увреждане на периферната нервна система.
Хипертрихоза се наблюдава при синдром на Leigh, причинен от мутации в ядрения ген SURF1.
Бебетата с това заболяване имат симптоми, които включват диария, повръщане и дисфагия (затруднено преглъщане или сукане), водещи до нарушения в развитието. Децата с ранна болест на Leigh също могат да изглеждат раздразнителни и да плачат много повече от здравите бебета. Често се наблюдават гърчове, като докладваната честота на гърчове при синдрома на Leigh варира от 40% до 79%.
Тъй като синдромът на Leigh индуцира промяна в митохондриалната активност, много биохимичните изследвания са свързани с нивата на млечна киселина в серума и цереброспиналната течност (ликвор). Повишеният лактат в ликвора е по-често срещан и значително корелира с по-тежко протичане на заболяването и се свързва с пациенти с ранно начало (преди 6 месеца). Следователно, вместо да се използват нивата на лактат като диагноза за синдром на Leigh, това може да служи като прогноза за определяне на тежестта на заболяването при пациентите.
Диагноза
Подострата некротизираща енцефаломиелопатия показва широк спектър от лабораторни, молекулярни и рентгенографски находки. Въпреки че няма установени диагностични критерии, засегнатите лица често имат сходни промени.
Синдромът на Leigh се предполага от клинични находки и се потвърждава с лабораторни и генетични изследвания.
Дистония, нистагъм и проблеми с автономната нервна система предполагат увреждане на базалните ганглии и мозъчния ствол, потенциално причинени от синдрома на Leigh. Други симптоми също са показателни за увреждане на мозъка, като хипертрихоза и неврологично причинена глухота.
Симетричните лезии на централната нервна система (ЦНС) са отличителният белег на образните изследвания при болест на Leigh. Компютърната томография (КТ) и ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) обикновено разкриват лезии, засягащи гръбначния мозък, базалните ганглии, малкия мозък, диенцефалона и мозъчния ствол.
Освен неспецифични дегенеративни промени в мускулите, чрез електронен микроскоп може да разкрие нарушена митохондриална морфология.
Нивата на лактат в кръвта и ликвора на засегнатите пациенти са повишени при около 72% от пациентите. На молекулярно ниво в 80% от случаите на болест на Leigh липсва пълен ензимен комплекс на митохондриалната дихателна верига с ДНК мутации на митохондриите и клетъчното ядро.
Лабораторните находки ацидемия и хипераланинемия (повишени нива на аланин в кръвта) също могат да предполагат синдром на Leigh. Оценяването на нивото на органичните киселини в урината също може да покаже нарушения в метаболитния път.
Диференциална диагноза
Състоянията, които могат да имат сходна клинична изява като синдрома на Leigh, включват:
- перинатална асфиксия
- ядрена жълтеница
- отравяне с въглероден оксид
- отравяне с метанол
- дефицит на тиамин
- болест на Wilson
- някои форми на енцефалит
Перинаталната асфиксия може да причини двустранни ганглийни лезии и увреждане на таламуса, които са подобни на признаците, наблюдавани при синдрома на Leigh.
Когато хипербилирубинемията не се лекува, билирубинът може да се натрупа в базалните ганглии и да причини лезии, подобни на тези, наблюдавани при синдрома на Leigh.
Лечение
Понастоящем няма дефинитивно лечение за подостра некротизираща енцефаломиелопатия. Стратегиите за терапия зависят от начина на наследяване и включват както коригиране на основните метаболитни нарушения, така и поддържащо лечение.
Поддържащите грижи са насочени главно към овладяване на ацидозата, гърчове и дистониите.
Острите екзацербации на ацидозата могат да бъдат лекувани или с натриев бикарбонат, или с натриев цитрат, но тези вещества не лекуват причината за синдрома на Leigh.
Дихлороацетатът може също да бъде ефективен при лечение на лактатна ацидоза, свързана със синдрома на Leigh.
Лекарствата против гърчове могат да бъдат съобразени въз основа на вида на гърчовете, но трябва да изключват натриев валпроат и барбитурати поради техния отрицателен ефект върху митохондриалната дихателна верига.
Дистониите могат да се коригират чрез терапия с един медикамент или комбинирана терапия с бензхексол, баклофен, тетрабеназин и габапентин. При рефрактерни случаи на дистония могат да се обмислят и ботулинови токсични инжекции.
Сукцинова (янтарна) киселина е с проучена с доказана ефикасност както при синдром на Leigh.
Може да се следва диета с високо съдържание на мазнини и ниско съдържание на въглехидрати, ако ген на X-хромозомата е замесен в развитието на синдром на Leigh.
Тиамин (витамин B1) може да се даде, ако е известен или се подозира дефицит на пируват дехидрогеназа.
Усложнения
Повечето усложнения от субакутна некротизираща енцефаломиелопатия са свързани с централната и периферната нервна система и включват
- глухота
- пигментен ретинит
- изоставане в развитието
- дисфагия
Дефицитите на нервната система могат да се разпространят в периферната нервна система, за да включват полиневропатия и миопатия. По-рядко се засягат органи извън нервната система и индивидите с това заболяване могат да развият хипертрофична кардиомиопатия и хормонален дисбаланс.
Прогноза
Прогнозата за подостра некротизираща енцефаломиелопатия е лоша.
Най-тежките форми на заболяването, причинени от пълен дефицит на един от засегнатите протеини, причиняват смърт за около 2 години.
Въпреки че заболяването с начало в зряла възраст е рядко, се смята, че засегнатите индивиди имат по-лека форма на заболяването.
Ако дефицитът не е пълен, прогнозата е малко по-добра и се очаква засегнатото дете да оцелее 6-7 години, а в редки случаи и до тийнейджърските си години.
Основната причина за смъртта са респираторни усложнения. Доказано е, че дихателната и сърдечната недостатъчност причиняват смъртност при 50% от засегнатите лица до 3-годишна възраст. Подобно на други митохондриални заболявания, синдромът на Leigh също демонстрира средна преживяемост от приблизително 90 дни.
Началото на заболяването преди 6-месечна възраст, нарушение в развитието, лезии на мозъчния ствол и приемането в интензивно отделение са свързани с лоша прогноза.
Заглавно изображение: https://aboutleighsyndrome.com/
Коментари към Други уточнени дегенеративни болести на нервната система МКБ G31.8