Болест на Huntington МКБ G10

Болестта на Хънтингтън, БХ (Huntington's disease, HD), известна още като Хорея на Хънтингтън, е нелечимо невродегенеративно заболяване, което се предава по наследство (автозомно-доминантен тип на унаследяване). Заболяването е свързано със загуба на клетки в специфична подгрупа от неврони в базалните ганглии и кората на мозъка.

Симптомите обикновено започват между 30 и 50-годишна възраст, но могат да се проявят на всяка възраст. Заболяването може да се развие по-рано във всяко следващо поколение.

Най-ранните симптоми често са едва доловими проблеми с настроението или умствените способности. Често следват нарушения в координацията и нестабилна походка. Характерните особености на болестта включват неволеви движения, деменция и поведенчески промени.

Около 8 процента от случаите започват преди 20-годишна възраст и са известни като юношеска (ювенилна) форма на БХ, която обикновено се проявява със симптоми на болестта на Паркинсон, а не на хорея.

История

Най-ранното известно описание на болестта е през 1841 година от американския лекар Charles Oscar Waters. Състоянието е описано по-подробно през 1872 г. от американския лекар Джордж Хънтингтън (George Huntington). Генетичната основа на заболяването е открита през 1993 г.

Изображение: Unknown author, CC BY 4.0, via Wikimedia Commons

Епидемиология

Честотата на заболяването варира значително в различните страни в резултат на етническа принадлежност и миграцията на населението, като в повечето европейски страни е 1,63-9,95 на 100 000 души, а в световен мащаб е 5-10 случая на 100 000 души. Процентът е най-висок при народите от западноевропейски произход. Някои райони имат много по-висока честота, отколкото средното за региона.

Повечето проучвания показват, че възрастовият диапазон на начало на заболяването варира между 2 години до над 80 години, като средната възраст е 35-44 години. Началото при пациенти под 10 години и при пациенти над 70 години е рядко.

Разпространението е сходно при мъжете и жените.

Етиология

Съществуват различни механизми за развитие на болестта на Хънтингтън, включително:

Ексцитотоксичност

Ексцитотоксичността се отнася до невротоксичния ефект на възбудените аминокиселини при прекомерно активиране на постсинаптичните рецептори.

Има теория, че намаленото усвояване на глутамат от глиалните клетки играе роля в патогенезата на HD.

Оксидативен стрес

Оксидативният стрес се причинява от наличието на свободни радикали (т.е. силно реактивни кислородни деривати) в големи количества. Това може да се получи като резултат от нарушена митохондриална функция или ексцитотоксичност и може да доведе до апоптоза.

Нарушен енергиен метаболизъм

Нарушеният енергиен метаболизъм намалява прага за глутаматова токсичност и може да доведе до активиране на ексцитотоксични механизми, както и до повишено производство на реактивни кислородни радикали.

Изследванията с ядрено-магнитна спектроскопия показват повишени нива на лактат в базалните ганглии и тилната корова област на пациенти с болест на Хънтингтън.

Апоптоза

Апоптозата е програмираната клетъчна смърт, която се активира нормално в нервната система по време на ембриогенезата, за да се премахнат излишните неврони по време на естественото развитие.

Оксидативният стрес, ексцитотоксичността и частично нарушение в енергийния метаболизъм могат да доведат до апоптоза.

Патофизиология

Най-значителната невропатология при БХ се проявява в неостриатума, при която атрофията на каудалното ядро и путамена е придружена от селективна невронална загуба и астроглиоза. В дълбоките слоеве на мозъчната кора се наблюдава значителна загуба на неврони. В други региони, включително globus pallidus, таламус, субталамичното ядро и малкия мозък, също се установява различна степен на атрофия.

Изображение: https://neuropathology-web.org

Генетични характеристики

Хората с болест на Хънтингтон имат две копия на гена на хънтингтин (huntingtin, HTT), който кодира протеина хънтингтин (huntingtin, Htt). Генът HTT се нарича още HD ген и ген IT15. Част от този ген е повтаряща се последователност, наречена експанзия на тринуклеотидно повторение (повтор) – кратко повторение, което варира по дължина между индивидите и може да променя дължината си при различните поколения.

Ако повторението присъства в здрав ген, динамична мутация може да увеличи броя на повторенията и да доведе до дефектен ген. Когато този повтарящ се участък достигне до определена дължина, се синтезира променена форма на протеина, наречена мутантен хънтингтин протеин (mHtt). Различните функции на тези протеини са причина за патологични промени, които от своя страна причиняват симптомите на заболяването.

Болестта на Хънтингтън е едно от няколкото заболявания, свързани с тринуклеотидни повтори, които се причиняват от повтарящ се участък от ген, надвишаващ нормалната дължина. HTT генът се намира в късото рамо на хромозома 4 и съдържа последователност от три ДНК бази – цитозин-аденин-гуанин (CAG) – повторена многократно (т.е. ... CAGCAGCAG ...) - тринуклеотидно повторение.

Болестта на Хънтингтън има автозомно-доминантен тип наследяване, което означава, че засегнатият индивид унаследява едно копие на гена с експанзия на тринуклеотидния повтор (мутантния алел) от засегнат родител. При този тип на наследяване всяко потомство на засегнатия индивид има 50% риск от наследяване на мутантния алел, като тази вероятност е независима от пола.

В редките случаи, при които и двамата родители имат експанзия на тринуклеотидния повтор, рискът се увеличава до 75%, а когато някой от родителите има две копия на засегнатия ген, рискът е 100% (всички деца ще бъдат засегнати). Рядко обаче се срещат хора със засегнати и двата гена.

Huntingtin протеинът взаимодейства с над 100 други протеина и има различни функции. Мутиралият протеин (mHtt) е токсичен за определени типове клетки, особено мозъчните. Ранното увреждане е най-добре изразено в субкортикалните базални ганглии, първоначално в стриатума, но с напредването на заболяването се засягат и други области на мозъка, включително региони на мозъчната кора. Ранните симптоми се дължат на засягането на стриатума и неговите кортикални връзки – а именно контрол върху движението, настроението и когнитивните функции.

Htt протеинът се експресира във всички клетки, като най-високи концентрации се установяват в мозъка и тестисите, умерени количества в черния дроб, сърцето и белите дробове. Функции на този белтък са неясни, но той взаимодейства с протеини, участващи в транскрипцията, клетъчното сигнализиране и вътреклетъчния транспорт.
Ако експресията на Htt се увеличи, увреждането на мозъчните клетки се забавя и ефектите на mHtt намаляват.

Установено е, че мутантният хънтингтин протеин играе важна роля в митохондриалната дисфункция. Нарушаването на митохондриалния електронен транспорт може да доведе до по-високи нива на оксидативен стрес и освобождаване на реактивни кислородни радикали.

Изображение: https://en.hdyo.org

Клинична картина

Признаците и симптомите при болестта на Хънтингтън най-често се проявяват между 30 и 50-годишна възраст, но могат да започнат на всяка възраст и да се представят като триада от двигателни, когнитивни и психични (поведенчески) симптоми. В 50% от случаите първо се появяват психичните симптоми.

Прогресирането на симптомите преминава в 3 стадии - ранни, средни и късни с по-ранна продромална фаза. В ранните етапи са налице слабо изразени промени в личността, когнитивни проблеми, двигателни проблеми, раздразнителност и промени в настроението, като всички те могат да останат незабелязани.

Двигателни нарушения

Най-характерните първоначални двигателни нарушения представляват внезапни, произволни и неконтролируеми движения, наречени хорея (chorea - произлиза от гръцки и означава "да танцувам"). Хореята първоначално може да се прояви като общ дискомфорт, малки неволно започнати или незавършени движения, липса на координация или сакадични (бързи) движения на очите. Тези незначителни двигателни нарушения обикновено предхождат по-изразените прояви на двигателна дисфункция с поне 3 години.

Изображение: https://ajns.paans.org

Проява на симптоми като скованост, гърчове, необичайна стойка или неконтролируемо размахване на крайниците (бализъм) се появяват с напредване на заболяването. Психомоторните функции стават все по-увредени, така че всяко действие, което изисква мускулен контрол, е засегнато. Честите последици са физическа слабост, необичайно изражение на лицето и затруднения при дъвчене, преглъщане и говорене. При напреднало заболяване пациентите развиват акинетично-ригиден синдром с минимална или никаква хорея. Нарушенията на съня и загубата на тегло също са свързани симптоми.
Затрудненията с храненето обикновено причиняват загуба на тегло и могат да доведат до недохранване.

Ювенилната форма на болестта или т.нар. Вестфал вариант обикновено прогресира по-бързо и се характеризира с паркинсонови прояви, дистония, гръбначномозъчни симптоми, деменция, епилепсия и лека или дори липсваща хорея.

Когнитивни нарушения

Когнитивните способности се влошават прогресивно, като особено засегнати са изпълнителните функции, които включват планиране, когнитивна гъвкавост (гъвкавост на мисленето), абстрактно мислене, спазване на правила, възпрепятстване на неподходящи действия.

С напредването на заболяването има тенденция да се появяват дефицити на паметта, като уврежданията варират от дефицит на краткосрочна памет до дългосрочни затруднения с паметта, включително дефицити в епизодичната (памет за живота на човек), процедурната (памет на тялото за това как се извършва дейност) и работната памет. При голяма част от случаите се стига до деменция.

Деменцията и психичните нарушения при БХ са може би най-ранните и най-важни индикатори за функционално увреждане.

Психични нарушения

Невропсихичните прояви на заболяването включват тревожност, депресия, липса на емоции, егоцентризъм, агресия и компулсивно (натрапчиво) поведение, което може да причини или влоши зависимости, включително алкохолизъм, хазарт и хиперсексуалност.

За голяма част от болните и техните семейства тези симптоми са сред най-лошите прояви на заболяването, често засягащи ежедневното функциониране и представляващи причина за институционализиране. Ранните промени в поведението при болестта на Хънтингтън водят до повишен риск от самоубийство.

Диагноза

Диагностицирането на болестта на Хънтингтън се основава на:

Клинични прояви

Физикалният преглед, понякога комбиниран с психологична оценка, може да покаже дали заболяването е започнало.

Прекомерните неволеви движения на която и да е част от тялото често са причина за търсене на лекарска помощ. Ако тези движения са внезапни и се появяват по различно време, те насочват към диагноза.

Когнитивните или поведенческите симптоми рядко са първите диагностицирани прояви - те обикновено се разпознават след като вече са ясно изразени.

Оценка на прогресиране на заболяването може да се направи с помощта на унифицираната скала за оценка на болестта на Хънтингтън, която предоставя цялостна рейтингова система, базирана на двигателни, поведенчески, когнитивни и функционални оценки.

Образна диагностика

Методи за образна диагностика като компютърна томография (КТ) или ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) могат да покажат атрофия в нуклеус каудатус в началото на заболяването, но тези промени сами по себе си не са диагностични за болестта на Хънтингтън. В напредналите стадии на заболяването може да се види церебрална атрофия.

Функционалните техники за невровизуализиране, като например функционална магнитно-резонансна томография (fMRI) и позитронно-емисионна томография (PET), могат да покажат промени в мозъчната активност преди появата на физически симптоми, но тяхното клинично приложение е ограничено.

Изображение: Frank Gaillard, CC BY-SA 3.0, via Wikimedia Commons

Предиктивни (прогнозни) генетични тестове

Болестта на Huntington има автозомно-доминантен модел на унаследяване и лицата, които са изложени на риск да го наследят, могат да се изследват преди клиничната проява на симптомите на заболяването. Генетичният тест за БХ се състои от кръвен тест, който отчита броя на CAG повторенията във всеки от един от HTT алелите.

Тестването преди появата на симптомите е строго индивидуално решение, като основната причина за извършване на предиктивното изследване е да помогне при вземането на решения за кариера и семейство. Над 95% от лицата, изложени на риск от наследяване на БХ, не се изследват, най-вече защото няма лечение. Независимо от резултата, нивата на стрес и безпокойство от изследването са по-ниски две години след тестването, но рискът от самоубийство се увеличава след положителен резултат от теста.

Други фактори, които имат значение при обмисляне за изследване, включват възможността за генетична дискриминация и последиците от положителен резултат. В едно проучване е установена генетична дискриминация при 46% от лицата, изложени на риск от болестта на Хънтингтън.

Консултирането и насоките за използването на предиктивни генетични тестове при болест на Хънтингтън са повлияли на тестването за други заболявания с генетична предразположеност, като например автозомно-доминантна церебеларна атаксия, поликистоза на бъбреците, болест на Алцхаймер и рак на гърдата.

Препоръчително е пациентите със сходна за заболяването клинична картина, но без фамилна анамнеза за БХ, да бъдат подложени на генетично изследване за изключване или потвърждаване на заболяването.

Изображение: www.neurologylive.com

Предимплантационна генетична диагностика

Ембриони, получени чрез на ин витро оплождане, могат да бъдат генетично тествани за болест на Хънтингтън с помощта на преимплантационни генетични изследвания.

Това е метод, при който една или две клетки се извличат обикновено от 4- до 8-клетъчен ембрион и след това се тестват за генетична аномалия. По този начин ембрионите, засегнати с HD гени, не се имплантират, така че потомството няма да унаследи това заболяване.

Изображение: www.glowm.com

Пренатална диагностика

Пренаталното диагностициране на ембрион или фетус (плод) е възможно, като се използва фетален генетичен материал, получен чрез вземане на проби от хорионни въси. Ако бременността е по-напреднала (14–18 седмица), може да се направи амниоцентеза.

Пренаталното изследване може да се направи, когато родителите са диагностицирани с БХ, когато са правили генетично изследване, показващо експанзия на HTT гена, или когато е налице 50% риск да наследят заболяването. Родителите могат да бъдат консултирани относно техните възможности, които включват прекъсване на бременността.

При рискови бременности, когато е засегнат партньорът от мъжки пол, неинвазивната пренатална диагностика може да се извърши чрез анализиране на безклетъчна фетална ДНК в кръвна проба, взета от майката (чрез венопункция) между 6 и 12 гестационна седмица. При тази процедура няма риск от спонтанен аборт.

Изображение: www.sciencedirect.com

Диференциална диагноза

Диференциалната диагноза на болестта на Хънтингтън включва:

• Chorea gravidarum
• Множествена склероза
• Невроакантоцитоза
• Системен лупус еритематозус (SLE)

Лечение

Няма лечение за хореята на Huntington, но съществуват терапевтични методи за намаляване тежестта на проявите на заболяването.

Немедикаментозна терапия

Загубата на тегло и проблемите с храненето поради дисфагия и други мускулни нарушения са често срещани, поради което недохранването става все по-голям проблем с напредването на болестта.

Към приеманите течности могат да се добавят сгъстители, тъй като по-гъстите течности са по-лесни и безопасни за преглъщане. Засегнатото лице трябва да се храни бавно и да поема по-малки парчета храна, за да се намали риска от задавяне. Ако храненето стане твърде опасно или затруднено, може да се извърши перкутанна ендоскопска гастростомия, която намалява риска от аспирация на храна и подобрява храненето.

При хората с болестта на Хънтингтън може да се приложи физиотерапия с цел оценка и превенция на риска от падане, както и назначаване на упражнения за укрепване, разтягане, както и сърдечно-съдови тренировки. При необходимост могат да бъдат предписани помощни средства за ходене.
Физиотерапевтите също така назначават дихателни упражнения и техники за прочистване на дихателните пътища при поява на респираторни (дихателни) проблеми.

Рехабилитацията в напредналите етапи на заболяването има за цел да компенсира двигателните и функционални загуби.

Медикаментозно лечение

През 2000 година за лечение на болестта на Хънтингтън е одобрен tetrabenazine - централно действащ инхибитор на везикуларен моноаминов транспортер 2 (VMAT2), който селективно изчерпва централните моноамини чрез обратимо свързване с VMAT2. През 2017 е одобрен втори VMAT2 инхибитор - деутетрабеназин.
Алтернатива на тетрабеназина е амантадин, но има ограничени доказателства за неговата безопасност и ефикасност.

Други лекарства, които имат ефект върху симптомите на заболяването, включват антипсихотици и бензодиазепини.

Хипокинезията (бавни или ограничени движения) и ригидността, особено при юноши, могат да бъдат лекувани с антипаркинсонови средства, а при миоклонична хиперкинезия може да се приложи валпроева киселина. Предварителни доказателства показват, че етил ейкозапентаенова киселина подобрява двигателните симптоми след една година приложение.

Изображение: www.freepik.com

Депресията при пациенти с HD е лечима и трябва да бъде разпозната незабавно.
При депресия се препоръчват като терапия от първа линия селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин (SSRI), докато при психози и поведенчески проблеми се препоръчват атипични антипсихотици.
Могат да се използват и други антидепресанти, включително bupropion, venlafaxine, nefazodone и трициклични антидепресанти. При пациенти с рефрактерна депресия може да се използва електроконвулсивна терапия (ECT).

Антипсихотични лекарства може да са необходими при пациенти с халюцинации, делюзия (състояние на заблуда) или шизофрения-подобни синдроми. По-новите средства като quetiapine, clozapine, olanzapine и risperidone се предпочитат пред по-старите генерации медикаменти поради по-ниската честота на екстрапирамидни странични ефекти и намаления риск от тардивни прояви (неконтролируеми движения на устата, езика и крайниците).

Раздразнителността може да се лекува с антидепресанти, особено SSRI, тимостабилизатори (стабилизатори на настроението), като например валпроева киселина или карбамазепин и, ако е необходимо - атипични невролептици.

Хирургична терапия

При пациенти с хорея на Хънтингтън са правени опити за аблативни хирургични процедури и трансплантация на фетални клетки.

Понастоящем няма достатъчно данни в подкрепа на този вид лечение и все още е на експериментален етап.

Изображение: www.freepik.com

Прогноза

Хореята на Хънтингтън е необратимо и прогресиращо заболяване, водещо до инвалидност и смърт, която обикновено е резултат от съпътстващо заболяване, като пневмонията и сърдечно-съдовите заболявания са най-честите първични причини. Самоубийствата са третата по честота причина за смъртни случаи, като 7,3% от хората с болест на Хънтингтън отнемат живота си, а около 27% правят опит за това.

Средната продължителност на живота варира между 51 и 57 години, но диапазонът може да бъде по-широк. Продължителността на заболяването варира значително, като средно е около 19 години. Повечето пациенти преживяват 10-25 години (средно 20 години) след началото на видимите симптоми.

Ювенилната форма на болестта на Huntington (при пациенти под 20 години) съставлява приблизително 5-10% от всички засегнати пациенти. Повечето пациенти с ювенилна форма на болестта наследяват заболяването от бащата, докато пациентите с начало на заболяването след 20-годишна възраст е по-вероятно да са наследили гена от майката.

Профилактиката се състои в скрининг с генетично изследване на рискови семейства.

Заглавно изображение: www.freepik.com