тетрабеназин (tetrabenazine) | ATC N07XX06

Тетрабеназин представлява лекарствено средство, принадлежащо към групата на инхибиторите на везикуларния моноаминен транспортер тип 2 (VMAT2). Чрез този механизъм медикаментът намалява натрупването на допамин, серотонин и норадреналин във везикулите на пресинаптичните неврони, което води до понижено освобождаване на допамин в синаптичната цепка.

Клиничният резултат е потискане на хиперкинетични двигателни нарушения, във връзка с което тетрабеназин се използва основно при състояния, характеризиращи се с неволеви движения, включително за контрол на хореичните движения, особено при пациенти с хорея на Huntington.

Във връзка с някои значими нежелани ефекти, асоциирани с терапията, като депресия и суицидни мисли, паркинсонизъм, седация и сомнолентност, ортостатична хипотония, лечението изисква внимателно титриране на дозата и регулярно проследяване на психичното състояние на пациента.

Показания

Тетрабеназин се използва за симптоматично лечение на хиперкинетични двигателни нарушения, особено когато те водят до значим функционален дискомфорт или инвалидизация.

Основните терапевтични показания включват:

• хорея при болест на Huntington: това е основното и най-често показание, като медикаментът намалява честотата и амплитудата на хореичните движения, което подобрява ежедневното функциониране и обслужване на пациента
• тардивна дискинезия: при пациенти с тежки, персистиращи хиперкинетични движения, индуцирани от продължителна терапия с антипсихотици, също може да се назначи терапия с тетрабеназин

В някои случаи тетрабеназин може да се използва и при дистония, синдром на Tourette, хореоатетозни движения от различен произход.

Целта на лечението е симптоматичен контрол на патологичните движения, като медикаментът не повлиява основната етиология на заболяването, а само редуцира двигателната симптоматика.

Противопоказания

Тетрабеназин е противопоказан при следните състояния:

• свръхчувствителност: свръхчувствителност към тетрабеназин или към някое от помощните вещества на лекарствения продукт
• нелекувана или активна депресия: наличието на подлежаща депресия, както и при пациенти със суицидни мисли или поведение, е противопоказания за започване на терапия с тетрабеназин, поради риск от задълбочаване на депресивната симптоматика
• прием на МАО-инхибитори: едновременното приложение с МАО-инхибитори, като фенелзин, селегилин и други е противопоказано. Необходимо е да изминат най-малко 14 дни между прекратяване приема на МАО-инхибитора и започване на терапията с тетрабеназин
• прием на резерпин: резерпин също води до деплеция на моноамини и комбинирането с тетрабеназин може да доведе до изразена централна депресия и тежки нежелани реакции

Противопоказание за прием на тетрабеназин е също и подлежащо тежко чернодробно увреждане, поради значим чернодробен метаболизъм на лекарството.

Предупреждения и предпазни мерки

Лечението с тетрабеназин изисква внимателна клинична оценка и проследяване, поради възможността от сериозни нежелани реакции. Основните предупреждения и предпазни мерки са насочени към:

• депресия и суицидно поведение: тетрабеназин може да предизвика или влоши депресия и да повиши риска от суицидни мисли и поведение, поради което пациентите трябва да бъдат стриктно наблюдавани за промени в настроението, поведението и появата на суицидни мисли
• паркинсонизъм: чрез намаляване на допаминергичната активност лекарството може да предизвика лекарствено-индуциран паркинсонизъм, проявяващ се с ригидност, брадикинезия, тремор, постурална нестабилност. При появата на такива симптоми може да се наложи намаляване на дозата или прекратяване на терапията
• седация и сомнолентност: често се наблюдава седативен ефект, който може да наруши способността за шофиране и работа с машини
• ортостатична хипотония: тетрабеназин може да причини понижение на артериалното налягане при изправяне, особено при започване на терапията или при бързо увеличаване на дозата
• удължаване на QT интервала: съществува потенциален риск от удължаване на QT интервала, поради което е необходима предпазливост при пациенти с вроден или придобит дълъг QT синдром, приемащи други медикаменти, удължаващи QT интервала, с подлежащи декомпенсирани сърдечни заболявания

Макар и рядко, е описана поява на невролептичен малигнен синдром, представляващ потенциално животозастрашаващо състояние, характеризиращо се с хипертермия, мускулна ригидност, промени в съзнанието, автономна нестабилност, поради което е важно стриктното проследяване състоянието на пациентите, особено в началото на лечението и при повишаване на дозата.

Бременност и кърмене

Приложението на тетрабеназин по време на бременност не се препоръчва, освен ако очакваната полза за майката не превишава потенциалния риск за плода.

Данните за употребата при бременни жени са ограничени, като проучвания при животни показват риск от репродуктивна токсичност, включително повишена ембриофетална загуба и нарушения в развитието. Поради механизма на действие на лекарството, свързан с деплеция на моноамини в централната нервна система, съществува теоретичен риск от неблагоприятно влияние върху неврологичното развитие на плода.

Не е известно дали тетрабеназин или неговите активни метаболити се екскретират в кърмата.

Поради потенциалния риск от нежелани ефекти върху кърмачето, кърменето трябва да бъде преустановено по време на лечението или да се избере алтернативна терапия.

Нежелани лекарствени реакции

Нежеланите реакции на тетрабеназин са свързани основно с централната деплеция на допамин и други моноамини и включват:

• много чести нежелани реакции: сънливост (сомнолентност), депресия, паркинсонизъм (ригидност, брадикинезия, тремор)
• чести нежелани реакции: безсъние, тревожност, акатизия, умора, замаяност, ортостатична хипотония, гадене, повръщане, диария или запек, сухота в устата
• нечести нежелани реакции: агитация, обърканост, дисфагия, изпотяване, хиперсаливация
• редки нежелани реакции: суицидни мисли и поведение, тежък лекарствено-индуциран паркинсонизъм, невролептичен малигнен синдром, значима ортостатична хипотония

Рискът от депресия и суицидно поведение е клинично най-съществената нежелана реакция, особено при пациенти с болест на Huntington.

Симптоми на предозиране

Предозирането с тетрабеназин води до изразено потискане на централната нервна система и нарушения в автономната регулация.

Най-честите симптоми включват изразена сънливост или седация, тежък паркинсонизъм, мускулна ригидност, хипотония, изпотяване, обърканост, хипотермия, респираторна депресия. В тежки случаи може да се наблюдават кома и кардиореспираторни нарушения.

Лечението е симптоматично и поддържащо (липсва специфичен антидот), като включва мониториране на жизнените показатели, поддържане на проходимост на дихателните пътища, контрол на кръвното налягане и сърдечния ритъм.

Фармакологични характеристики

Тетрабеназин е представител на инхибиторите на везикуларния моноаминен транспортер тип 2 (VMAT2), които намаляват натрупването и освобождаването на моноамини в централната нервна система.

Тетрабеназин обратимо инхибира VMAT2, което води до намалено транспортиране на допамин, серотонин и норадреналин във везикулите на пресинаптичните неврони, последваща деплеция на допамин в нервните окончания и редуцирано освобождаване на допамин в синаптичната цепка.

Намаляването на допаминергичната активност в стриатума води до потискане на хиперкинетичните движения, което обуславя клиничния ефект при заболявания като болест на Huntington.

След перорално приложение тетрабеназин се абсорбира добре от гастроинтестиналния тракт, но претърпява значим first-pass метаболизъм, поради което плазмените концентрации на непромененото вещество са ниски.

Лекарството се метаболизира бързо в черния дроб до активни метаболити, главно алфа-дихидротетрабеназин и бета-дихидротетрабеназин, основно чрез ензима CYP2D6, поради което едновременна употреба с лекарства, които са индуктори или инхибитори на този ензим, може да причини клинично значими лекарствени взаимодействия.

Метаболитите се елиминират главно чрез урината, а в по-малка степен чрез фецеса, като активните метаболити имат елиминационен полуживот приблизително 4 до 8 часа.

Дозировка

Дозата на тетрабеназин трябва да бъде индивидуално определена според клиничния отговор и поносимостта на пациента.

При възрастни началната доза обичайно е от порядъка на 12,5 милиграма веднъж дневно, като дозата може да се увеличава постепенно, обикновено през интервали от 3 до 7 дни, с 12,5 милиграма.

Обичайната терапевтична доза е между 25 и 100 милиграма дневно, разделени в 2 или 3 приема.

Лечението при пациенти в напреднала възраст трябва да започне с по-ниски дози и по-бавно титриране.

Лекарствени взаимодействия

Тетрабеназин може да взаимодейства с редица лекарствени средства, включително:

• МАО-инхибитори: едновременното приложение с МАО-инхибитори е противопоказано, поради риск от тежки нежелани реакции, свързани с изразена деплеция на моноамини
• резерпин: комбинирането с Reserpine може да доведе до адитивно потискане на моноаминергичната невротрансмисия
• инхибитори на CYP2D6 ензима: лекарства като флуоксетин, пароксетин, хинидин и други могат да повишат плазмените концентрации на активните метаболити, което увеличава риска от нежелани реакции
• антипсихотици: комбинацията с антипсихотици (например халоперидол) може да увеличи риска от паркинсонизъм и екстрапирамидни реакции

Необходимо е внимание и при комбиниране с медикаменти, които удължават QT интервала, поради потенциален риск от сърдечни аритмии.

Достъп до пациента

Тетрабеназин е лекарствен продукт, отпускан само по лекарско предписание.

Той се използва основно в специализирани неврологични центрове за лечение на хиперкинетични двигателни нарушения, особено при пациенти с болест на Huntington.

Поради риска от сериозни нежелани реакции, включително депресия и суицидно поведение, лечението изисква внимателна индивидуална преценка на съотношението между полза и риск, редовно проследяване на психичното състояние на пациента, постепенно титриране на дозата до постигане на оптимален терапевтичен ефект.

Изображения: freepik.com