Разстройства на обмяната на желязото МКБ E83.1

Претоварване с желязо или хемохроматоза е заболяване, при което е налице повишено натрупване на желязо в тялото от каквато и да е причина и произтичащо от това увреждане на органите. Това е най-честото автозомно-рецесивно генетично заболяване и най-честата причина за тежко претоварване с желязо.

История

През 1865 година Armand Trousseau (френски лекар) е един от първите, които описват много от симптомите на пациент с диабет с цироза на черния дроб и бронзов цвят на кожата. Терминът хемохроматоза е използван за първи път от немския патолог Friedrich Daniel von Recklinghausen през 1889 г., когато описва натрупване на желязо в телесните тъкани.

През 1935 г. J.H. Sheldon (британски лекар) описва за първи път връзката на заболяването с метаболизма на желязото, както и демонстрира неговата наследствена природа.

През 1996 г. Felder идентифицира гена на хемохроматозата - HFE ген, като установява, че HFE генът има две основни мутации, причиняващи аминокиселинни замествания C282Y и H63D, които са основната причина за наследствена хемохроматоза.

Епидемиология

Световната честота на C282Y е около 1,9%, а тази на мутацията H63D е около 8,1%. Хемохроматозата има същото разпространение в Европа, Австралия и други западни страни и е по-рядко срещана при пациенти от африкански произход.

Расови различия в честотата

Отбелязано е подчертано расово несъответствие в разпространението на мутацията C282Y. Разпространението на хемохроматозата е 6 пъти по-високо при хората с бял цвят на кожата, отколкото при чернокожите.

Полови различия в честотата

Мъжете са засегнати от хемохроматоза почти 2-3 пъти по-често от жените, с приблизително съотношение от 1,8:1 до 3:1.

Заболяване, свързано с претоварване с желязо, обикновено се развива при мъже (но не и при жени), които са хомозиготни за мутацията C282Y, особено когато серумните нива на феритин са 1000 mcg/L или повече. Повишеното разпространение на заболяване, свързано с претоварване с желязо при C282Y хомозиготни мъже, в сравнение с това при жените, често се приписва на повтаряща се физиологична загуба на кръв и произтичащото от това по-бавно натрупване на желязо при жените.

Също така се съобщава, че мъжете имат по-висока честота на сериозни усложнения на наследствената хемохроматоза, предимно захарен диабет и цироза. При мъжете честотата на цирозата е 25,6% (13,8% при жените), а честотата на захарния диабет е 15,9% (7,4% при жените). Жените се оплакват по-често от умора 64,8% (42% при мъжете) и хиперпигментация на кожата 48% (44,9% при мъжете).

Етиология

Наследствената хемохроматоза е генетично хетерогенно заболяване, унаследено по автозомно-рецесивен път. Генът е тясно свързан с областта на човешкия левкоцитен антиген (HLA)-A на късото рамо на хромозома 6. Идентифициран е HFE - специфичен ген за хемохроматоза, разположен на хромозома 6 (отговорен за производството на хепцидин, регулиращ желязото).

Хемохроматозата се определя най-вече като претоварване с желязо, като причините са разделени на две подкатегории:

1. първични случаи (наследствени или генетично обусловени)
2. по-редки вторични случаи (придобити по време на живота).

Понастоящем обаче терминът се използва и по-широко, за да се отнася до всяка форма на претоварване с желязо, като по този начин се изисква уточняване на причината, например наследствена хемохроматоза. Мутациите на гена HFE (хемостатичен регулатор на желязото) са отговорни за повечето случаи на наследствена хемохроматоза, като 95% от случаите на наследствена хемохроматоза включват мутация на този HFE ген. Наследствената хемохроматоза без HFE включва мутации в гени, кодиращи регулаторните протеини на желязото хемоювелин, трансферинов рецептор-2 и феропортин.

Вторична хемохроматоза

Може да бъде резултат от:

• Тежка хронична хемолиза от всякаква причина, включително интраваскуларна хемолиза и неефективна еритропоеза (хемолиза в костния мозък)
• Многократни чести кръвопреливания, които обикновено са необходими или на индивиди с наследствени анемии (като бета-таласемия майор, сърповидно-клетъчна анемия и анемия на Diamond-Blackfan), или на по-възрастни пациенти с тежка придобита анемия анемии, като например при миелодиспластични синдроми
• Прекомерен прием на добавки с желязо
• Излишък от желязо, прието с храната

Някои заболявания обикновено не причиняват хемохроматоза сами по себе си, но могат да причинят това в присъствието на други предразполагащи фактори. Те включват цироза (особено свързана с употребата на алкохол), стеатоза от всякаква причина, porphyria cutanea tarda, продължителна хемодиализа.

Патофизиология

Наследствената хемохроматоза е заболяване с начало в зряла възраст, което представлява грешка в метаболизма на желязото, характеризираща се със значително повишена абсорбция на желязо, което води до прогресивно претоварване с желязо. Засегнатите органи са черен дроб, сърце, панкреас, хипофиза, стави и кожа.

Установено е, че мутации в най-малко пет различни гена (HFE, HJV, TFR2, SLC40A1, HAMP) при наследствена хемохроматоза участват в производството/активността на хепцидин, което може да наруши регулацията на желязото.

Излишното желязо е опасно, защото води до образуване на свободни радикали. Наличието на свободно желязо в биологичните системи може да доведе до бързо образуване на увреждащи реактивни кислородни метаболити. Те могат да доведат до разцепване на ДНК, нарушен протеинов синтез и увреждане на клетъчната цялост и клетъчна пролиферация, което води до клетъчно увреждане и фиброза

Нарушаването на железния метаболизъм също е свързано с податливостта към инфекциозни заболявания.

Ежедневни загуби и усвояване на желязо

Възрастните поддържат постоянно ниво на желязо в тялото, поддържайки строг контрол върху усвояването, за да балансират загубите. Един възрастен човек губи приблизително 1 mg желязо дневно, най-вече чрез десквамирания епител и секретите от червата и кожата. По време на детеродна възраст здравите жени губят средно допълнителен милиграм желязо дневно от менструално кървене (40 ml кръвозагуба) и приблизително 500 mg с всяка бременност. Освен това се наблюдава нормална дневна фекална загуба на приблизително 0,7 ml кръв (0,3 mg желязо). Само малко количество желязо се екскретира в урината (< 0,1 mg/ден).

При здрави възрастни загубите се балансират чрез усвояването на достатъчно желязо от храната (1-2 mg), за да се поддържа относително постоянно количество желязо в тялото през целия живот. Въпреки че екскрецията е количествено толкова важна, колкото и абсорбцията за поддържане на баланса на желязото, абсорбцията обикновено играе по-активната регулаторна роля. При наследствена хемохроматоза възниква дисрегулация на чревната абсорбция на желязо, при което желязото продължава да се абсорбира ефективно дори при значително повишаване на запасите от желязо в тялото.

Мутации на HFE гена

Генът, който е признат като най-отговорен за развитие на заболяването, се нарича HFE и се намира в областта на човешкия левкоцитен антиген (HLA) клас I на хромозома 6, между гените, кодиращи HLA-A и HLA-B. Този ген е мутирал при повечето индивиди с наследствена хемохроматоза и 2-те миссенс мутации (C282Y и H63D) на HFE гена са отговорни за повечето случаи на наследствена хемохроматоза при пациенти от европейски произход.

Идентифицирани са обаче два други типа хемохроматоза: ювенилна хемохроматоза или тип 2 (ген HFE2) и форма за възрастни, дефинирана като хемохроматоза тип 3 (HFE3).
Следователно, пациентите с хемохроматоза без HFE мутации трябва да бъдат оценени за други възможни видове хемохроматоза.

Недостиг на хепцидин

Установено е, че всички видове хемохроматоза произхождат от една и съща метаболитна грешка - нарушаване на метаболизма на желязото в кръвообращението. Тежко претоварване с желязо е установено при пациенти с мутации на гени, кодиращи хемоювелин. Тези промени корелират с ниско ниво на хепцидин.

Хепцидинът е човешки антимикробен пептид, синтезиран в черния дроб], който играе ключова роля в понижаване освобождаването на желязо от ентероцитите и макрофагите. Разграждането на клетъчния износител на желязо (феропортин), причинено от хепцидин, е механизмът за инхибиране на клетъчния ефлукс (изнасяне от клетката) на желязо. Липсата на този пептид е свързана с тежък, ранен фенотип, свързан с натоварване с желязо. Също така е неподходящо нисък при заболяване, свързано с HFE, което се появява в зряла възраст.

Клинична картина

Органите, които най-често се засягат от хемохроматоза, включват черния дроб, сърцето и ендокринните жлези.

Пациентите с наследствена хемохроматоза може да са асимптоматични или да имат общи и свързани със засегнатия орган признаци и симптоми.

Симптомите на хемохроматоза обикновено започват на възраст между 30 и 50 години, но могат да се появят много по-рано в живота. Повечето пациенти са асимптоматични (75%) и се диагностицират, когато се забележат повишени нива на серумно желязо при скринингово изследване.

Ранните симптоми включват силна умора (74%), импотентност (45%) и артралгия (44%), като умората и артралгията са най-честите симптоми, които налагат посещение при лекар. Най-честите признаци по време на прегледа са хепатомегалия (13%), пигментация на кожата и артрит.

Клиничните прояви включват следното:

• чернодробно заболяване
• хиперпигментация на кожата (70%)
• захарен диабет (48%)
• артропатия
• аменорея
• импотентност
• хипогонадизъм
• кардиомиопатия

Чернодробно заболяване

Нарушения на чернодробната функция се срещат при 35-75% от пациентите. Сред органно-свързаните симптоми хепатомегалия се наблюдава при повече от 95% от пациентите и може да бъде придружена от признаци на хронично чернодробно заболяване, като коремна болка и кожни признаци на чернодробно заболяване (палмарен еритем, паякообразен ангиом или жълтеница), както и чернодробна недостатъчност (асцит или енцефалопатия). Може да е налице болезненост в горния десен квадрант с хепатомегалия или спленомегалия.

Цирозата се дължи на прогресивно отлагане на желязо в чернодробния паренхим и е една от най-честите болестни прояви на увреждане на тъканите, причинено от хемохроматоза. Цирозата може да се усложни от рак на черния дроб години по-късно (риск >200 пъти). Това състояние е и най-честата причина за смърт при пациенти с наследствена хемохроматоза.

Хиперпигментация на кожата

Комбинацията от отлагане на желязо и меланин причинява бронзиране на кожата или хиперпигментация, което е типично за заболяването. Класическата триада от цироза, захарен диабет и пигментация на кожата се появява в края на заболяването, когато общото съдържание на желязо в тялото е 20 g (т.е. >5 пъти нормата).

Захарен диабет

Диабетът, който често изисква инсулинова терапия, възниква поради прогресивно натрупване на желязо в панкреаса. Повечето пациенти с хемохроматичен диабет имат и други признаци на хемохроматоза, като чернодробно заболяване или пигментация на кожата.

Захарният диабет може да се наблюдава при 30-60% от пациентите с наследствена хемохроматоза, като може да се открие полиурия, полидипсия и високи нива на глюкоза в кръвта и урината.

Артропатия

Артропатията се дължи на натрупване на желязо в ставните тъкани. Свързва се с характерни рентгенови находки, включително квадратни костни краища и остеофити в метакарпофалангеалните стави, особено във втората и третата. Симптомите обикновено не реагират на отстраняването на желязото.

Може да възникне хондрокалциноза, която обхваща коленете и китките, като може да бъде безсимптомна.

Аменорея, импотентност, хипогонадизъм

Аменорея, загуба на либидо, импотентност и симптоми на хипотиреоидизъм могат да се наблюдават при пациенти с наследствена хемохроматоза. Въпреки че аменореята може да се появи при жените, тя е по-рядка от хипогонадизма при мъжете.

Хипогонадизмът е най-честата ендокринна аномалия, причиняваща намалено либидо и импотентност при мъжете. Обикновено се дължи на отлагане на желязо в хипофизата. Първичен хипогонадизъм, вероятно поради отлагане на желязо в тестисите, също може да възникне, но е много по-рядко срещан.

Кардиомиопатия

Уголемяването на сърцето, със или без сърдечна недостатъчност или проводни нарушения, е друг начин на проява на заболяването, особено при по-млади пациенти.

Дилатативната кардиомиопатия се характеризира с развитие на сърдечна недостатъчност и проводни нарушения, като синдром на болния синусов възел.

Други прояви

Остеопения и остеопороза, както и косопад и койлонихия (нокти като лъжица) могат да се появят при пациенти с хемохроматоза.

От пациентите с наследствена хемохроматоза 25% имат остеопороза, докато 41% са диагностицирани с остеопения. Остеопорозата не зависи от генетичния произход и е свързана с хипогонадизъм, повишаване на алкалната фосфатаза, увеличаване на телесното тегло и тежестта на претоварването с желязо.

Частична загуба на окосмяване по тялото е очевидна при 62% от пациентите. Пубисната област е засегната най-често, въпреки че пълна загуба на окосмяване се наблюдава при около 12% от пациентите.

Койлонихия, обикновено на палеца, показалеца и средния пръст, се наблюдава при почти половината от пациентите. Като цяло една четвърт от пациентите с хемохроматоза имат тази проява.

Диагноза

Диагнозата хемохроматоза се основава на клиничните характеристики на заболяването, включващи дифузна хиперпигментация, хепатомегалия и захарен диабет, придружени с биохимични промени в метаболизма на желязото и генотипно изследване. Необходимо е ранно генетично изследване или чернодробна биопсия, за да избегнат усложненията на хемохроматозата.

Изследването на HFE мутации е от основно значение за диагностицирането на хемохроматоза като откриването на HFE гена позволява лесно диференциране на наследствената хемохроматоза от други форми на чернодробно претоварване с желязо, включително дисметаболитна чернодробна сидероза.

Има няколко налични метода за диагностициране и наблюдение на претоварването с желязо.

Кръвен тест

Кръвните изследвания обикновено са първоначалният тест, ако има клинично съмнение за претоварване с желязо. Изследването на серумен феритин е леснодостъпен и минимално инвазивен метод за оценка на запасите от желязо в организма, но нивата на феритин могат да бъдат повишени поради различни други причини, включително затлъстяване, инфекция, възпаление, хроничен прием на алкохол, чернодробно заболяване, бъбречно заболяване и рак.

При мъже и жени в постменопауза нормалният диапазон на серумен феритин е между 12 и 300 ng/mL (670 pmol/L). При жени в пременопауза нормалният диапазон на серумен феритин е между 12 и 150 или 200 ng/mL (330 или 440 pmol/L). При тези с хемохроматоза нивото на серумния феритин корелира със степента на претоварване с желязо. Нивата на феритин обикновено се наблюдават периодично при пациенти с хемохроматоза, за да се оцени отговорът на лечението.

Насищане на трансферина

Насищането на трансферин съответства на съотношението на серумното желязо и общия желязосвързващ капацитет. Прагът за скрининг за хемохроматоза е насищане на трансферин на гладно от 45-50%.

Насищането на трансферин над 45% в комбинация с повишено ниво на феритин е много чувствително при диагностицирането на HFE хемохроматоза.
Високото насищане на трансферин е най-ранното доказателство за хемохроматоза, като стойност над 60% при мъжете и 50% при жените е много специфична. Въпреки това, приблизително 30% от жените на възраст под 30 години, които имат хемохроматоза, нямат повишена сатурация на трансферин.

Хемохроматозата се предполага от постоянно повишено насищане на трансферин при липса на други причини за претоварване с желязо. Това е първоначалният тест за избор. Въпреки това, подобно на изследванията с желязо, насищането с трансферин се влияе от чернодробно заболяване (различно от хемохроматоза) и възпаление, следователно има ограничения в диагностичната оценка.

Генетично изследване

Генетичните тестове за мутациите C282Y и H63D са широко достъпни. Откриването на мутации, свързани с хемохроматоза, се провежда, за да се потвърди диагнозата или да се открият асимптоматични пациенти.

Генетичното изследване за HFE мутация е показано при всички роднини от първа степен на пациенти с хемохроматоза, а също и при пациенти с данни за претоварване с желязо (например повишено насищане на трансферин, високи нива на серумен феритин, излишно оцветяване с желязо или концентрация на желязо в черния дроб биопсични проби). Това е особено показано при пациенти с известно чернодробно заболяване и данни за претоварване с желязо, дори ако са налице други причини за чернодробно заболяване.

Наличието на HFE генни мутации в допълнение към претоварването с желязо потвърждава клиничната диагноза наследствена хемохроматоза.

Образни изследвания

Рентгенографиите показват кардиомегалия и усилен белодробен рисунък при пациенти с хемохроматоза. На ехокардиографиите се виждат признаци на рестриктивна кардиомиопатия.

Сърдечните заболявания са свързани с наследствена хемохроматоза при една трета от пациентите и се проявяват главно чрез застойна сърдечна недостатъчност, придружена от суправентрикуларни аритмии.

Компютърната томография (КТ) не е нито чувствителна, нито специфична за откриване на леко претоварване на черния дроб с желязо.

Магнитният резонанс (ЯМР) е полезна неинвазивна техника за количествено определяне на претоварването на черния дроб с желязо, като също така позволява оценка на натоварването с желязо в панкреаса, сърцето и далака. Ядрено-магнитен резонанс, комбиниран с генетично изследване, драстично намалява необходимостта от чернодробна биопсия.

Биопсия

Кожна биопсия може да потвърди диагнозата наследствена хемохроматоза. Всяко място по кожата, хиперпигментирано или не, може да бъде избрано за биопсия, но трябва да се избягва извършването на кожна биопсия на краката, тъй като отлагането на желязо в тази област може да се дължи на стаза.

Чернодробна биопсия с биохимично определяне на концентрацията на желязо в черния дроб и изчисляване на индекса на чернодробното желязо (HII), както и хистологична оценка с оцветяване с желязо (по Perls) се считала за стандартен критерий за диагноза.

Понастоящем диагнозата може да бъде базирана на генетично изследване за мутация C282Y, като по този начин чернодробната биопсия вече не е от съществено значение за диагностицирането в много случаи. Чернодробната биопсия може да бъде полезна и при пациенти с цироза, която е основният рисков фактор за развитие на хепатоцелуларен карцином.

Използването на чернодробна биопсия при наследствена хемохроматоза може да бъде ограничено до тези пациенти с голяма вероятност от тежка фиброза или цироза. Ниво на феритин над 1000 mcg/L е силен индикатор за фиброза, но когато приемът на алкохол надвишава 60 g/ден, значителна част от пациентите може да имат тежка фиброза или цироза, дори ако техните нива на феритин са под 1000 мкг/л. При тези пациенти трябва да се има предвид чернодробна биопсия.

Лечение

Целта на терапията при пациенти с хемохроматоза е желязото да се отстрани, преди то да причини необратимо увреждане на тъканите и органите. Това се постига чрез хелатотерапия или флеботомия, в зависимост от основната причина. Тъй като може да се очаква нормална продължителност на живота, ако понижаването на нивата на желязото започне преди развитието на цироза, ранната диагноза е от съществено значение.

Тетрадата от цироза, захарен диабет, хиперпигментация на кожата и сърдечна недостатъчност може да се прояви само при малка част от пациентите. Всеки пациент, приет в болница с изолиран случай на астения, артралгия или повишени трансаминази, трябва да бъде изследван чрез тест за насищане на трансферин.

Сърдечните прояви на наследствена хемохроматоза може да се появят внезапно и да реагират слабо на терапията.

Флеботомията остава лечението на избор при пациенти с наследствена хемохроматоза, които се нуждаят от кръвопускане.

Хирургично лечение

Хирургичните процедури се използват за лечение на две важни усложнения - краен стадий на чернодробно заболяване и тежка артропатия.

В случай на чернодробно заболяване в краен стадий, което е рефрактерно на всички методи на лечение, трансплантация е единствената терапевтична възможност. Друга индикация за чернодробна трансплантация е развитието на хепатоцелуларен карцином.

Артропластика се обмисля, ако се наблюдават сериозни деструктивни промени в дадена става въпреки медицинската терапия.

Флеботомия

Веднъж диагностицирана, хемохроматозата се лекува чрез флеботомия (кръвопускане, венесекцията), за да се освободи тялото от излишното желязо и да се поддържат нормални запаси от желязо. Флеботомията е редовно планирано вземане на кръв за отстраняване на желязото от тялото и остава единственото препоръчвано лечение за наследствена хемохроматоза и трябва да се предприеме според конкретния случай.

При първоначална диагноза на претоварване с желязо, флеботомиите могат да се извършват всяка седмица или два пъти седмично, докато нивата на желязото се нормализират.
При флеботомия обикновено се изтеглят между 450 и 500 ml кръв.
Редовните флеботомии трябва да продължат до живот, а честотата на поддържащата терапия трябва да се основава на нивата на серумния феритин.

Ефикасността на лечението се контролира чрез оценка на нивото на феритин в плазмата веднъж месечно, докато стойностите останат под горните граници на нормата (300 mcg/L при мъжете; 200 mcg/L при жените). Преди всяка процедура задължително се проверява нивото на хемоглобин. Впоследствие оценката на концентрацията на феритин трябва да се извършва на всеки два месеца, докато нивото му се намали под 50 mcg/L.

Във фазата на поддържане флеботомията трябва да се извършва на всеки 2-4 месеца. Интервалът между процедурите се определя от нивото на феритин, което трябва да бъде по-ниско от 50 mcg/mL.

Диетолечение

Пациентите не трябва да консумират храни, които съдържат големи концентрации на бионалично желязо, като червени меса и месни продукти.

При пациенти с хемохроматоза, подложени на флеботомия за лечение, не е необходимо ограничаване на приема на желязо в храната. Въпреки това, тези, които ограничават желязото в храната, обикновено се нуждаят от по-малко кръв, която трябва да бъде флеботомизирана (около 0,5-1,5 литра кръв по-малко на година).

Витамин С и добавки с желязо трябва да се избягват, тъй като витамин С ускорява чревната абсорбция на желязо и мобилизирането на запасите от желязо в тялото.

Суровите морски дарове трябва да се избягват поради повишения риск от тежки инфекции от желязолюбиви патогени като Vibrio vulnificus.

Консумацията на алкохол трябва да се избягва поради риска от комбинирано увреждане на черния дроб и може да ускори прогресирането на заболяването.
Етанолът понякога повишава абсорбцията на желязо, а някои алкохолни напитки, особено червено вино, съдържат относително високи концентрации на желязо. Активността на свободните хидроксилни радикали се повишава от диети, съдържащи желязо, комбинирани с прием на алкохол, и това има значение в генезата на злокачествено заболяване.
Пациенти с данни за чернодробно увреждане трябва да консумират малко или никакъв етанол.

Медикаментозна терапия

За пациентите, които не могат да понасят рутинни вземания на кръв, се препоръчва лечение хелатиращи агенти. Лекарствата дефероксамин, деферипрон и деферазирокс се свързват с желязото в кръвния поток и подобряват елиминирането му в урината и изпражненията. Типичното лечение на хронично претоварване с желязо изисква подкожно инжектиране за период от 8-12 часа дневно.

Прогноза

Ранното откриване и лечение на това често срещано нарушение на претоварването с желязо може да гарантира нормална продължителност на живота на пациенти с хемохроматоза.

Най-важният прогностичен фактор по време на диагнозата е наличието или отсъствието на чернодробна фиброза или цироза, като пациентите без значима чернодробна фиброза ще имат нормална продължителност на живота с терапия след флеботомия. Адекватното лечение с флеботомия е основният фактор за оцеляване и значително подобрява прогнозата.

Ранната диагностика и терапевтичната флеботомия за поддържане на ниски нормални телесни запаси е от решаващо значение и може да предотврати всички известни усложнения на хемохроматозата. Ако не се лекува, хемохроматозата може да доведе до смърт от цироза, диабет, злокачествен тумор или сърдечно заболяване.

Потенциалните усложнения на хемохроматозата включват следното:

• чернодробна цироза
• хепатоцелуларен карцином
• застойна сърдечна недостатъчност
• сърдечни аритмии
• захарен диабет
• хипогонадизъм
• импотентност
• артропатия
• дисфункция на щитовидната жлеза
• сепсис

Смъртността се оценява на 1,7 случая на 10 000 смъртни случая. Смъртността е по-висока при бебета и възрастни над 50 години, както и по-висока при мъже и хора от бялата раса, отколкото при жени, чернокожи и други групи.

След трансплантация на черен дроб 1-годишната преживяемост е 58%, а 5-годишната преживяемост е 42%, което е значително по-ниско от това при всички останали показания. Лошата преживяемост и повишената посттрансплантационна смъртност се дължат предимно на инфекциозни и сърдечни усложнения. Сепсисът причинява най-ранна смъртност след трансплантация, докато застойната сърдечна недостатъчност е причина за повечето смъртни случаи 1 година или повече след трансплантацията.