Порфирия кутанеа тарда МКБ E80.1

Порфириите са спектър от метаболитни нарушения, възникващи от дефект или промяна на ензимите в пътя на биосинтеза на хема, които се проявяват или с невровисцерални симптоми, с кожни симптоми или с комбинация от двете. Порфирия кутанеа тарда, най- често срещаната порфирия, е резултат от дефицит на ензима уропорфириноген декарбоксилаза. Отличителната черта на това разстройство е фоточувствителността. Функцията на чернодробната уропорфириноген декарбоксилаза е трансформацията на уропорфириноген III в копропорфириноген III и арушаването й води до натрупване на предходните съединения в черния дроб, които в крайна сметка се появяват в плазмата и урината.

Порфирия кутанеа тарда е термин, обхващащ група придобити и фамилни разстройства, при които активността на синтетичния ензим на хема - уропорфириноген декарбоксилаза (UROD) е недостатъчна. Порфирия кутанеа тарда е известна с много други имена, включително симптоматична порфирия, идиосинкратична порфирия, химическа порфирия или придобита чернодробна порфирия. Приблизително 80% от всички случаи на порфирия кутанеа тарда са придобити. 20% са семейни, въпреки че съотношението може да варира между различните географски региони и етнически групи.

Често срещаната придобита форма, спорадична порфирия кутанеа тарда, се среща при индивиди, чиито UROD ДНК последователности са нормални, но които могат да имат друга генетично обусловена чувствителност към инхибиране на уропорфириноген декарбоксилаза активността. Придобитата порфирия в големи популации, изложени на полихалогенирани ароматни въглеводородни хепатотоксини, е наричана „епидемична“ порфирия кутанеа тарда.

Епидемиология

Съобщава се за по-голямо разпространение на порфирия кутанеа тарда сред различни европейски популации. Високото разпространение на заболяването сред хората от Южна Африка Bantu е свързано със склонността към чернодробна сидероза. Фракциите от изследваните случаи на порфирия кутанеа тарда, докладвани като фамилни, варират в широки граници: 14,6% в Испания, 24% в Дания и 50% в Чили.

Порфирия кутанеа тарда се среща и при двата пола. По-старите доклади показват голямо предимство при мъжете, но по-новите проучвания показват еднакво съотношение между мъжете и жените.

Спорадична форма на заболяването обикновено се проявява в зряла възраст. Симптомите на фамилна порфирия кутанеа тарда обикновено се появяват за първи път при възрастни хетерозиготни за UROD генна мутация, но те също са докладвани при деца с хетерозиготи. Когато са налице биалелни мутации (хомозиготи или съставни хетерозиготи), симптомите могат да бъдат тежки, с начало в ранна детска възраст. Наблюдавани са и по-леки фенотипове с малко по-късно начало.

Етиология

Порфирия кутанеа тарда се наблюдава при пациенти с намалена или липсваща ензимна активност на уропорфириноген декарбоксилаза, което води до натрупване на силно карбоксилирани порфириногени като уропорфириноген. Тези съединения се окисляват до съответните им порфирини, уропорфирин и хептакарбоксил порфирини. Натрупването на тези токсични съединения в различни органи, особено в черния дроб и кожата, води до клиничните прояви, наблюдавани при пациентите. Важен момент, който трябва да се отбележи, е, че ензимната активност трябва да падне под 20%, преди да има клинични прояви.

Класификация на порфирия кутанеа тарда

Тип I: това е спорадичен тип и е най-често срещаната форма, отчитаща 80% от случаите. Нивата на UROD ензими ще бъдат нормални, с намалена активност, ограничена до черния дроб, вероятно причинена от UROD инхибитор и факторите за чувствителност, изброени по-долу.

Тип II: това е фамилният тип, който се унаследява по автозомно доминиращ начин. Той представлява около 20% от всички случаи на порфирия кутанеа тарда. Важната разлика при този тип е намаляването на ензимната активност във всички клетки с 50%. Тъй като само 20% от активността на UROD ензима е адекватна за поддържане на физиологичната функция, е необходимо наличието на фактори на околната среда или UROD инхибитор за налична симптоматика. Това обяснява защо повечето генни носители са безсимптомни.

Тип III: този рядък тип е много подобен на тип I поради нормалните гени на UROD. И все пак, този тип се наблюдава при повече от един член на семейството, което предполага наличието на генетичен механизъм, различен от UROD мутация.

Инхибитор на уропорфириноген декарбоксилаза

Значението на желязото в патогенезата на порфирия кутанеа тарда е осъзнато поради промяна в метаболизма на желязото с претоварване с желязо и повишени нива на феритин. Претоварването с желязо улеснява образуването на безкислородни радикали, което от своя страна подпомага образуването на UROD инхибитор и също така увеличава фотосенсибилизаторния потенциал на уропорфирин.

Смята се, че и други фактори на чувствителност допринасят за развитието на инхибитори на уропорфириноген декарбоксилаза.

Фактори на чувствителност

По-долу е даден списък на факторите, които могат да предизвикат клиничните прояви на порфирия кутанеа тарда и в повечето случаи е необходима комбинация от два или повече:

• Алкохол: алкохолът понижава регулирането на хепцидина и също така увеличава абсорбцията на желязо. Той повишава активността на ALA синтазата (делта-аминолевулинова киселина синтаза), като същевременно инхибира уропорфириноген декарбоксилазата. Около 80% до 90% от пациентите с клинични прояви имат анамнеза за тежка консумация на алкохол.
• Вирус на хепатит С: Има няколко предложени механизма, допринасящи за порфирия кутанеа тарда, включително повишено ниво на хепатоцитно желязо, повишен оксидативен стрес върху хепатоцитите, намалена вътреклетъчна концентрация на глутатион и образуване на UROD инхибитор. Но е важно да се отбележи, че патогенезата тук не е свързана с намалена ензимна активност, а директно увреждане на чернодробните клетки.
• Естроген: въпреки че механизмът, по който излагането на естроген причинява порфирия кутанеа тарда е неизвестен, 66% от пациентите със заболяването съобщават за екзогенна употреба на естроген. Съществуват обаче доказателства, че диетилстилбестеролът може да индуцира ALA синтаза и да увеличи натрупването на порфирини.
• ХИВ: 13% от пациентите с порфирия кутанеа тарда съобщават за ХИВ инфекция. Счита се, че ефектът от ХИВ се дължи на по-високата честота на едновременна хепатит С инфекция при тези пациенти. Интересното е, че HIV вирусът може да бъде открит в блистерната течност на пациенти с ХИВ и порфирия кутанеа тарда.
• Хемохроматоза: 53% от пациентите имат генна мутация на хемохроматоза.
• Тютюнопушене: процентът на пациентите с порфирия кутанеа тарда, които са признали, че пушат в даден момент, е много висок (81%). Механизмът тук е индуцирането на синтеза на CYP1A2, което от своя страна индуцира синтез на UROD инхибитора.

Патофизиология

За да разберем патофизиологията на порфирия кутанеа тарда, трябва да обсъдим взаимодействието между различните клетъчни процеси, които протичат, за да предизвикат кожните прояви на това състояние. Дефицитът или липсата на ензима уропорфириноген декарбоксилаза причинява натрупване на порфирини. Това се разлива в кръвния поток, където взаимодейства с външни източници на светлина, особено синя светлина, с дължина на вълната 410 нанометра. Това първоначално възбужда молекулите на порфирина. Впоследствие те се връщат в първоначалното си основно състояние след освобождаване на енергия. Тази енергия се прехвърля към молекулярния кислород и създава „синглет-възбуден кислород“, който участва в окисляването на няколко основни биологични съединения като липиди, протеини и причинява пероксидация на липидите на клетъчната мембрана, разпада клетъчната мембрана и в крайна сметка води до клетъчна смърт.

Тази ситуация се представя клинично като крехкост на кожата и образуване на мехури. Системата на комплемента може да се активира, което води до дегранулация на мастоцитите и натрупване на трансформиращ растежен фактор–бета (TGF-β), за който е доказано, че допринася за тъканната склероза, наблюдавана при порфирия кутанеа тарда.

Клинична картина

Клинично порфирия кутанеа тарда от тип I и тип II са сходни и необходимостта от разграничаване на двете възниква само по време на лечението и консултирането на пациентите. Пациентите трябва да бъдат разпитани подробно за всеки от факторите на чувствителност, обсъдени по-горе, като излагане на алкохол, тютюнопушене, химикали или естроген. Всяко доказателство за невровисцерални симптоми може да помогне да се посочат други порфирии. Фамилната анамнеза обикновено не е полезна и подробна история на лекарствата може да бъде от полза. Тъй като натрупването на порфирин може да промени цвета на урината до червеникавокафяв, пълната история също ще включва въпроси относно цвета на урината на пациента.

Кожни прояви

Фоточувствителността, заедно с образуването на кожни мехури, везикули, були и повишена крехкост на кожата, се наблюдава върху изложени на слънце части на тялото. Това най-често включва задната част на ръцете, предмишниците, шията, лицето и стъпалата. Тези повтарящи се лезии върху кожата по-късно се излекуват, оставяйки след себе си хипер- и хипопигментирани белези и милиуми, които са малки жълтеникавобели кератинови папули. Тези кожни лезии възникват от незначителни травми и понякога могат да се заразят, причинявайки силна болка и възпаление. Белезите могат да доведат до контрактури, имитиращи кожните находки на пациент със склеродермия, като по този начин този феномен се обозначава като „псевдосклеродермия.“ Белезите от алопеция на скалпа могат да доведат до дифузна загуба на коса.

Пигментни промени могат да се видят в областта на лицето, орбитата или маларната област, вариращи от сини до лилаво-кафяви цветове. Понякога външен вид, подобен на полицитемия вера, може да се разглежда като еритематозна суфузия върху изложени на слънце зони.

Изображение: emedicine.medscape.com

Както при семейни, така и при спорадични порфирия кутанеа тарда, често може да се установи история на експозиция на един или повече индуктори от околната среда или лекарства (например етанол, естрогени, хепатит). Парадоксално, но доказаните носители на същата мутация като тази на симптоматичен роднина с излагане на известен индуктор могат да останат клинично и биохимично безшумни въпреки подобна експозиция. При симптоматична фамилна порфирия кутанеа тарда понякога нито един от често срещаните индуциращи агенти не е открит. Началото на детството на porphyria cutanea tarda трябва да предполага хетерозиготна или хомозиготна фамилна форма на заболяването, освен ако не се наблюдава в контекста на излагане на околната среда на химичен хепатотоксин.

Диагноза

Докато най-честият симптом на порфирия кутанеа тарда е появата на кожни лезии и образуване на мехури, появата им не води еднолично до категорична диагноза. Лабораторните тестове обикновено разкриват високи нива на уропорфириноген в урината, клинично наричан уропорфириногенурия. Освен това се препоръчва тестване за често срещани рискови фактори като хепатит С и хемохроматоза, тъй като тяхното високо разпространение при пациенти с порфирия кутанеа тарда може да изисква допълнително лечение. Ако клиничният вид на заболяването е налице, но лабораториите са отрицателни, трябва сериозно да се обмисли диагнозата псевдопорфирия.

Лабораторни изследвания

Само клиничното съмнение не е достатъчно, за да се постави диагнозата порфирия кутанеа тарда и се потвърждава от излишните нива на порфирини в кръвта или урината.

Нивата на порфирин в урината са необичайно високи, като няколкостотин до няколко хиляди микрограма се екскретират за период от 24 часа. Излишъкът от порфиринов пигмент често се забелязва силно при видима светлина и дава розова флуоресценция под излъчване на лампа на Wood (черна светлина) (вижте изображението по-долу).

Изображение: emedicine.medscape.com

Хроматографското разделяне по присъстващите увеличени порфирини с карбоксилен брой разкрива преобладаване на фракции 8- и 7-карбоксил порфирин, с по-малки количества 6-, 5- и 4-карбоксил порфирини, отразяващи дефект на уропорфириноген декарбоксилаза (UROD). Подобен набор от поликарбоксилирани порфирини може да се намери в проби от серум или плазма. Фракцията на фекален копропорфирин често е необичайно висока и до голяма степен се състои от изокопропорфирин. Нивата на еритроцитен порфирин са в референтния диапазон, с изключение на хепатоеритропоетичната порфирия, при която цинковият протопорфирин е повишен.

Мутационният анализ на гени, кодиращи уропорфириноген декарбоксилаза, се счита за критериен стандарт за диагностика на фамилна порфирия кутанеа тарда. Най-често се предлага в специализирани изследователски центрове за порфирия. Молекулярният анализ за мутации на гена на хемохроматоза може да бъде положителен.

Цялостната оценка изисква определяне на хематологични профили, включително серумен феритин, профил на чернодробната функция и скрининг за вируси на хепатит и вирус на човешка имунна недостатъчност.

Анормален глюкозен толеранс и серумни антинуклеарни антитела се откриват по-често сред популациите на порфирия кутанеа тарда. Серумни нива на аскорбинова киселина (витамин С, мощен антиоксидант) са дефицитни при някои пациенти. Присъствието на алфа-фетопротеин в серума е полезно за скрининг за хепатоцелуларен карцином.

Образни изследвания

Оценка на черния дроб за размер, съдържание на желязо или тумори (най-често се среща при лица с дългогодишна активна порфирия кутанеа тарда) е посочена в избрани случаи.

Други тестове

Находките на биопсия на кожата чрез светлинна микроскопия и техники за директна имунофлуоресценция може да са в съответствие с диагнозата на заболяването, но не са еднозначно диагностични. Подобни находки могат да се наблюдават и при други порфирии и при псевдопорфирии, свързани с определени лекарства, интензивно използване на солариуми или продължителна диализна терапия за бъбречна недостатъчност. Директното имунофлуоресцентно изследване може да помогне за разграничаването на порфирия кутанеа тарда от имунобулозни заболявания с разцепване на дермоепидермални връзки (epidermolysis bullosa acquisita, лупус еритематодес), при което не се наблюдава отлагането на периваскуларен имуноглобулин при порфирия кутанеа тарда.

Биопсията на черния дроб може да е подходяща при избрани пациенти за оценка на тежестта или увреждането на желязо поради злоупотреба с етанол, вирусни инфекции, хемохроматоза или съмнения за тумори.

Лечение

Първата стъпка в управлението на порфирия кутанеа тарда е избягването на рискови фактори. Тъй като това е фоточувствително състояние на кожата, избягването на слънчева светлина е от ключово значение, докато нивата на порфирин се нормализират. Дължините на вълните, индуциращи порфирини, са в диапазона от 400-410 нанометра и е ефективен само слънцезащитният крем, съдържащ титанов диоксид или цинков оксид. Защитното облекло също е полезно за защита на кожата от вредните слънчеви лъчи. Всички засегнати кожни участъци трябва да се поддържат чисти, за да се предотврати развитието на кожни инфекции, а свързаната с тях болка може да се управлява с перорални аналгетици. Други неща, които трябва да се избягват стриктно, включват алкохол, пушене и естрогенна терапия, заедно с ограничаване на излишния прием на желязо.

Основните терапии на порфирия кутанеа тарда са флеботомия и хидроксихлорохин. В зависимост от специфичните съпътстващи заболявания и фактори на податливост, можем да се избере едното.

Флеботомия

Всяко състояние, водещо до претоварване с желязо при пациента, е ясна индикация за флеботомия и в такива случаи е за предпочитане пред хидроксихлорохина. Изпробвани са различни протоколи, като например премахване на една единица или 450 милилитра кръв на всеки две седмици. Извършва се стриктно серийно проследяване на нивата на феритин и тенденцията към намаляване на серумните нива на феритин е целта на флеботомията (докато се наблюдава ниво на феритин под 20 нанограма/милилитър). Като алтернатива, 300 милилитра кръв, премахвана седмично, е друга стратегия за лечение, която може да се използва. Трябва да се внимава да не се предизвика анемия или хемоглобин под 10 грама/децилитър. Кожните прояви отшумяват в рамките на четири месеца, но нивата на порфирин могат да отнемат до 12 месеца, за да се нормализират. Нивата на серумен феритин могат да се използват като индикатор за проследяване на рецидив на това състояние, тъй като нивата се променят преди нивата на порфирин. Противопоказанията за флеботомия включват пациенти с белодробна или коронарна артериална болест.

Хидроксихлорохин или хлорохин

Това са предпочитани терапии в случаите, когато нивата на феритин не са повишени (под 600 нанограма/милилитър) или пациент без мутация на ген за хемохроматоза. Те действат като инхибират образуването и секрецията на порфирини. Хлорохин 125 милиграма два пъти седмично или в случаи на непоносимост, хидроксихлорохин може да се използва два пъти седмично в доза от 200 милиграма. Последното може да бъде по-безопасно по отношение на токсичността на ретината. Тези режими могат да отнемат между 6-9 месеца за пълна ремисия. Противопоказанията за тези лекарства включват бременност, чернодробни заболявания, заболявания на ретината и едновременната употреба на други хепатотоксични лекарства. Необходими са редовни офталмологични прегледи и проследяване на чернодробните ензими.

Хелаторна терапия

Желязната хелация се счита за алтернатива при хора с порфирия кутанеа тарда, предизвикана от претоварване с желязо, но след сравнителни проучвания с флеботомия и хидроксихлорохин, не е установено, че е толкова ефективна. Дефероксамин и деферасирокс обаче могат да се използват при пациенти с противопоказания както за флеботомия, така и за хидроксихлорохин. Недостатъците на хелатотерапията, освен че е скъпа поради използването на подкожна помпа, са неуспехът да се нормализира нивото на порфирин дори след 12 месеца лечение.

Заглавно изображение: freepik.com