Други порфирии МКБ E80.2

Към рубриката други порфирии принадлежи заболяването наследствена копропорфирия.

Наследствената копропорфирия принадлежи към група нарушения, известни като порфирии. Тази група се характеризира с необичайно високи нива на прекурсори на порфирин и в много случаи на порфирини поради дефицит на някои ензими, които са от съществено значение за синтеза на хем, част от хемоглобина и други хемопротеини. Има осем ензима по пътя за получаване на хем и най-малко осем основни форми на порфирия. Симптомите, свързани с различните форми на порфирия, се различават. Важно е да се отбележи, че хората, които имат един вид порфирия, не развиват нито един от останалите видове. Порфириите обикновено се класифицират в две групи: чернодробен и еритропоетичнен тип. Порфирините и предшествениците на порфирин и свързаните с тях вещества произхождат в излишни количества предимно от черния дроб в чернодробните типове и най-вече от костния мозък в еритропоетичните типове. Порфириите с кожни прояви понякога се наричат кожни порфирии. Терминът остра порфирия се използва за описание на порфирии, които могат да бъдат свързани с внезапни пристъпи на болка и други неврологични симптоми. Повечето форми на порфирия са генетични вродени грешки в метаболизма. Наследствената копропорфирия е остра, чернодробна форма на порфирия.

Наследствената копропорфирия е рядко метаболитно разстройство, характеризиращо се с дефицит на ензима копропорфириноген оксидаза. Този ензимен дефицит води до натрупване на предшественици на порфирин в организма. Този ензимен дефицит се причинява от мутация в гена CPOX. Въпреки това, дефицитът сам по себе си не е достатъчен, за да предизвика симптоми на заболяването и повечето индивиди с CPOX генна мутация не развиват симптоми на наследствена копропорфирия. Някои засегнати индивиди изпитват остри пристъпи или епизоди, които се развиват за период от дни. Продължителността и тежестта на пристъпите е много различна за всеки човек. В някои случаи, особено тези без подходяща диагноза и лечение, разстройството може да причини животозастрашаващи усложнения.

Епидемиология

Наследствената копропорфирия е рядко заболяване, което потенциално може да засегне еднакво мъже и жени, въпреки че симптомите са по-разпространени при жените. Точната честота и разпространение не са известни.

Тригодишно проспективно проучване на ново диагностицирани симптоматични пациенти с наследствени порфирии в 11 европейски страни отчита годишна честота на симптоматична наследствена копропорфирия от 0,02 на милион. Изследователите смятат, че жените с копропорфирия са по-често симптоматични, отколкото мъжете, но данните са оскъдни. Повечето пациенти с порфирия стават симптоматични на възраст 18-40 години. Пристъпите на заболяването са редки преди пубертета или след 40-годишна възраст.

Етиология

Подобно на острата интермитентна порфирия, копропорфирията се дължи на комбинация от генетичен ензимен дефект и придобити причини, които в редки случаи стават симптоматични. При пациенти с копропорфирия функцията на копропорфириноген оксидазата е само 40-60% от нормалната. Също така, подобно на острата интермитентна порфирия, повечето пациенти с дефекти в копропорфириноген оксидазата нямат никакви симптоми. Класическите индуктори на порфирия са химикали или ситуации, които засилват синтеза на хем. Това включва гладуване и употребата на някои медикаменти.

Въпреки че съществуват обширни списъци с безопасни и опасни медикаменти, много от тях се основават на анекдоти или лабораторни доказателства, вместо да отговарят на строги критерии. По принцип лекарствата, които водят до повишена активност на чернодробната система P450 (например фенобарбитал, сулфонамиди, естрогени, алкохол), са свързани с пристъпи на порфирия. Постенето в продължение на няколко дни също може да предизвика пристъп. Много пристъпи обаче ще се случат без явна провокация.

Генната мутация CPOX, която предразполага индивидите към развитие на наследствена копропорфирия, се наследява като автозомно доминираща черта. Генетичните заболявания се определят от комбинацията от гени за определен признак, които се съхраняват в хромозомите, получени от бащата и майката. Доминиращи генетични нарушения възникват, когато за появата на болестта е необходимо само едно копие на анормален ген. Анормалният ген може да бъде наследен от всеки родител или може да бъде резултат от нова мутация (генна промяна) в засегнатия индивид. Рискът от предаване на анормалния ген от засегнат родител на потомство е 50% за всяка бременност, независимо от пола на новороденото.

Гените предоставят инструкции за създаване на протеини, които играят критична роля в много функции на тялото. Когато възникне мутация на ген, протеиновият продукт може да е дефектен, неефективен или да липсва. В зависимост от функциите на конкретния протеин, това може да повлияе на много органични системи на тялото. Генът CPOX кодира ензима копропорфириноген-III оксидаза. Този ензим е шестият ензим е процес на биосинтеза на хема. Мутациите в гена CPOX водят до дефицитна активност на споменатия ензим в организма (приблизително 50% намалена), което от своя страна води до недостатъчно производство на хем и от понякога до натрупване на прекурсори на копропорфириноген-III оксидаза в черния дроб.

Много от причините за остър пристъп на заболяването действат чрез увеличаване на търсенето на хем, което прави дефицита на копропорфириноген-III оксидаза по-значителен. Например, синтезът на хем е необходим за метаболизма на определени лекарства. Основната генетична мутация при наследствена копропорфирия обаче ограничава производството на хем и увеличава натрупването на предшественици на порфирин в организма. Освен това лекарството-нарушител не се метаболизира и елиминира от тялото, като по този начин предизвиква остър пристъп. Точните основни причини, поради които симптомите се развиват при някои засегнати индивиди, а не при други, не са напълно изяснени. Необходими са повече изследвания, за да се определят специфичните механизми, които са в основата на развитието на симптоматични епизоди.

Клинична картина

Епизодите или пристъпите, които характеризират заболяването, обикновено се развиват в продължение на няколко часа или няколко дни. Засегнатите лица обикновено се възстановяват от пристъп в рамките на дни. Ако обаче острия епизод не бъде диагностицирана и незабавно лекувана, възстановяването може да отнеме много повече време, дори седмици или месеци. Повечето засегнати индивиди не проявяват никакви симптоми между епизодите. Началото на пристъпите обикновено се случва през 20-те или 30-те години, но може да се случи в или непосредствено след пубертета. Началото преди пубертета е изключително рядко. Пристъпите са по-чести при жените, отколкото при мъжете.

Постоянната, повтаряща се болка в тялото, обикновено засягаща корема и кръста, може да се появи хронично. Болката в тези области често е първоначалният признак на пристъп. Болката обикновено започва като слабо изразена, неясна болка в корема и бавно в продължение на няколко дни се влошава в крайна сметка, причинявайки силна коремна болка. Болката може да излъчи, за да засегне долната част на гърба, врата, глутеуса или долните и горни крайници. Болката обикновено не е добре локализирана, но в някои случаи може да бъде объркана с възпаление на жлъчния мехур, апендикса или друг интраабдоминален орган. В по-малка част от случаите болката засяга предимно гърба и ръцете и краката и обикновено се описва като дълбока и болезнена. Болките в корема често се описват като колики и обикновено се свързват с гадене и повръщане. Повръщането може да бъде достатъчно тежко, че засегнатите лица да повръщат след ядене или пиене на храна или течност. Липсата на чревни звуци (илеус), което показва липса на чревна активност, може да се отбележи. Може да се появи и запек, който може да бъде тежък (обстипация). Засегнатите лица могат също да имат тахикардия, високо кръвно налягане (хипертония), неравномерен сърдечен ритъм (сърдечни аритмии) и внезапно спадане на кръвното налягане при изправяне (ортостатична хипотония). Хипертонията може да продължи между острите пристъпи.

Неврологичните симптоми, включително гърчове, могат да бъдат свързани с наследствена копропорфирия. В някои случаи пристъпите с ново начало могат да бъдат първоначалният признак на разстройството. Необичайно ниски нива на натрий в кръвта (хипонатриемия) могат да възникнат по време на пристъп и да допринесат за появата на гърчове. Засегнатите лица могат също да развият увреждане на нервите в крайниците (периферна невропатия). Периферната невропатия може да бъде предшествана от загубата на дълбоки сухожилни рефлекси. Периферната невропатия се характеризира с изтръпване или усещане за парене, които при наследствена копропорфирия обикновено започват в горната част на крайниците. Засегнатите индивиди могат да развият мускулна слабост първоначално в долните крайници, която прогресира, за да засегне и парализира всички крайници и тялото (двигателна парализа) и дихателните мускули (дихателна парализа).

Тази възходяща парализа може да имитира възходяща парализа, наблюдавана при синдрома на Guillain-Barré, разстройство, при което имунната система на тялото атакува нервите. Разграничаването на двете заболявания е изключително важно, за да се осигури бързото лечение на наследствена копропорфирия и избягването на лекарства, които могат да влошат острия епизод.

Някои хора развиват психологически симптоми, въпреки че такива симптоми са силно променливи. Такива симптоми могат да включват раздразнителност, депресия, тревожност и безсъние. По-рядко могат да се развият по-остри психиатрични симптоми, включително халюцинации, параноя, дезориентация, психическо объркване, делириум и психоза.

В някои случаи засегнатите лица могат да развият кожни лезии, засягащи изложените на слънце области на кожата, като ръцете и лицето. Засегнатите лица могат да развият силна болка, парене и сърбеж в такива области (фоточувствителност). В крайна сметка кожата може да стане крехка и да развие мехури, пълни с течност (були). Засегнатите области могат също да показват тъмно обезцветени (хиперпигментирани) белези и прекомерен растеж на косата.

Диагноза

Диагнозата на други порфиии се основава на идентифициране на характерни симптоми, подробна анамнеза за пациента и семейството, задълбочена клинична оценка и разнообразни специализирани тестове. Наблюдението на червеникавокафява урина без кръв е показателно, но не е убедително за остра порфирия. Непоносимостта към лекарства като орални контрацептиви също предполага остра порфирия.

Скрининговите тестове могат да помогнат за диагностицирането на наследствена копропорфирия чрез измерване на нивата на някои прекурсори на порфирин (например порфобилиноген и делта-аминолевулинова киселина в урината. Острите епизоди винаги са придружени от значително повишена екскреция на порфобилиноген. По време на потенциална остър епизод при пациент с остра порфирия, може да бъде изследвана произволна (точкова) проба от урина. Ако порфобилиноген в урината е достатъчно увеличен, тогава трябва да се направи качествен 24-часов анализ на урината както за порфобилиноген, така и за делта-аминолевулинова киселина. Въпреки че порфобилиноген и делта-аминолевулинова киселина могат да бъдат увеличени по време на остър епизод, те се нормализират при възстановяване.

Изображение: Chen GL, Yang DH, Wu JY, Kuo CW, Hsu WH, CC BY 3.0

Хората с наследствена копропорфирия могат да имат повишени нива на порфирин като копропорфирин в урината, но тази констатация е неспецифична (например може да бъде свързана и с други състояния) и следователно не потвърждава окончателно диагнозата.

Необходими са допълнителни тестове, за да се изключи наследствена копропорфирия от разнообразна порфирия или остра интермитентна порфирия. Анализът на фекален копропорфирин може да бъде изключително полезен за потръждаване на диагнозата. Този тест може да разкрие значително повишени нива на копропорфирин в пробите на изпражненията, което е характерно за заболяването.

Молекулярно генетичното тестване може да потвърди диагнозата. Молекулярно генетичното тестване може да открие мутации в гена CPOX. Членовете на семейството на даден индивид, положителен за CPOX мутация, могат да бъдат предложени за тестване за тази мутация. Молекулярно генетично тестване се предлага в някои лаборатории, специализирани в диагностиката на порфирия.

Лечение

Целите при лечението на остър епизод на порфирия са да се намали синтеза на хем и да се намали производството на прекурсори на порфирин. Леките пристъпи (лека болка и липса на повръщане, парализа или хипонатриемия) могат да се овладеят с диета високо съдържание на въглехидрати (с напитки, съдържащи глюкоза и високоенергийни храни) и поддържащи мерки. Между пристъпите пациентите трябва да са постоянно на балансирана диета, а не такава, която е изключително богата на глюкоза.

Трябва да се избягват лекарства, които могат да провокират пристъп. Пациентите също трябва да избягват прекомерна консумация на алкохол и да избягват гладуването.

Високите орални дози глюкоза (400 грама/ден) могат да инхибират синтеза на хем и са полезни за лечение на леки пристъпи. Интравенозни глюкозни разтвори могат да се използват при пациенти, които не могат да се хранят, но могат да влошат хипонатриемията.

Тежките пристъпи на заболяването, особено тези, включващи тежки неврологични симптоми, се контролират с хематин в доза 4 милиграма/килограм/ден в продължение на 4 дни. Пациентите с тежки пристъпи трябва да бъдат хоспитализирани за контрол на симптомите и проследяване на баланса на течности и електролити, както и сърдечно-съдовата, дихателната и неврологичната функция.

Контролът на болката се постига най-добре с наркотици; обикновено се изискват високи дози. Прилагайте лаксативи и омекотители за изпражнения с наркотиците, за да предотвратите обостряне на запека на пациента.

За контрол на припадъците се прилага габапентин. Повечето от класическите антисептични лекарства са противопоказани при остри пристъпи на порфирия.

Възможностите за лечение на други прояви са както следва:

• Гадене и повръщане - прохлоперазин, промазин или ондансетрон.
• Силна възбуда и безпокойство - хлорпромазин
• Хипертония и тахикардия - атенолол, пропранолол или лабеталол (използват се внимателно и се наблюдава за хипотония и брадикардия)

За разлика от porphyria cutanea tarda, кожното заболяване при копропорфирия не реагира на флеботомия или антималарийни лекарства.

Заглавно изображение: freepik.com