Наследствена еритропоетична порфирия МКБ E80.0

Порфирията е група от нарушения, които засягат пътя на биосинтеза на хема, който включва осем основни стъпки. В зависимост от това коя стъпка настъпва дефицитът, определени порфирини ще се натрупват и ще дадат специфичен спектър от остри или подостри симптоми. Всички органи са уязвими към ефектите на натрупване на порфирин, но най-засегнати са кожата, хематопоетичната система, зъбите, костите и склерата. Клиничният спектър на наследствена еритропоетична порфирия се стеснява в зависимост от възрастта на поява, обхващаща от неимунен хидропс феталис до изолирано дерматологично участие в случаи с късно начало.

Към рубриката наследствена еритропоетична порфирия принадлежат вродената еритропоетична порфирия и еритропоетична протопорфирия.

Вродената еритропоетична порфирия, се нарича още болест на Gunther, е рядко, автозомно рецесивно метаболитно разстройство, засягащо хема, причинено от дефицит на ензима уропорфириноген косинтетаза. Това е изключително рядко, като разпространението се оценява на 1 на 1 000 000 или по-малко. Имало е моменти, при които преди раждането на плода е доказано, че болестта на Гюнтер води до анемия. В по-леки случаи пациентите не са показали никакви симптоми, докато не достигнат зряла възраст. При болестта на Гюнтер порфирините се натрупват в зъбите и костите и се наблюдава повишено количество в плазмата, костния мозък, изпражненията, червените кръвни клетки и урината.

Еритропоетичната протопорфирия е болезнена фотодерматоза, причинена от вродени грешки на биосинтетичния път на хема, дължащи се на повечето пациенти на недостатъчна активност на ензима ферохелатаза (ферохемпротолизаза, хем синтетаза) или причинени при около 2% от пациентите чрез увеличаване на активността на еритроидната специфична аминолевулинова киселина синтаза 2. Последното води до нова протопорфирия наречен X-свързана доминантна протопорфирия.

Епидемиология

Еритропоетичната протопорфирия е описан при пациенти в цял свят. Има проучвания за разпространението при различни популации, като данните за разпространението варират между 1:75 000 (Холандия) и 1:200 000 (Уелс). Изглежда, че мъжете и жените са еднакво засегнати.

Вродената еритропоетична порфирия (болест на Gunther) е изключително рядък подтип на неакутната група, като се изчислява разпространението под 0,9 на 1 000 000. Имало е моменти, при които преди раждането на плода е доказано, че болестта на Гюнтер води до анемия. В по-леки случаи пациентите не са показали никакви симптоми, докато не достигнат зряла възраст.

Етиология

Вродената еритропоетична порфирия се наследява като автозомно-рецесивно генетично състояние. Рецесивните генетични нарушения възникват, когато индивидът наследява две копия на анормален ген за една и съща черта, по едно от всеки родител. Ако дадено лице получи един нормален ген и един ген за болестта, човекът ще бъде носител на болестта и обикновено няма да прояви симптоми. Рискът двама родители, които носят, да предадат дефектния ген и да имат засегнато дете е 25% при всяка бременност. Рискът да има дете, което е носител като родителите, е 50% при всяка бременност. Шансът детето да получи нормални гени от двамата родители и да бъде генетично нормално за тази конкретна черта е 25%. Рискът е еднакъв за мъжете и жените.

Родителите, които са близки роднини имат по-голям шанс от несвързаните родители да носят един и същ ненормален ген, което увеличава риска да имат деца с рецесивно генетично разстройство.

Когато има хомозиготна мутация, тя причинява уропорфириноген III синтаза и уропорфириноген козинтаза дефект. Когато ензимът уропорфириноген III синтаза реагира нормално, това води до образуването на изомер III порфириноген, който се използва за образуване на хем. Когато изомер III порфириноген не се произвежда поради лошото производство на уропорфириноген III синтаза, тогава се получава порфириноген изомер I, който ще се окисли и ще даде червеникав оттенък на кожата.

В повечето случаи (95%) еритропоетична протопорфирия се причинява от частичен дефицит на последния ензим в биосинтетичния път на хема, ферохелатаза, причинен от мутация в дългото рамо на хромозома 18. Ензимната активност е намалена до 10-20%. В около половината от случаите заболяването протича спорадично (не се предава по наследство), а в другата половина се среща в семейства. Ферохелатазата катализира вмъкването на желязо в пръстена на протопорфирин IX за образуване на хем. Заболяването показва както рецесивни, така и доминиращи модели на наследяване и висока степен на алелна хетерогенност с непълна пенетрантност. Повечето хетерозиготи са асимптоматични. Симптомите не се проявяват, освен ако активността на ферохелатазата не е по-малка от 30% от нормалната, но такива ниски нива не присъстват при повечето пациенти.

Патофизиология

Клетките, които синтезират хем, са предимно еритробласти/ретикулоцити в костния мозък (80%) и хепатоцити (20%). Недостигът на ферохелатаза води до повишено освобождаване на протопорфирин, който се свързва с албумин в плазмата и впоследствие се подлага на чернодробна екстракция. Обикновено повечето протопорфирин в хепатоцитите се секретира в жлъчката, а останалата част претърпява трансформация в хем. Някои протопорфирин в жлъчката се връщат в черния дроб в резултат на ентерохепаталната циркулация. Останалият протопорфирин в червата се подлага на фекална екскреция. Протопорфиринът е неразтворим и следователно не е достъпен за бъбречна екскреция. При еритропоетична протопорфирия, субнормалната биотрансформация на протопорфирин в хем води до натрупване на протопорфирин в хепатоцити.

Тъй като дефицитът на ферохелатаза е свързан с повишени концентрации на протопорфирин в еритроцитите, плазмата, кожата и черния дроб, задържането на протопорфирин в кожата предразполага към остра фоточувствителност. В резултат на абсорбцията на ултравиолетова и видима светлина (пикова чувствителност при 400 нанометра, с по-малки пикове между 500-625 нанометра) от протопорфирин в плазмата и еритроцитите, когато кръвта циркулира през дермалните съдове, се образуват свободни радикали, еритроцитите стават нестабилна и се причинява нараняване на кожата.

Значително увеличаване на хепатобилиарната екскреция на протопорфирин може да увреди черния дроб както чрез холестатични явления, така и чрез оксидативен стрес - предразполагащ към хепатобилиарна болест с различна степен на тежест.

Клинична картина

Клинична картина на наследствена еритропоетична порфирия е много характерна.

Вродена еритропоетична порфирия

Най-честият симптом на вродена еритропоетична порфирия е свръхчувствителността на кожата към слънчева светлина и някои видове изкуствена светлина (фоточувствителност), като кожните мехури се появяват след излагане. Засегнатите лица могат също да проявят необичайни натрупвания на телесна течност под засегнатите области (оток) и/или трайно зачервяване или възпаление на кожата (еритем). Засегнатите участъци от кожата могат да развият торбести лезии (везикули или були), белег и/или да се обезцветят (хиперпигментация), ако излагането на слънчева светлина е продължително. Тези засегнати участъци от кожата могат да станат необичайно дебели. Освен това в някои случаи засегнатите лица могат също да имат загуба на нокти и крайни фаланги на пръстите поради инфекция на подлежащата кост. Тежестта и степента на фоточувствителност се различават в зависимост от тежестта на генетичните лезии на пациента, които корелират с дефицитната ензимна активност. Фоточувствителността се наблюдава от раждането. Въпреки това, в някои случаи може да настъпи до детството, юношеството или зрелостта. Пациентите често имат и кафеникави обезцветени зъби (еритродонтия), които флуоресцират под ултравиолетова светлина, както и повишен растеж на косата (хипертрихоза).

Изображение: CC BY-SA 2.0, via Wikimedia Commons

В по-тежки случаи други симптоми могат да включват ниско ниво на червените кръвни клетки (анемия) и увеличаване на далака. Анемията може да бъде тежка и такива пациенти се нуждаят от периодично кръвопреливане, за да поддържат достатъчен брой червени кръвни клетки. Очни проблеми също могат да възникнат, включително белези на роговицата, възпаление на очите и инфекции.

Еритропоетична протопорфирия

Еритропоетична протопорфирия се проявява клинично чрез кожни симптоми на непосредствена болезнена фоточувствителност. Това проявление започва обикновено в ранна детска възраст или детство, при първото излагане на слънце. Боцкане и парене на кожата на откритите места са първоначалните симптоми, които пациентът изпитва по време или малко след излагане на слънце. Тези симптоми могат да имат различна продължителност, в зависимост от интензивността и продължителността на излагането на слънце. Ако експозицията е била достатъчно продължителна, в някои случаи могат да се появят еритем и оток, заедно с петехии. Засегнатите зони са лицето и гърба на ръцете, но реакциите на фоточувствителност могат да се появят и на всяка открита област на кожата. Реакциите могат да продължат от часове до няколко дни. Появата на везикули или булозни лезии, характерни за други форми на кожна порфирия, е необичайна, но може да се появи. Лезии на ноктите (фотоонихолиза и напречна левконихолиза) са възможни свързани прояви.

Изображение: CC BY-SA 2.0, via Wikimedia Commons

Съобщени са случаи на късно начало, но са изключителни и са свързани с хематологични злокачествени заболявания, въпреки че са описани случаи без тази връзка.

Повтарящите се епизоди на фоточувствителност водят до променен външен вид на кожата с трайни промени, като удебеляване на кожата с восъчен или кожен вид и области на хиперкератоза. Тези лезии обикновено се намират по гърба на ръцете и лицето, тъй като това са обикновено изложени кожни участъци. Устните показват линейни бразди и псевдо-рагади, които също са характерни. За разлика от други форми на кожна порфирия, не се появяват лезии на милиуми, хипертрихоза или хиперпигментация. Този последен кожен признак може да се появи само при пациенти с тежко чернодробно засягане с холестаза, сърбеж и жълтеница.

При еритропоетична протопорфирия степента на тежест на чернодробните прояви е променлива. Чернодробно заболяване може да включва: холелитиаза с възможни обструктивни епизоди и хронично чернодробно заболяване, еволюиращо до бърза остра чернодробна недостатъчност.

Честотата на холелитиазата е честа при еритропоетична протопорфирия (около 20% от пациентите). Камъните в жлъчката с високо съдържание на протопорфирин се генерират поради натрупването на неразтворим протопорфирин и повишената концентрация на жлъчен протопорфирин.

Прогресията на протопорфирното чернодробно влошаване води до спленомегалия, секвестрация на далака на еритроцитите с хемолиза (която увеличава еритропоезата) и генериране на протопорфирин, завършващ с фулминантна чернодробна недостатъчност.

Диагноза

Когато се диагностицира вродена еритропоетична порфирия (болест на Гюнтер), трябва да се изключат други форми на порфирия. Те включват хепатоеритропоетична порфирия и редки хомозиготни варианти на вариегатна порфирия, наследствена копропорфирия. Леки варианти могат да присъстват подобно на Porphyria Cutanea Tarda.

Има 4 стъпки за установяване на диагнозата на всяка порфирия. Първо се извършва задълбочена история (особено фамилна анамнеза) и физически преглед, като се обръща специално внимание на кожата, изложена на слънце. Необходими са биохимични измервания на порфирини и прекурсори в урината, изпражненията и кръвта. Специализирани лаборатории са полезни при измерване на активността на специфични ензими от пътя на синтеза на хем и/или ДНК и мутационни анализи. При вродена еритропоетична порфирия, активността на уропорфириноген III синтаза (четвъртият ензим в биосинтетичния път на хема) ще бъде значително намалена.

При вродената еритропоетична порфирия, аминолавуланова киселина и порфобилиноген в урината обикновено са в норма. Въпреки това, уропорфиринът и копропорфиринът са склонни да бъдат значително повишени и съответно умерено повишени в урината повече, отколкото във фекалиите. Освен това фекалният протопорфирин обикновено е леко повишен.

В червените кръвни клетки уропорфиринът, копропорфиринът и протопорфиринът са повишени, което отличава тази форма на порфирия от останалите. И накрая, плазменият анализ ще покаже повишен уропорфирин и копропорфирин.

Еритропоетичната протопорфирия обикновено се подозира от наличието на остра фоточувствителност на кожата и може да бъде потвърдено чрез откриване на плазмен пик на флуоресценция при 634 нанометра. Също така е полезно да се открият повишени нива на протопорфирин във фекалиите и демонстрация на излишък от свободен протопорфирин в еритроцитите.

Скринингът за FECH мутация на един алел или мутацията на усилване на функцията на синтаза 2 на аминолевулинова киселина при избрани членове на семейството може да бъде полезен, особено при генетично консултиране.

Чернодробната биопсия потвърждава чернодробно заболяване при еритропоетична протопорфирия чрез наличието на протопорфиринови отлагания в хепатоцитите, които могат да се наблюдават като кафяв пигмент в жлъчните канали и порталните макрофаги. Макроскопски циротичният черен дроб може да има черен цвят поради отлагане на протопорфирин. Чернодробната биопсия не е полезна за оценка на прогнозата на чернодробно заболяване.

Лечение

Управление на фоточувствителността

Управлението на фоточувствителността е основна терапевтична мярка. Избягването на излагане на слънце, дори през стъкло на прозореца, е най-практичният начин за предотвратяване на реакции на фоточувствителност при пациенти с наследствена еритропоетична порфирия. Препоръчително е също използването на подходящо облекло (шапки, очила, ръкавици) и слънцезащитни продукти. Поради факта, че защитата трябва да покрива както дългите вълни, така и видимата светлина, физическите слънцезащитни продукти са по-ефективни.

Управлението на реакциите на фоточувствителност включва използването на: мокри (студени) водни компреси, прилагани върху засегнатите области. Локалните кортикостероиди могат да бъдат предписани, но обикновено са неефективни. Пероралното лечение, ако е необходимо, може да включва нестероидни противовъзпалителни лекарства или перорални кортикостероиди.

Бетакаротенът се използва широко, с цел подобряване на толерантността към светлина при пациенти с наследствена еритропоетична порфирия. Пациентите са изпитали известна полза от употребата му. Последните проучвания обаче предполагат обратни връзки между каротеноидите и рака на белия дроб главно при пушачи.

Други лечебни подходи включват прилагането на витамин С и Е и цистеин през устата. Може да се използват и антихистамини, тъй като те могат да ограничат фототоксичната реакция.

Наскоро е доказано, че афамеланотидът (аналог на алфа-меланоцит-стимулиращ хормон, който индуцира образуването на епидермален меланин) има благоприятен ефект при пациенти с това заболяване.

Намаляване на нивата на протопорфирин

По отношение на намаляването на излишния протопорфирин могат да се разгледат два подхода:

• Намаляване на еритропоезата - това може да се постигне чрез обменна трансфузия или хипертрансфузия. Не е ясно дали хематинът може временно да потисне еритропоезата, като модифицира активността на ограничаващия скоростта първи ензим на синтетичния път на хема, ALA синтаза. Този подход обаче не може да се разглежда като дългосрочно лечение на болестта.
• Холестирамин (агент за отделяне на жлъчката) може да се използва за увеличаване на елиминирането на излишния протопорфирин чрез жлъчната система. Той свързва излишния протопрофрин, засилвайки фекалното му елиминиране, намалявайки концентрацията му в плазмата и червените кръвни клетки и предотвратявайки протопорфирната хепатопатия. Препоръчителната доза холестирамин е 4-16 грама дневно. Разгледани са и други подобни лекарства, като хенодеоксихолова киселина и урсодезоксихолова киселина.

Лечение на микроцитарна анемия

Изследваните пациенти са имали лека микроцитарна анемия и тромбоцитопения, както се вижда от изместването на хематологичните параметри надолу. Интересното е, че еритропоезата изглежда не е била ограничена от предлагането на желязо при пациентите, тъй като серумното желязо и разтворимият трансферин-рецептор са били нормални. Следователно пероралното снабдяване с желязо обикновено се счита за неефективно при опити за коригиране на обичайната лека анемия при пациенти с наследствена еритропоетична порфирия и поради това не се препоръчва. Въпреки това трябва да се има предвид интравенозно снабдяване с желязо или дори кръвопреливане с по-изразена анемия.

Лечение на чернодробно заболяване

Трансплантацията на черен дроб е лечение на краен стадий на чернодробно заболяване. Той е използван за първи път при пациент с наследствена еритропоетична порфирия през 1980 година. Прогресиращото чернодробно заболяване при пациенти с еритропоетична протопорфирия трябва да се счита за спешна медицинска помощ.

Очевидно е, че чернодробната трансплантация не променя последиците от дефицита на ферохелатаза и свръхпроизводството на пропохирин. Следователно пациентите с еритропоетична протопорфирия продължават да се представят с типичните симптоми и същите рискове. Трябва да се обмисли трансплантация на костен мозък и всъщност идеалното лечение трябва да бъде последователна трансплантация на черен дроб и костен мозък, което вече е извършено с успех.

Биопсията на черния дроб трябва да бъде показана при пациенти с нулеви мутации или рецесивно наследствено заболяване, пациенти от семейства с предишни случаи на чернодробно заболяване с еритропоетична протопорфирия и при лица с това заболяване плюс други рискови фактори за чернодробно заболяване (като хепатит, хемохроматоза, алкохолни или безалкохолни мастна чернодробна болест, анормални чернодробни функционални тестове). Специално внимание трябва да се обърне и на пациенти с внезапно влошаване на фоточувствителността, повишаване на нивата на протопорфирин в кръвта, повишаване на изомера I на копропорфинурия  в урината и намаляване на фекалния протопрофирин.

Заглавно изображение: freepik.com