Токсично увреждане на черния дроб МКБ K71

Към голямата рубрика болести на черния дроб се включва и развитието на токсично увреждане на черния дроб в резултат от вредното въздействие на някои лекарства, отрови, промишлени бои и други токсични субстанции. Развиват се увреждания в изключително широк спектър, някои от които крият сериозни рискове от възникване на тежки, застрашаващи живота на пациентите усложнения. Колкото по-рано бъде установено заболяването и бъдат предприети необходимите мероприятия за лечение и възстановяване на чернодробната функционална активност, толкова по-благоприятна е прогнозата, възстановяването е бързо и пълно, с редуциран риск от дългосрочни последици.

Етиология, рискови фактори и особености на болестта

Пораженията на черния дроб, причинени от лекарства и други химични вещества, се означават като токсично увреждане на черния дроб или проява на хепатотоксичност. Хепатити, които настъпват в резултат на токсичното действие на редица медикаменти, водещи до токсично увреждане на черния дроб, се наричат медикаментозни или лекарствено-индуцирани. Тъй като всички медикаменти, които постъпват в човешкия организъм, преминават през черния дроб, органът е уязвим към различни токсични увреждания, като по-висок риск се описва при някои подлежащи състояния, при прием на повече медикаменти едновременно и в зависимост от хепатотоксичния потенциал на отделните лекарства.

Токсично увреждане на черния дроб включва лекарствена идиосинкретична (непредсказуема) болест на черния дроб (при прием на стандартни дози лекарства) и токсична (предсказуема) болест на черния дроб (при прием на високи дози от определени медикаменти, считани като хепатотоксични).

Някои медикаменти са с доказано токсично действие към черния дроб и образуват чрез окисление силно токсични съединения. Увреждането на черния дроб от такъв тип медикаменти зависи от дозата, вида, начина на въвеждане (перорално, парентерално) и времетраенето на медикаментозното приложение. Това са лекарствата, които причиняват предсказуема болест на черния дроб или тип А.

Други медикаменти увреждат черния дроб по непряк начин чрез образуване на антигенни комплекси и отключване на имунологична реакция. Този тип увреждания на черния дроб не са дозозависими, като тук се включват множество лекарства, причиняващи непредсказуемата болест или тип Б.

Признаци на токсично увреждане на черния дроб настъпват най-често около четири седмици след началото на приема на съответния медикамент, а прекратяването на лечението с такъв медикамент води обикновено до изчезване на проявите на чернодробното увреждане. В основата на медикаментозните чернодробни увреждания стоят директно токсично действие на медикамент или индиректно имунологично увреждане на черния дроб.

Най-честите медикаменти, употребяващи се масово в практиката, както и други химични вещества, които могат да доведат до увреждане на черния дроб, са:

• аналгетици и противовъзпалителни средства: високи дози парацетамол (над 7 грама за денонощие), нестероидни противовъзпалителни средства (особено напроксен, аспирин, ибупрофен), глюкокортикоиди
• антимикробни агенти: туберкулостатици (изониазид), антибиотици (тетрациклин, рифампицин, пеницилини, хлорамфеникол, сулфонамиди), антимикотични средства (кетоконазол, флуконазол)
• хормонални препарати: перорални контрацептиви, естрогени, анаболни стероиди
• лекарства за лечение на системни заболявания: статини (използвани за подобрение на липидния профил), пропилтиоурацил (използва се за лечение на хипертиреоидизъм), алопуринол (използва се за лечение на подагра), амиодарон (антиаритмично средство), имуносупресивни агенти (метотрексат, азатиоприн, меркаптопурин), антиепилептични агенти и други
• хранителни добавки: високи дози витамин А, неправомерна употреба на витамин К, някои билки и лечебни растения, като кава, ефедра, алое вера, черен кохош, калифорнийски зърнастец и други крият риск при самостоятелна употреба или при едновременна употреба с лекарства (особено такива с хепатотоксичен потенциал) да провокират токсично чернодробно увреждане
• рискови фактори: фактори, влияещи на индуцирана от лекарства хепатотоксичност, са например възрастта (с напредване на възрастта рисковете нарастват), полът (женският по ле по-сензитивен), теглото (по-висок риск е налице при лица с наднормено тегло и затлъстяване, както и при пациенти с екстремно ниско тегло), подлежащи чернодробни заболявания, необходимост от продължително лечение с определени препарати, системни заболявания, консумация на алкохол, комбиниран прием на лекарства с хепатотоксичен потенциал, непълноценно хранене и други

Благодарение на метаболизма и връзката си със стомашно-чревния тракат, черния дроб е податлив на увреждане от лекарства и други вещества. Две трети от кръвта достига до черния дроб директно от стомашно-чревния тракт чрез порталната вена.

Няколко механизма са отговорни за предизвикване на чернодробно увреждане или влошаване на процесите на увреждане. Много химикали увреждат митохондриите (вътреклетъчните органели), които произвеждат енергия. Тяхната дисфункция води до прекомерно образуване на оксиданти, които от своя страна увреждат чернодробните клетки. Активирането на някои ензими в системата на цитохром P-450 като и CYP2E1 водят до оксидативен стрес. Увреждане на хепатоцитите и жлъчните пътища води до натрупване на жлъчна киселина вътре в черния дроб. Това спомага за по-нататъшно увреждане на черния дроб. Клетки на Купфер, звездовидни клетки и левкоцити (т.е. неутрофили и моноцити) също имат роля в механизма на увреждането.

Комплексният механизъм на увреждане, индивидуалната реактивност на организма и особеностите в конкретните лекарствени средства или токсични субстанции, провокирали увреждането, са сред основните причини за наличието на някои особености в клиничното протичане, риск от усложнения и терапевтични възможности.

Видове токсично увреждане на черния дроб

Токсичното увреждане на черния дроб, индуцирано от химични вещества, може да се прояви с различни хистопатологични форми. Клиничното протичане зависи до голяма степен от вида на етиологичния агент, наличието на допълнителни рискови фактори и индивидуалните особености при конкретния пациент.

В зависимост от вида на чернодробните увреждания се различават следните форми на болестта с характерните за тях особености и клинични прояви:

• токсично увреждане на черния дроб с холестаза: токсичното излагане на черния дроб води до увреждане на жлъчния поток и в повечето случаи преобладава сърбеж и жълтеницата. От хистологичното изследване може да се обособят две характерни групи холестаза с възпалително увреждане на хепатоцитите (холестатичен хепатит) и чиста холестаза без паренхимно възпаление. В някои случаи могат да се появят характеристики, сходни на първична билиарна цироза, поради постепенното унищожаване на малките жлъчни пътища. Най-чести причини за чиста холестаза са прием на орални контрацептиви, андрогени, анаболни стероиди, причини за холестатичен хепатит са алопуринол в комбинация с амоксиклав, карбамазепин и други. Хлорпромазин и флуклоксацилин водят до унищожаване на малките жлъчни пътища
• токсично увреждане на черния дроб с чернодробна некроза: това е най-често срещаният тип токсично увреждане на черния дроб. Некрозата може да се ограничи от определена зона до голяма степен на чернодробен лоб. Тя се изявява с прояви на много високи нива на АЛАТ и тежки нарушения на чернодробната функция, което води до остра чернодробна недостатъчност. Най-честите причинители на некротични увреждания на черния дроб са високи дози парацетамол и тетрахлорметан
• токсично увреждане на черния дроб, протичащо като остър хепатит: при този хистологичен вид некрозата на хепатоцитите е свързана с инфилтрация на възпалителни клетки. Токсините и лекарствата могат да предизвикат увреждане на черния дроб по различни механизми, например директно клетъчно увреждане, разрушаване на клетъчния метаболизъм и индуциране на структурни промени. Хистологичната характеристика може да наподобява остър вирусен хепатит и фокален (неспецифичен) хепатит, разпръснати огнища от некроза, придружени от лимфоцитна инфилтрация. Причинители, които водят до токсичен хепатит, подобен на вирусните, са халотан, изониазид, фенитоин и други, а фокален хепатит се причинява най-често от аспирин
• токсично увреждане на черния дроб, протичащо като хроничен персистиращ хепатит: освен остър хепатит, хепатотоксините могат да причинят и токсично увреждане на черния дроб, протичащо с хроничен хепатит. Хроничният хепатит е много подобен на автоимунен хепатит клинично, серологично и хистологично. Хроничният хепатит представлява постоянен, а често и прогресивен възпалителен процес, който се характеризира хистологично с лимфоцитна инфилтрация на порталните пътища заедно с различно по тежест изразено паренхимно възпаление, хепатоцелуларно увреждане и фиброза. Най-честите лекарствени причинители на хроничен хепатит са метилдопа, диклофенак, оксифенизатин, нитрофурантоин и по-рядко изониазид, дантролен, халотан и аспирин. Хроничният хепатит се разделя на три основни групи въз основа на морфологични особености и прогностично развитие на хепатита и бива хроничен персистиращ, хроничен лобуларен и хроничен активен хепатит. Хроничен персистиращ хепатит е основен модел на неусложнено портално възпаление. Възпалителната инфилтрация се ограничава само до порталното пространство с леко разширение на лобулите
• токсично увреждане на черния дроб, протичащо като хроничен лобуларен хепатит: лобуларния хепатит се характеризира с изразено лобуларно възпаление, включително и различна степен на балонна дегенерация на ацидофилите и фокусна хепатоцелуларна некроза
• токсично увреждане на черния дроб, протичащо като хроничен активен хепатит: отличителен белег на хроничен активен хепатит е делчестата некроза с прогресивно разрушаване на перипорталното пространство. Въпреки това в зависимост от допълнителните хистологични характеристики той съдържа широка гама от морфологични изяви леко степенен хроничен хепатит до цироза
• токсично увреждане на черния дроб с картина на хепатит, некласифицирано другаде: токсично увреждане на черния дроб, протичащо с хепатит, клинично и морфологично не се различава много от вирусните хепатити. Изключването на вирусен хепатит е чрез серологични изследвания. Клиничната картина на токсичните хепатити зависи от дозата и продължителността на прием на токсичното лекарство, но по изключение има и хепатотоксични медикаменти, които не са дозозависими и времево зависими
• токсично увреждане на черния дроб с фиброза и цироза на черния дроб: всяко лекарство или друг хепатотоксичен химикал, което води до субмасивни хепатоцелуларни увреждания, обикновено се последва от образуване на фиброза, нодуларна регенерация и фиброза. Някои токсични агенти водят до увеличаване отлагането на колаген с минимални или липсващи некротични и възпалителни промени. Лекарства, които водят до образуване на фиброза на черния дроб, са например метотрексат и големи дози витамин А. Продължително лечение с метотрексат, еналаприл, валпроева киселина и други могат да доведат до цироза с характерните за нея промени
• токсично увреждане на черния дроб с картина на други нарушения на черния дроб: към други токсични увреждания на черния дроб се включват фокална нодуларна хиперплазия, чернодробни грануломи, пиелоза на черния дроб, венооклузивна болест на черния дроб
• токсично увреждане на черния дроб, неуточнено: неуточнено токсично увреждане на черния дроб е диагноза, която се поставя, когато има клинични и анамнестични данни за хепатотоксично действие, но от първоначалния преглед не може да се уточни етиологичният причинител и пораженията върху черния дроб

Клиничната картина се състои от идентични, сходни общи симптоми, които се срещат при почти всички хистопатологични форми на увреждане на черния дроб, както и допълнителни симптоми, специфични за различните форми.

Сред най-честите клинични прояви при токсично чернодробно увреждане се включват болка в горна дясна част на корема, подуване на корема, обща отпадналост, хронична умора, втрисане и повишаване на температурата, загуба на апетит, гадене и повръщане, редукция на теглото, пожълтяване на кожата и склерите (жълтеница), сърбеж, потъмняване на урината.

При неглижиране на симптомите, в хода на прогресията на болестния процес, могат да настъпят различни по вид усложнения, сред най-важните от които се включват чернодробната енцефалопатия, оточният синдром, асцит (натрупване на течност в коремната кухина), чернодробна енцефалопатия (различно по тежест увреждания на психичното състояние и неврологичния статус, като най-тежката форма включва развитие на коматозно състояние), портална хипертония, чернодробна недостатъчност, шок.

Поставяне на диагнозата

Поставянето на диагнозата при пациентите с токсично чернодробно увреждане изисква комплексен и целенасочен подход, като основната цел е изясняване и потвърждаване на диагнозата, уточняване на етиологичния агент, предизвикал уврежданията, уточняване на налични усложнения и други утежняващи фактори.

Обикновено диагнозата се основава на информацията, получена след обстойния анализ на находките, получени от следните диагностични изследвания:

• анамнестични данни: анамнезата играе важна роля при диагностицирането на болестта и изясняването на етиологичния причинител, като трябва да включва информация за дозата на приеманото лекарство, начина на приложение, продължителността на приема, използване на съпътстващи лекарства и нелекарствени вещества и билки. Допълнително е необходимо изясняването на налични рискови фактори (прием на алкохол, подлежащи заболявания, непълноценно хранене и други)
• физикални находки: находките от клиничния преглед варират в широки граници при отделните пациенти, като може да липсват съществени промени, но може да са налице находки в широк спектър, включващи промени в големината и консистенцията на черния дроб при палпацията му, данни за жълтеница, болезненост по хода на коремната стена, промени в поведението, промени в неврологичния статус (при развитие на чернодробна енцефалопатия) и много други
• лабораторна диагностика: извършват се подробни лабораторни изследвания за оценка и диагностика на чернодробната функция. Обикновено увеличени са трансаминазите (АЛАТ и АСАТ), алкалната фосфатаза (АФ), билирубините, намален е албуминът и е удължено времето на кръвосъсирване. За подпомагане на диференциалната диагностика се назначават и допълнителни изследвания за проследяване маркерите на възпалението, хемопоезата, изследване за вирусен хепатит и много други. При остра токсична реакция е уместно назначаването на уринен анализ (при бъбречна екскреция на съответните медикаменти, последните ще се открият и в урината), както и специфичен кръвен анализ за откриването им
• образна диагностика: образните методи на изследване обикновено включват ултразвукова диагностика (абдоминалната ехография може да покаже хепатомегалия), в по-редки случаи може да се наложат допълнителни изследвания, като например компютърна томография, ангиография, ядрено-магнитен резонанс, електроенцефалография за уточняване на неврологичните увреждания и други
• биопсия на черен дроб: в някои случаи хистологичният анализ на чернодробната биопсия е единственият метод за дефинитивно потвърждаване на диагнозата и уточняване на наличните увреждания. Този високо информативен метод значително подпомага и диференциалната диагноза и съдейства за различаване на различните етиологични агенти и уврежданията, които предизвикват

Диференциалната диагноза налага различаване от различните по вид заболявания на черния дроб с инфекциозна (особено вирусен хепатит), автоимунна и неопластична етиология (особено хемангиом, хепатоцелуларен карцином), както и от някои системни заболявания и инфекции, които в хода на своята прогресия провокират чернодробни изменения с идентични клинични и диагностични находки.

Лечение при токсично увреждане на черния дроб

Терапевтичният подход при отделните пациенти с различни по вид токсични чернодробни увреждания се определя в зависимост от етиологичния агент, давността на неговото въздействие, наличието на развили се усложнения, наличието на подлежащи заболявания и необходимост от продължаваща медикаментозна терапия.

При възможност (при леки увреждания, липса на усложнения, запазено общо състояние) се назначават консервативни мерки, комбиниращи подходяща антидотна терапия или мерки за отстраняване на причинителя със съответните средства за възстановяване на чернодробната активност.

При някои пациенти се налага оперативна намеса в различен обем, главно при тежки усложнения, агресивен ход на болестта, подлежащи чернодробни нарушения и липса на ефект от консервативната терапия.

Най-общо лечението включва някои от следните мерки и средства:

• антидотна терапия: при остро токсично чернодробно увреждане с известен лекарствен препарат и наличието на подходящ и ефективен антидот, първата стъпка в лечението включва приложението на антидотна терапия. Така например при отравяне с парацетамол се назначава своевременно N-ацетилцистеин, който е негов специфичен антидот. Антидотната терапия обикновено се комбинира с преустановяване приема на хепатотоксичната субстанция и приложението на общи, консервативни мерки на лечение
• възстановителна терапия: за подпомагане възстановяването на функционалната чернодробна активност още в първите етапи от лечението се назначават подходящи хепатопротектори, антиоксиданти, ензими, витамини, парентерални вливания в подходящи дози
• общи и симптоматични мероприятия: препоръчва се постелен режим и почивка, като леките форми в някои случаи могат да се лекуват в домашни условия, а тежките случаи задължително се хоспитализират. Назначават се съответните промени в храненето (при тежките форми се преминава към парентерално хранене до стабилизиране на болния), при необходимост се назначават подходящи аналгетици, антипиретици, антиеметици, противовъзпалителни средства и много други за подобряване комфорта на пациентите
• оперативно лечение: в редки случаи (при тежко увредено общо състояние, наличие на сериозни усложнения, липса на ефект от консервативните мерки, липса на други алтернативи) се преминава към оперативна намеса в различен обем. В някои случаи се налага обмислянето на трансплантация на черен дроб при наличието на подходящ донор и спазването на определени административни, здравни и медицински критерии
• общи профилактични мерки: след провеждането на успешно лечение се препоръчват някои мерки за намаляване риска от нови чернодробни поражения и късни усложнения. Обикновено това включва промени в храненето, редукция на вредните навици (преустановяване консумацията на алкохол), повишено внимание при необходимост от продължителен прием на медикаменти, поддържане на оптимално тегло, лечение на подлежащите заболявания, контрол над нивата на холестерола, кръвната захар и артериалното налягане

Прогнозата при токсично увреждане на черния дроб се определя изключително строго индивидуално, като с голямо прогностично значение са видът, дозата и продължителността на прием или излагане на хепатотоксичните субстанции и лекарства, общото здравословно състояние на пациента и своевременната медицинска намеса.

При повечето пациенти след преустановяване на приема и подходящо хепатопротективно лечение се наблюдава пълно възстановяване на чернодробната функционална активност, но при някои прогнозата е неблагоприятна с тежки усложнения и неблагоприятни последици.

Изображения: frepik.com