Карцином in situ на други и неуточнени пикочни органи МКБ D09.1

В това МКБ D09.1 Карцином in situ на други и неуточнени пикочни органи се разглеждат преканцерозните състояния (карциноми in situ) на бъбрек, бъбречно легенче, уретер, уретра и парауретрални жлези.

КАРЦИНОМ IN SITU НА БЪБРЕК

Бъбречният преходноклетъчен карцином in situ, наричан още бъбречен уротелиален карцином in situ, е преканцерозно състояние, произтичащо от преходните (уроепителни) епителни клетки, покриващи уринарния тракт от бъбречните калици (чашки) до уретералния орифициум (отвор).

Уротелният карцином in situ представлява плоска, неинвазивна лезия, в която уротела е изцяло съставен от злокачествени клетки, като много често заболяването е мултифокално.

Анатомия

Бъбрекът — ren (nephros), представлява чифтен орган, имащ характерна форма: той е продълговат и приплеснат в предно-задна посока, както и дъгообразно извит с изпъкналост встрани. На бъбрека се различават горен и долен край; две повърхности - предна и задна, както и два ръба - латерален и медиален.

Повече за анатомичното устройство на бъбрека ще намерите при:

» Анатомия на бъбрек

Епидемиология

Карциномът in situ на бъбреците рядко се развива преди 40-годишна възраст, а пиковия период е между 60 и 70-годишна възраст. Мъжете са засегнати 2 пъти по-често, отколкото жените.

Уротелният карцином е най-често срещания тумор на бъбречното легенче. Преходноклетъчният карцином на горните пикочни пътища се среща при около 5% от всички уротелни карциноми и при по-малко от 10% от бъбречните тумори.
Преходноклетъчен карцином се среща при повече от 90% случаите с тумор на бъбречното легенче, а други видове рак са плоскоклетъчен карцином и аденокарцином.

Пациентите с уротелни тумори на горния уринарен сегмент са изложени на риск от развитие на тумори на пикочния мехур, като рак на пикочния мехур обикновено се появява в рамките на 5 години.
Пациентите с първичен рак на пикочния мехур развиват уротелен карцином на горните пикочни пътища в 2-4% от случаите, като честотата може да достигне до 21% при пациенти, имащи карцином in situ на пикочния мехур и при такива с определени професионални експозиции.

Изображение: www.freepik.com

Етиология

Точната причина за развитие на преходноклетъчен карцином in situ не е известна, но са установени няколко рискови фактори:

• работници в химическата промишленост, нефтената промишленост, производство на пластмаси, работа с анилинови бои, както и такива, работещи с въглища, кокс, катран и асфалт;
• тютюнопушене - най-значителният придобит рисков фактор за развитие. Предполага се, че около 70% от туморите на горния уринарен тракт при мъжете и около 40% при жените са свързани с тютюнопушенето;
• балканската ендемична нефропатия - представлява хронично тубулоинтерстициално увреждане. Приемането на храни, съдържащи аристолохиева киселина, се определя като важен рисков фактор за балканска нефропатия и последващ преходноклетъчен карцином in situ;
• прекомерната употреба на аналгетици, особено фенацетинови производни;
• хронична бактериална инфекция с образуване на камъни и обструкция, най-често води до сквамозноклетъчен (плоскоклетъчен) карцином;
• приложението на химиотерапевтичните лекарства - циклофосфамид- особено след лекарствено-индуциран хеморагичен цистит;

Преходноклетъчен карцином (ТСС) на горния уринарен тракт е хистологично идентичен на рака на пикочния мехур. Тези две злокачествени заболявания споделят едни и същи рискови фактори и могат да се появят като "област на канцеризация", която е резултат от излагане на уротела на канцерогени, които са отделени или активирани в урината. Следователно, уротелните тумори на горните пикочни пътища могат да бъдат мултифокални (отделни тумори се развиват независимо един от друг, но не се отделят от основния тумор, както е при метастазите), а в 2-10% от случаите и билатерални (засягат се и двете страни).

Класификация

Съществуват няколко подвида на бъбречния карцином in situ:

Дребноклетъчен карцином in situ

Характеризира се с минимално изразен плеоморфизъм, цитоплазмата е оскъдна, ядрата са уголемени и хиперхромни (по-интензивно оцветени), с груб и неравномерно разпределен хроматин. Разпръснатите и видими нуклеоли са деформирани и имат ъгълчета. Разпознаването на дребноклетъчния карцином in situ е важно, за да се избегне объркването му с базалноклетъчна хиперплазия, която е наблюдавана при пациенти, които са били третирани с БЦЖ. При тях клетките нямат ядрена атипия или загуба на полярност;

Изображение: Nephron, CC BY-SA 3.0, via Wikimedia Commons

В някои от случаите, неопластичните уротелиални клетки са значително дискохезивни (имат разширени междуклетъчни пространства) и са подложени на значително излющване, в резултат на което биопсията може да покаже само няколко остатъчни карциномни клетки на повърхността ("прикрепен карцином in situ" — clinging carcinoma in situ), т.е. неопластичните клетки са ограничени в периферията на съдържащите ги структури или има неразпознаваеми епителни клетки на повърхността.
При "прикрепения" карцином ин ситу се наблюдава неравномерен, обикновено единичен слой от атипични клетки. Необходимо е внимателно изследване за карцином in situ в по-дълбоките слоеве или в други участъци, представени за биопсия.

Карцином in situ с пейджетоиден тип растеж

Друг вид карцином in situ показва пейджетоиден тип растеж (клетките от долните слоеве се придвижват към горните) или лепидичен (тоест с люспест покривен слой) строеж. Карциномът in situ, показващ пейджетоиден растеж, се характеризира с големи единични клетки или малки групи от клетки в иначе нормално изглеждащия уротел или с области на плоскоклетъчна метаплазия.

Отделни клетки с пейджетоиден тип растеж имат уголемено ядро с груб хроматин, като в повечето случаи цитоплазмата е чиста (без включвания). Пейджетоидният тип растеж може да бъде открит в около 15% от случаите с карцином in situ, като страдат по-често мъже;

Изображение: www.sciencedirect.com

Други типове

В редки случаи на карцином in situ може да е налице сквамозна диференциация, характеризираща се с междуклетъчни мостове.

Значително по-рядко се среща карцином in situ с морфологични и имунохистохимични характеристики на жлезна диференциация. Тази лезия може да е с папиларна, крибриформена или плоска морфология;

Клинична картина

Бъбречният уротелен карцином in situ се открива рядко по случайност. Симптомите са достатъчно значими, за да се предположи диагнозата в един относително кратък период от време след развитието на болестта. Малък процент (1-2%) от пациентите са асимптоматични.
Макроскопска хематурия (наличие на видима кръв в урината) е най-честия симптом, появяващ се в около 80% от пациентите. Микроскопска хематурия се наблюдава в 3-11% от пациентите.

Физикалният преглед обикновено не е информативен или специфичен.

Диагноза

Лабораторните изследвания включват анализ на урината и урокултура.

Наличието на микроскопска хематурия предполага тумори в уринарния тракт, които трябва да се изключат дори ако хематурията отшуми. Наличието на повече от 2-5 червени кръвни клетки (еритроцити) на зрително поле се счита за достатъчно, за да се обоснове по-нататъшно изследване, необходимо за изключване преходноклетъчен карцином на бъбрека.
Трябва да се изключи и инфекция на пикочните пътища.

Цитологичното изследване на отделената урина е удобен и неинвазивен метод за диагностика, но той е субективен и няма необходимата чувствителност за диагностициране на тумори на горните пикочни пътища.
Насочваната с флуороскоп четкова биопсия повишава диагностичната точност до 80-90%.

Цитологичното изследване на урината и флуоресцентна ин ситу хибридизация (Fluorescence in situ hybridization - FISH) са тестовете с най-добро цялостно представяне при откриването на уротелен карцином.

Образна диагностика

Интравенозната урография (IVU) е бил най-често използвания диагностичен метод в миналото за оценка на пациенти с хематурия. В сегашната практика обаче тя все повече се заменя с компютър-томографска урография (КТ-урография).
Компютърната томография (КТ) е полезна в диагнозата и стадирането на бъбречните уроепителни тумори. Тя помага за разграничаването на бъбречните камъни от тумори на горния уринарен тракт.
Цистоскопията може да помогне да се локализира мястото на кръвоизлива и да потвърди или изключи съпътстващи заболявания на пикочния мехур.

Ретроградната пиелография (RPG) е особено полезна, когато бъбреците не могат бъдат визуализирани чрез IVU или когато бъбречна недостатъчност или тежка алергия към контрастното вещество предотвратяват изпълнението на интравенозна урография.

Уретероскопията се използва рутинно при диагностицирането на новообразувания на бъбречното легенче, като правилна диагноза може да бъде постигната в 80-90% от случаите.

Изображение: diagnosticpathology.biomedcentral.com

Хистологично изследване

За поставянето на морфологична диагноза е необходимо наличието на тежка цитологична (клетъчна) атипия (анаплазия - загуба на структурна диференциация в клетка или група от клетки). Може да има или не повърхностни (чадъровидни) клетки. Характерна е значителна дезорганизация на клетките, със загуба на клетъчната полярност и намалена клетъчна кохезивност (плътност).

Туморните клетки са големи и плеоморфни (могат да имат различни форми), с умерена до обилна цитоплазма. Въпреки това, клетките на карцинома in situ на бъбрека понякога са малки с голямо съотношение ядро/цитоплазма. Хроматинът е груб и компактен. Може да има няколко нуклеоли (ядърца, части от ядрото), които са големи и са видни в поне някои от клетките. Митотичните (митоза - вид клетъчно делене) фигури, които често са атипични, се наблюдават в най-горните части на уротела.

Съседната на карцинома лигавица обикновено се характеризира с по-малка степен на цитологична анормалност. В ламина проприя (lamina propria) често се наблюдават оток, съдова ектазия (разширяване) и пролиферация (разрастване) на малки капиляри.

Имунохистохимия

При имунохистохимично изследване карциномът in situ е положителен за цитокератин 20 и р53 (протеини, използвани като туморни маркери), както и повишен Ki-67 (протеин, представляващ клетъчен маркер за пролиферация).
Едроклетъчният карцином in situ представлява най-честата морфологична форма. Цитологичните (клетъчните) характеристики включват ядрен плеоморфизъм (способност да се прояви в повече от една форма), различна изобилност на цитоплазмата и анапластични ядрени характеристики. В редки случаи едроклетъчният карцином in situ може да има слабо изразен ядрен плеоморфизъм, но с наличен архитектурен безпорядък.

Диференциална диагноза

Диференциалната диагноза се прави с:

• папиларна некроза
• пионефроза
• инфекция на уринарния тракт

Лечение

След като веднъж се постави диагноза преходноклетъчен карцином in situ на горния уринарен тракт, лечението е задължително.

Хирургично лечение

Хирургичната интервенция е основна форма на радикално лечение за локализирано заболяване.

Пациентите с карцином in situ реагират добре на всяка радикална или консервативна хирургична интервенция. Предоперативното цитологично (клетъчно) изследване и биопсиите, взети чрез уретерореноскопия, имат ограничена прецизност при правилното стадиране на тумори. Ето защо трябва да се извършат допълнителни диагностични процедури преди окончателната хирургична намеса.

Традиционната радикална операция при бъбречен уротелен карцином in situ включва тотална нефроуретеректомия (отстраняване на бъбрека заедно със съответния уретер) с ексцизия (изрязване на част от тъкан) на маншет от пикочния мехур около отвора на уретера, иначе може да се развие рецидив на тумора в уретерния остатък и около ипсилатералния (намиращ се от същата страна) уретерен отвор. Трябва да се избягва напречен разрез на уретера, защото има висок риск от попадане на туморни клетки в ретроперитонеума (ципа, покриваща вътрешната повърхност на коремната кухина и част от органите).

Изображение: www.freepik.com

Онкологично, лапароскопията или ръчно асистираната лапароскопска нефроуретеректомия е толкова ефективна за локализирано заболяване, колкото ще бъде и отворения метод. Освен това, лапароскопският подход се характеризира с по-малка загуба на кръв, по-слаба болка и дискомфорт, по-бързо възстановяване и по-кратък болничен престой.

Медикаменти обикновено се използват като адювантна терапия към хирургичното лечение или при пациенти, при които е противопоказано хирургичното лечение (например поради влошено общо състояние или наличие на напреднало заболяване).

Пациентите с положителни цитологични резултати, но с нормални рентгенови и ендоскопски изследвания, не се подлагат на хирургично лечение — те се наблюдават внимателно чрез периодична интравенозна урография (IVU) или ретроградна пиелография (RPG).

Системно лечение

Системна химиотерапия чрез комбинация на на метотрексат, винбластин, доксорубицин (адриамицин) и цисплатин — МВАЦ — е най-добре проучената химиотерапия при преходноклетъчен карцином на горния уринарен тракт, като сериозни усложнения се срещат при около 41% от пациентите.

Комбинациите, които включват гемцитабин (гемцитабин+цисплатин или карбоплатин) имат активност, подобна на МВАЦ, но са с по-малка токсичност.

Локална терапия

Локалната имунотерапия или химиотерапия може да се приложи като самостоятелен метод за лечение в случаите на карцином in situ или да се намали честотата на рецидивите след ендоскопска интервенция.

Някои проучвания показват, че лъчевата терапия може да има някакъв ефект като адювантна терапия след радикално хирургично лечение.

Като правило, локалното лечение се прилага като адювантна терапия след ендоскопско лечение на уротелен карцином in situ, за да се намали честотата на рецидивите. Методите за приложение варират (например въвеждане чрез уретероскопски катетър). Най-надеждният метод за приложение на медикаменти е с помощта на катетър за перкутанна нефростомия.

Изображение: www.freepik.com

Приложението на бацила на Калмет и Герен (БЦЖ) — Bacillus Calmette-Guerin (BCG) — чрез перкутанен катетър води до промяна на уринната цитология от позитивна към негативна при 7 от 10 пациенти с карцином in situ на горния уринарен тракт. БЦЖ сепсис е наблюдаван при 1 пациент, който е бил успешно излекуван.

Темповете на развитие и рецидивиране на новообразувание на горните пикочни пътища след приложение на митомицин-С (mitomycin-C) са сравними с тези, наблюдавани след лечение с БЦЖ. Въпреки това, вероятността за усложнения е много по-малко при митомицин-С, което го прави по-предпочитан като препарат за първи избор при вторична профилактика на уротелен карцином in situ на горния уринарен тракт.

Усложнения

Перфорация (0-10%) и образуване на стриктури (5-13%) са основните усложнения при уретероскопското лечение. Използването на лазери (особено на холмий:YAG лазер, който прониква слабо в тъканите) може да намали процентът на развитие на стриктури.

Проследяване

Поради високия риск от локални рецидиви и рецидиви в пикочния мехур, задължително е дългосрочното проследяване на пациентите, което включва уретероскопия, цистоскопия, интравенозна урография или ретроградна пиелография, освен рутинните процедури.
Използват се и уринни маркери, както и флуоресцентна ин ситу хибридизация (FISH), като чувствителността на тези методи е много по-добра от тази на уринната цитология.

Прогноза

Този карцином in situ показва голяма вероятност да прогресира до инвазивен карцином, ако не се лекува навреме. Интервалът между поставянето на диагноза карцином in situ и развитие на инвазивен рак е средно 5 години. 

КАРЦИНОМ IN SITU НА БЪБРЕЧНОТО ЛЕГЕНЧЕ И УРЕТЕРА

Анатомия

Малките чашки на бъбрека — calices renales minores — дистално се отварят в големите бъбречни чашки — calices renales majores. Големите чашки на бъбрека се сливат помежду си и оформят бъбречното легенче — pelvis renalis, което продължава в пикочопровода.

Пикочопроводът — ureter, представлява тръбесто образувание, което започва от областта на бъбречния хилус и се отваря в пикочния мехур.
Стената на чашките, легенчето и пикочопровода е изградена от три слоя: лигавица, мускулатура и адвентиция. Лигавицата — tunica mucosa, е покрита с преходен епител, под който се разполага строма от фини влакна (колагенни и еластични), съдържаща дифузни лимфоидни клетки.

Повече информация за анатомичното устройство ще намерите тук:

» Анатомия на екскреторни пътища на бъбрека (ductus excretio renalis)

Изображение: www.freepik.com

Епидемиология

Уротелиалните тумори на бъбречното легенче и уретера (т.е. горния уринарен тракт — ГУТ) са сравнително редки. Повече от 95% от уротелиалните тумори на горния уринарен тракт са преходноклетъчни карциноми (ТСС).

Уротел се нарича епителът, която покрива по-голямата част от отделителната система.

Етиология

Тютюнопушенето е основният фактор, който води до развитие на преходноклетъчен карцином in situ на горния уринарен тракт, като увеличава риска за развитие повече от три пъти.

Пиенето на кафе леко увеличава риска за развитие на преходноклетъчен карцином in situ на ГУТ, като този рисков фактор обикновено се наблюдава при хора, които консумират повече от седем чаши кафе на ден.

Злоупотребата с аналгетици също е рисков фактор за уротелно злокачествено заболяване. Продължителната употреба на аналгетици, особено фенацетин, предизвиква нефропатия, което увеличава риска за развитие на ТСС in situ на горния уринарен тракт до около 70%.

Капиляросклерозата, която се характеризира с удебеляване на базалната мембрана, е патогномоничен (специфичен за дадена болест) белег за злоупотреба с аналгетици и се открива в около 15% от пациентите с тумори на горните пикочни пътища.
Професионалното излагане на агенти, използвани в нефтена, пластмасова и катранена промишленост, е свързано с повишен риск за развитие на ТСС in situ.

Хронични инфекции, възпаление и камъни могат също да предразположат към развитието на плоскоклетъчен карцином in situ и по-рядко — на аденокарцином in situ на ГУТ.
Циклофосфамидът също е свързан с развитието на уротелиални тумори, по-специално негов метаболит — акролеин.

Преходноклетъчният карцином ин ситу на горния уринарен тракт е свързан с балканската нефропатия, която представлява дегенеративен интерстициален нефрит, свързан с консумацията на аристолохиева киселина (съдържаща се в някои растения на Балканите).

Последният рисков фактор, който има значение за развитие на ТСС in situ, е наследственото предаване. Преходноклетъчният карцином е свързан със синдрома на Lynch (Линч) тип II (наследствен неполипозен колоректален карцином) — това е синдром, характеризиращ се с ранно начало на развитие на неполипозни тумори в проксималните отдели на дебелото черво, множество синхронни (два или повече тумора, които са установени по едно и също време) и метахронни (развиващи се в различен времеви интервал) тумори на дебелото черво, както и извън него. Ако пациенти на възраст под 60 години са диагностицирани с ТСС in situ на горния уринарен тракт, трябва да се снеме подробна фамилна анамнеза и тези пациенти да бъдат консултирани за генетични изследвания и синдром на Линч.

Изображение: www.freepik.com

Патоморфология

Най-често срещаната хистологична находка е на преходноклетъчния карцином (ТСС), който се среща в повече от 95% от случаите.
Плоскоклетъчният карцином съставлява 1-7% от уротелните тумори на горните пикочни пътища.
Аденокарциномите се срещат в по-малко от 1% от случаите на тумори на ГУТ.

Няколко молекулярни механизми водят до развитието на преходноклетъчен карцином in situ на горния уринарен тракт. Тумор-супресорните гени P19, P16, RB1 и P53 са свързани с развитието на ТСС in situ. Загубите на P53, P19 и P16 са свързани с развитието на нискостепенни карциноми, докато загубата на RB1 (retinoblastoma protein - тумор-супресорен протеин) е свързана с високостепенни, по-агресивни тумори.

Е-кадхерин (белтък, характерен за междуклетъчните свързвания), хипоксия-индуциран фактор-1α, Ki-67 (клетъчен маркер за пролиферация), сурвивин (инхибитор на апоптозата (програмирана клетъчна смърт)), рецептора на епидермалния растежен фактор и теломеразен РНК компонент са идентифицирани като независими маркери на напреднало заболяване и/или за прогноза. Въпреки това, никой от тези маркери не е широко използван.

Изображение: www.researchgate.net

Уротелният карцином in situ представлява плоска лезия на уротела и в повечето случаи води до инвазивен рак. Характеризира се с наличието на клетки, които имат големи, неправилни хиперхромни (по-интензивно оцветени) ядра, които могат да присъстват в цялата дебелина на епитела или само в част от него. Митози (вид клетъчно делене) се наблюдават най-често в средната и горната част на уретера. Изменените клетки могат да бъдат разпръснати в рамките на уротела, да имат пейджетоиден тип на разпространение  или присъстват под формата на изолирани клетки в частично увредена повърхност. Карциномът in situ на бъбречното легенче и уретера е високостепенна лезия и се среща най-често във връзка с папиларен или инвазивен карцином, което се наблюдава в около 90% от случаите.

Класификация

Туморите на горните пикочни пътища са няколко вида.

Карцином in situ на бъбречното легенче и уретера представлява стадий 0 от развитието на преходноклетъчен карцином. В стадий 0 анормалните клетки са разположени в тъкан, покриваща вътрешната повърхност на легенчето или уретера. Тези изменени клетки могат да се развият до карцином и да навлязат в нормална тъкан, намираща се в съседство. Стадий 0 се разделя на стадий 0а и стадий 0is, в зависимост от вида на тумора:

• стадий 0а може да изглежда като малки гъбки, растящи от тъканта, покриваща вътрешната повърхност на бъбречното легенче или уретера. Стадий 0а се означава още и като неинвазивен папиларен карцином;
• стадий 0is е плосък тумор на тъканта, покриваща легенчето или уретера. Именно този стадий се означава като карцином in situ;

Клинична картина

Макроскопска хематурия (видима с невъоръжено око кръв в урината) или микроскопска хематурия е най-често срещаният клиничен симптом на уротелните тумори на бъбречното легенче и уретера, като се среща в около 75% от случаите.
Загуба на тегло, анорексия, туморна маса в слабините или болки в костите са симптомите на напреднал стадий на болестта, които се проявяват в по-малка част от пациентите.

Диагноза

Диагностичните процедури, които трябва се осъществят при съмнителни случаи за карцином in situ на ГУТ, са:

• цистоскопия, за да се изключи тумор на пикочния мехур. Цистоскопията е от съществено значение също и за следоперативно наблюдение, за да се следи за развитие на тумор в пикочния мехур, тъй като рецидивите в пикочния мехур са 15-51%;
• цитологично изследване на урината;
• КТ урография;
• ретроградна урография — контрастът се инжектира в отвора на уретера с помощта на цистоскоп, като това може да стане с помощта на флуороскоп или стандартни радиографии. Ретроградната урография позволява по-добра визуализация на колекторната система на бъбрека в сравнение с екскреторната урография;
• ретроградната пиелография се предпочита при пациенти с азотемия и/или алергия към контрастното вещество. Като цяло, ретроградната урография показва повече от 75% точност при поставяне на диагнозата уротелен рак;

Изображение: www.webpathology.com

Лабораторни изследвания

Лабораторните изследвания включват анализ на урината и се извършва, за да се потвърди хематурия и да се изключи съпътстваща инфекция на пикочните пътища.

Необходим е основен метаболитен панел, за да се провери серумния креатинин (оценка на бъбречната функция) и нивата на електролитите.

Активираното парциално тромбопластиново време (aPTT), протромбиновото време (РТ) и международното нормализирано съотношение (INR) се изследват, за да се определи изходния коагулационен статус.

Образна диагностика

Методите за образна диагностика включват екскреторна урография, обикновено означавана като интравенозна пиелография (IVP). IVP се използва за оценка на горните пикочни пътища. Вместо нея напоследък се използва компютърна томография (КТ).
Приблизително около 50-75% от пациентите с уротелни тумори на бъбречното легенче и уретера имат дефект в изпълването.

Може да се извърши и неконтрастно КТ сканиране, последвано от изследване с контраст, което е насочено към отделителната фаза — така наречената КТ урограма.
Обикновена радиография, която демонстрира дренаж и анатомия, може да се извърши след компютърната томография.
Друг метод за образно диагностициране е магнитният резонанс (MRI).

Уретероскопията може да се използва директно за визуализация на тумор. Важно е да се отбележи, че може да се използва и за вземане на тъкан, необходима за поставяне на диагноза и стадиране, в 90% от случаите.

Перкутанната нефроскопия не е показана за диагнозата на уротелиални тумори ин ситу на бъбречното легенче и уретера поради теоретичен риск от имплантирането на туморни клетки в ретроперитонеума (серозна ципа, покриваща вътрешната повърхност на коремната кухина и част от органите, разположени там).

Биопсия

Щипкова или четкова биопсия може да бъде използвана за събиране на тъканни проби. Тази процедура дава около 86% точност при диагностициране на туморите на бъбречното легенче и около 90% при диагностициране на уретерални тумори.

Изображение: www.pathologyoutlines.com

Цитохистология

Цитопатологичната диагностика (търсене на патологично изменени клетки) на проба от отделена урина е с ниска чувствителност, особено за нискостепенни тумори, което води до по-нормални цитологични резултати в около 80% от случаите.
Чувствителността на цитопатологичното изследване се увеличава при високостепенните тумори, при които е възможно да се вземат повече клетки, а прецизността на изследването при пациенти с високостепенни тумори е около 83%.

Пробите за изследване трябва да бъдат взети възможно най-близо до вероятната лезия (т.е. в рамките на пиело-каликсната система). Положителните резултати са свързани с по-напреднало (инвазивно) заболяване. Цитологията играе роля при наблюдението на уротелните тумори, във връзка сцистоскопия/уретероскопия.

Флуоресцентна in situ хибридизация (FISH) може да се извърши с помощта на проби за променени гени върху хромозоми 3, 7, 17 и 9p21. FISH е полезен тест за откриване на рак на пикочните пътища, тъй като има по-голяма чувствителност към нискостепенни тумори в сравнение с цитологичното изследване и други тестове (около 76.6%).

Лечение

Двете форми за третиране на заболяването са локално и системно лечение.

Основното лечение за карцином in situ е БЦЖ-ваксината, но то е насочено основно към тези пациенти, които не са хирургически кандидати.

Локална терапия

Адювантното локално лечение включва химиотерапевтични агенти, които се прилагат чрез инстилиране (въвеждане, вливане) и съдържат бацилът на Калмет - Герен (БЦЖ) — Bacillus Calmette-Guerin (BCG) — или митомицин-С. Тези агенти могат да се прилагат перкутанно (през кожата) или чрез ретрограден достъп с помощта уретерален катетър. При високостепенни тумори локалната терапия е най-подходяща при пациенти, при които радикалната операция е абсолютно или относително противопоказана — тези с двустранно заболяване и/или ограничена бъбречна функция. Прилагането на тези агенти често изисква хоспитализация и квалифицирани медицински сестри, за да се предотврати хиперперфузия и системна абсорбция.

БЦЖ е атенюирана форма на Mycobacterium tuberculosis и употребата на тази ваксина носи малък риск от BCG сепсис. За да се предотвратят нежелани системни ефекти, БЦЖ не трябва да се използва при пациенти с хематурия (наличие на кръв в урината).
Ефикасността и безопасността на доксорубицин като адювантна терапия са изследвани при ограничен брой пациенти.

Хирургично лечение

Бъбречно-съхраняваща хирургия, включваща сегментна уретеректомия и ендоскопска терапия, има жизненоважна роля при лечението на уротелиалните тумори на горните пикочни пътища. Пациентите с малки, нискостепенни повърхностни лезии са най-добрите кандидати за този подход. Някои специалисти използват този подход по-често при пациенти с един бъбрек, двустранно заболяване, нарушена бъбречна функция, синхронни тумори или по-голям оперативен риск.

Изображение: www.freepik.com

Проследяване

Общоприетият протокол за наблюдение на болните включва цистоскопия и селективна цитология на урината на 3-месечни интервали след операцията за първата година и на всеки 6 месеца през втората година. Екскреторна (венозна) урография, КТ урография или ретроградна уретеропиелография могат да бъдат извършвани на 3 до 6-месечни интервали, за да се оцени горния уринарен тракт.
Уретероскопията е най-чувствителният инструмент за откриване на рецидиви и се извършва рутинно на 3-месечни интервали първоначално, с увеличаване на интервала на 6 месеца след първата година.
Уретероскопия с биопсия и цитология има чувствителност от 93.4% и специфичност от 65.2%.

Цитологичното изследване на отделената урина и микроскопска хематурия показват ниска чувствителност, но добра специфичност при откриването на рецидиви на горните пикочни пътища.

Контралатералната (от срещуположната страна) колекторна система се изследва веднъж годишно с КТ урография, ретроградна пиелография или интравенозна пиелография с цитология.

КАРЦИНОМ IN SITU НА УРЕТЕРА

Когато е налице карцином в уринарния тракт и е открит за пръв път в уретрата, той се определя като първичен карцином на уретрата. Вторичният уретрален карцином представлява рецидивиращ карцином в уретрата след предшестваща диагноза и лечение на карцином другаде в уринарния тракт. Най-често вторичният карцином на уретрата се среща след радикална цистектомия (премахване на целия пикочен мехур) при рак на пикочния мехур.

Редките случаи на заболяването затруднява определянето на най-добрите резултати от лечението.
Различията в анатомията на уретрата между мъже и жени променят възможностите за лечение.

Местоположението на туморния произход, както и хистологията, могат да повлияят на възможностите за лечение и прогнозирането, поради което случаите с карцином на уретрата изискват индивидуален подход.

Анатомия

Мъжкият пикочен канал — urethra masculina, започва от пикочния мехур и завършва на върха на главата на пениса. Лигавицата в началната част на уретрата до нивото на семенното хълмче е изградена от преходен епител. По останалото протежение на пикочния канал епителът е привидно многослоен призматичен (многореден цилиндричен), а на изхода на уретрата е многослоен плосък невроговяващ.
Женският пикочен канал — urethra feminina, започва от пикочния мехур с отвор и се отваря в преддверието на влагалището. Стената на женската уретра е изградена от лигавица, подлигавица и мускулатура. Лигавицата — tunica mucosa, в близост до вътрешния отвор на канала е покрита с преходен епител, който постепенно се променя към многослоен плосък. На някои места в средата уретрата има и многореден високопризматичен епител.

Подробна информация за анатомичната структура на уретрата ще намерите в:

» Мъжки пикочен канал (urethra masculina)

» Женски пикочен канал (urethra feminina)

Изображение: www.freepik.com

Епидемиология

Точната епидемиология е трудно да се прецени поради много причини. Една от причините е, че много пациенти, които са диагностицирани с карцином in situ на уретрата, са с напреднало заболяване, поради което може да бъде трудно да се направи разграничаване между първичен рак на уретрата и локално напреднал уротелен карцином на пикочния мехур.

Първичният рак на уретрата е изключително рядка лезия, с по-малко от 2000 регистрирани случаи и представляващ по-малко от 1% от общата честота на злокачествените заболявания. Поради тази причина лечението на първичния рак на уретрата е трудно.

Първичният рак на уретрата се среща почти три пъти по-често при мъжете, отколкото при жените.
Карциномът in situ на уретрата се среща във възрастовия интервал 13-90 години, като най-често се развива през седмата декада от живота.

Проучванията показват, че първичния рак на уретрата може да се прояви като преходноклетъчен карцином (55%), плоскоклетъчен карцином (21.5%) и/или аденокарцином (16.4%) със съответните карциноми in situ.

Патогенеза

При рак на уретрата трябва да се имат предвид анатомичните и хистологичните особености при мъжете и жените.
По-дългата мъжка уретра е разделена на предна и задна част, докато женската уретра е около 4 см дълга и не се подразделя на части. Хистологичният модел на уретралната лигавица при мъже и жени показва преминаване от преходен епител към плоскоклетъчен епител, който продължава дистално.

При жените най-честите области на туморна инвазия са срамните устни, вагината и шийката на пикочния мехур.
При мъжете най-често се засягат съдовите пространства на тялото на пениса и периуретралните тъкани, дълбоките тъкани на перинеума, урогениталната диафрагма, простатата, както и кожата на пениса и скротума, като това може да доведе до абсцеси и фистули (анормален вроден или придобит канал).

Етиология

Етиологията на уретралния рак in situ е неясна.

Въпреки че тютюнопушенето, излагането на ароматни амини и злоупотребата с аналгетици са свързани с развитието на преходноклетъчен карцином на пикочния мехур, връзка на тези фактори с развитието на карцином ин ситу на уретрата не е установена. Въпреки това, пациентите с анамнеза за рак на пикочния мехур са с повишен риск за развитие на рак на уретрата.

Има данни, че при около 40% от пациентите с карцином in situ на уретрата има анамнеза за венерическа болест.
Човешкият папилома вирус (HPV) също е свързан с някои от случаите на уретрален карцином in situ.

В редки случаи приемът на арсен е свързан с повишен риск за развитие на първичен карцином in situ на уретрата.

Изображение: www.freepik.com

Патофизиология

Поради ниската честота на карцином in situ на уретрата, специфичните патофизиологичните особености са неизвестни. Въпреки това се смята, че хронично възпаление, инфекция или възпаление на уретрата обикновено предхождат развитието на карцином in situ на уретрата.

Бързата трансформация на клетките на уретралната лигавица предразполага към развитието на дисплазия (промяна на вида на клетките или тъканите) и неоплазия (анормално разрастване).
Възпаление, инфекция и дразнене може също да затрудни естествените ДНК-механизми за възстановяване на уретралните мукозни (лигавични) клетки.

Тъй като ракът на уретрата често не се диагностицира преди значителното развитие на болестта, туморът може да не се поддаде на окончателна терапия като хирургично лечение и радиотерапия.

Клинична картина

Признаците и симптомите на заболяването варират и не са нито диагностични, нито патогномонични (много характерни за дадена болест). Като цяло, началото е коварно и симптомите в повечето случаи се дължат на заболяване, водещо до доброкачествена стриктура (т.е. обструкция на изхода на пикочния мехур и инконтиненция от препълване), отколкото от злокачествено заболяване (напр. хематурия, перинеална болка). В действителност, и при двата пола ракът може да бъде напълно безсимптомен.

Интервалът между появата на симптомите и диагнозата може да стигне и до 3 години, поради грешно интерпретирани симптоми и не ненавременното търсене на медицинска консултация от страна на пациента. Мъжете могат да бъдат диагностицирани първоначално за по-честите причини за съответните симптоми като доброкачествена хиперплазия на простата или инфекция на пикочните пътища. Допълнителни изследвания трябва да се извършат, ако инфекцията на пикочните пътища рецидивира бързо или не се наблюдава отшумяване на симптомите.

Изображение: www.freepik.com

Най-характерните симптоми при карцином in situ на уретрата са:

• често уриниране;
• никтурия;
• сърбеж;
• дизурия;
• императивни позиви за уриниране — силно и внезапно желание за уриниране;
• уринарна инконтиненция;

Диагноза

Ранната оценка на заболяването включва цялостно физикално изследване, включително и пълен генитален и ректален преглед, с палпация (опипване) на цялата уретра и перинеум.

Допълнителните изследвания включват цитологичен (клетъчен) анализ, образна диагностика и ендоскопско изследване.

Биопсията е показана, ако директното визуализиране разкрие различни аномалии — неправилни граници, еритема (зачервяване), макулозен или папулозен външен вид, повърхностни язви или лющеща се тъкан. Тази находка е в контраст със стриктура на уретрата при доброкачествено заболяване, което обикновено изглежда като гладки сивкаво-бели области от спонгиофиброза.

Въпреки че появата на стриктури се среща по-рядко при жени, хроничното възпаление или раздразване под формата на инфекция, уретралните полипи, карункулите или уретралните дивертикули могат бъдат насока за наличието на новообразувание на уретрата.

Хирургичната интервенция е показана за потвърждаване на диагнозата при клинично съмнение за неоплазма (новообразувание) на уретрата.

Цитологичните промивки, чашкова биопсия и ендоскопска трансуретрална резекция (ТУР) са полезни за получаването диагностична информация. Хирургичната интервенция може да се използва и като палиативна (временно облекчаване на състоянието) мярка.

Изображение: www.researchgate.net

Лабораторни изследвания

Лабораторните изследвания включват:

• пълна кръвна картина
• изследване на урина
• уринна цитология

За съжаление, никое от тези изследвания няма добра диагностична стойност, както и чувствителност.

Трябва да се направи и посявка на урината (урокултура), за да се изключи инфекция.

Образна диагностика

От методите за образна диагностика магнитния резонанс (MRI) се е превърнал в основния метод за оценка на урологичните злокачествени заболявания. MRI се използва все по-често за стадиране на злокачествените заболявания на уретрата и за предоперативно планиране.

Въпреки че е по-скъпо като изследване, MRI има няколко предимства в сравнение с други техники, като някои от тях са:

• не е необходимо йодно контрастно вещество. Кръвообращението в съдовите пространства може да бъде визуализирано и без контрастно усилване, а когато е необходим контраст за откриване на лезии се прилага гадолоний-диетилентриамин пентаоцетна киселина като вътресъдов агент. Нежеланите реакции при този агент са редки;
• MRI предлага многоравнинни изображения с помощта на 3 ортогонални проекции, осигурявайки по този начин по-подробни анатомични детайли и отличен контраст на меките тъкани;
• MRI спомага за преценката на разпространяващо се локално заболяване и увеличава точността при стадиране на заболяването с помощта на широко поле на изображенията;
• полезен е при оценката на ефекта от неоадювантните химиорадиотерапевтични промени преди операция;

Недостатъците на MRI включват:

• висока цена;
• изисква се наличието на специализиран персонал, за да се осигури адекватна диагностика и интерпретация на резултатите;
• MRI не е в състояние да открива микрометастази и не може да се използва за даването на точна прогноза;

Изображение: www.researchgate.net

Други

Други изследвания, които в миналото са били използвани и могат да бъдат включени в методите за изследване на уретрален карцином in situ, са:

• интравенозната урография (IVU) е полезна основно при оценка на хематурия, ако този симптом е налице и диагнозата все още не е потвърдена;
• компютърна томография (КТ);
• ретроградната уретрография и микционната цистоуретрография могат да бъдат полезни за диагнозата, в съчетание с цистоскопия;
• позитронно-емисионната томография (PET) по принцип не е необходима при пациенти с първичен рак на уретрата, но може да бъде полезна при съмнения за метастази;
• друг диагностичен тест е флексибилната (гъвкава) цистоскопия, която представлява минимално инвазивна процедура, доказала се като най-чувствителният метод за откриване на рак на долните пикочни пътища.

Биопсия

Трансуретралната биопсия е от съществено значение, за да се потвърди открития при цистоскопия уретрален карцином in situ. Необходимо е повишено внимание, ако туморът се намира в близост до външния сфинктерен мускул, защото при прекалено агресивна резекция може да се развие уринарна инконтиненция.

Лечение

При карцином in situ на уретрата се прилага консервативна терапия или локална ексцизия — ендоскопското лечение се извършва с трансуретрална електрорезекция (фулгурация) или с трансуретрална лазерна аблация, които позволяват добра визуализация и се намалява риска от ятрогенна инконтиненция. Въпреки това, тези методи имат най-голям риск от рецидив и потенциал за развитие на уретрална стриктура. Най-често използваните лазери са неодимов:итрий-алуминиев-гранат (Nd:YAG), въглеродно-диоксиден (СО2) лазер и холмий:YAG лазер.

Лъчевата терапия има няколко функции в лечението на уретралния карцином in situ — използва се като основна терапия в комбинация с химиотерапия и/или хирургично лечение, или като адювантна терапия при локален рецидив след операция.

Съществуват ограничени данни по отношение на ролята на химиотерапията при лечението на карцином in situ на уретрата.

Комбинираната терапия с метотрексат (methotrexate), винбластин (vinblastine), доксорубицин (doxorubicin) и цисплатин (cisplatin) — MVAC или цисплатин (cisplatin), метотрексат (methotrexate) и винбластин (vinblastine) — CMV, е показала увеличение на преживяемостта при лечението на преходноклетъчен рак на пикочния мехур.

Подобно на лечението при плоскоклетъчния рак на хранопровода и аналния канал, комбинацията от лъчева терапия и химиотерапия се използва като терапевтична мярка.

Хирургичната ексцизия остава основния метод за лечение на уретрални неоплазми, както при мъже, така и при жени. Обхватът на операцията зависи от местоположението на тумора в уретрата, като степента на ексцизия трябва да бъде такава, че да се осигури анблок резекция на всички участващи структури.

Сегментна резекция с реконструкция е друга алтернатива за лечение. Уретрата може да бъде хирургично отстранена с чисти резекционни ръбове при много отдалечени уретрални тумори при мъжете, а здравата уретра може да бъде използвана за създаване на нов уретрален ход. Сегментната резекция не е основателна при жени, освен ако туморите не са много дистално разположени.

При наличието на карцином in situ в простатната уретра се прилага интравезикално бацилът на Калмет и Герен (БЦЖ) — Bacillus Calmette — Guerin (BCG) и се прави трансуретрална резекция на простатата преди приложението на БЦЖ, което може да подобри контакта на BCG с простатната уретра.

Консервативното лечение на карциномите in situ на простатните канали е опция, въпреки че радикалната хирургия е може би най-добрия метод за лечение при обширно интрадуктално участие.
Пациентите със стромална инвазия трябва да бъдат подложени на радикална операция.

Проследяване

Проследяването на пациента включва внимателно сваляне на анамнеза, с особено внимание към нови симптоми като хематурия; намалено отделяне на урина (ако уретрата е запазена); стомашно-чревни симптоми; загуба на тегло и други конституционални симптоми; болка в костите, гърба или слабините, както и неврологични симптоми.

Извършва се анализ на урината, уринна цитология и периодична цистоскопия. Наличието на значителна хематурия, инфекции на пикочните пътища, както и злокачествени клетки в урината трябва да бъдат изследвани своевременно и по подходящ начин. Ако по време на цистоскопия бъдат забелязани лезии, те трябва да бъдат биопсирани. Ако има наличие на фистули, трябва да се подозира рецидив на тумора.

Образни изследвания на тазовата област (компютърна томография (КТ) с интравенозен контраст) трябва да се извършват на всеки 6 месеца до 1 година, за евентуален рецидив или хидронефроза.

Усложнения

При пациенти, лекувани с лъчетерапия, усложненията включват стриктура на уретрата, радиационен цистит/уретрит.