Имунотерапия при рак (биологична терапия)

Имунната система е уникална съвкупност от множество разнородни клетки и субстанции, чиято основна роля е предпазване на организма от вредните въздействия както от външната среда, така и попаднали вече в организма. Имунната система, представена основно от белите кръвни клетки, е основната бариера, която инактивира вредни субстанции, микроорганизми (вируси, бактерии, протозои) и която е отговорна за здравословния ни статус.

Високата имунна защита се свърза с висока активност на въвлечените в имунната система медиатори и допринася за високата ни устойчивост и резистентност спрямо различни вредни въздействия, вариращи от сезонните причинители на грип, настинка и банални инфекции до риска от развитие на неопластично заболяване.

Съвременната медицина показва невероятен напредък по отношение на своето технологично развитие и способност за създаване на високоефективни препарати, предназначени за лечение на сериозни заболявания, водещи до влошаване качеството на живот на пациентите и свързани със значително съкращаване на продължителността на живота (главно с неопластичен характер).

Разработването на имунотерапията, представляваща вид биологична терапия, води до постигането на успехи в области, считани за непостижими и дава нови надежди на терминално болните пациенти.

Биологичната терапия по същество включва в себе си медикаменти, създадени на базата на живите системи, а имунотерапията в частност представлява вид лечение, насочено срещу основната бариера спрямо екзогенни и ендогенни въздействия, а именно имунната система.

Какво представлява имунотерапията?

За по-доброто разбиране на методите и механизмите, чрез които имунотерапията осъществява своите ефекти, е необходимо познаване на някои от основните елементи на имунната система.

Основните действащи единици в процесите на активната имунна система са белите кръвни клетки, които биват няколко основни вида, а именно:

• В-лимфоцити: свързани са с производството на антитела срещу конкретни антигени
• Т-лимфоцити: клетките, които директно влизат в контакт с неопластичните клетки (чуждите клетки като цяло) и подават сигнал към останалите активни единици на имунната система за активизиране (сигнализират за налична заплаха)
• NK-клетки: абревиатурата произлиза от natural killer cells или естествени клетки убийци в буквален превод, които са въвлечени в производството на специфични субстанции, предназначени за свързване към чуждите натрапници и тяхното последващо унищожаване

Моноцитите представляват вид бели кръвни клетки, които поглъщат и смилат чужди частици, а дендритните клетки служат за един вид представяне и запознаване на чуждите клетки с имунната система.

Всички тези клетки (и още много други видове и подвидове) циркулират в кръвта, осигурявайки надеждна протекция срещу развитието на неочаквана инвазия от патогени.

Освен като защитници сами по себе си тези клетки участват и в продукцията на различни субстанции, въвлечени допълнително към защитата на организма, като с най-голямо значение са антителата и цитокините.

Специфичните антитела обезвреждат специфични антигени (чужди субстанции), а цитокините представляват протеини, които директно атакуват чуждите клетки или сигнализират за нуждата от подкрепление и от други единици, въвлечени в имунната система.

Имунотерапията използва различните компоненти на имунната система, синтезирани лабораторно (изцяло нов синтетичен продукт или промяна на съществуващ), селектирайки ги в изпълнение на точно определени функции.

Методите на имунотерапията използват имунната система на пациента (променят я по подходящ начин), модифицирайки я така, че да устои на атаките на неопластичните клетки и другите чужди субстанции, водещи до развитието на съответното заболяване.

Имунотерапията и биологичното лечение имат за цел:

• потискане, спиране или контрол над растежа на неопластичните клетки
• превръщане на неопластичните клетки в лесно разпознаваеми за имунната система
• стимулиране на активната система по отношение на унищожаването на чуждите агенти
• прекъсване на процеса, отговорен за трансформацията на нормалните, здрави клетки в неопластични
• предпазване от разпространението на неопластичните клетки в други органи и системи (състояние, което клинично се манифестира с развитието на метастази)
• повишаване на способността на организма да възстановява увредените в резултат от други методи на лечение клетки (например вследствие на химиотерапия), намалявайки по този начин нежеланите ефекти с дългосрочен характер вследствие на приложените терапевтични методики

При кои ракови заболявания се прилага имунотерапия (биологична терапия)?

Имунотерапията се прилага самостоятелно (монотерапия, единствен метод на лечение) или като част от комбинираната терапия, съвместно с други видове на лечение (химиотерапия, лъчелечение и други).

При съвместното приложение на няколко вида лечебни средства и подходи се повишават шансовете за постигане на оптимален ефект, в някои случай се редуцират рисковете от развитие на нежелани ефекти.

Основните показания за приложение на имунотерапия включват различни по локализация и степен на развитие новообразувания, предимно с малигнен (злокачествен) характер:

• Злокачествен меланом на кожата
• Злокачествени новообразувания на лимфната, кръвотворната и сродните им тъкани
• Злокачествени новообразувания на млечната жлеза
• Злокачествено новообразувание на бъбрека, с изключение на бъбречното легенче
• Злокачествено новообразувание на дебелото черво (колон)
• Злокачествено новообразувание на пикочния мехур
• Злокачествено новообразувание на правото черво (ректум)
• Злокачествено новообразувание на ректосигмоидалната област
• Злокачествено новообразувание на стомаха
• Злокачествено новообразувание на яйчника
• Злокачествено новообразувание с неуточнена локализация
• Злокачествено новообразувание на кожата, с неуточнена локализация
• Левкемия, неуточнена
• Нехочкинов лимфом, неуточнен
• Фоликуларен [нодуларен] нехочкинов лимфом

Основните методики и средства, намиращи приложение в имунотерапията, се използват при вече налична неоплазма (в ранен стадий на развитие, с малки размери, без данни за тежки метастази и засягане на други органи).

В някои случаи имунотерапията се прилага при вирусни заболявания, свързани с висок риск от развитие на неоплазма, като например вирусен хепатит (увеличава многократно рисковете от развитие на карцином на черния дроб), инфекция с човешкия папилома вирус (свързан е с повишен риск от развитие на карцином на шийката на матката) и други.

Назначаването на този вид специфично лечение се осъществява от специалист, най-често онколог, хематолог, гастроентеролог, като се прилага по определена схема, съгласно приетите стандарти.

Препаратите се прилагат локално (върху кожата и/или лигавиците), перорално (таблетки, капсули), парентерално (интравенозно, интрамускулно, подкожно) в зависимост от вида на лекарствата, техните фармакокинетични особености (степен на усвояване, разпределение в организма, пътища на елиминиране), както и в зависимост от вида на заболяването и индивидуалното състояние на пациента.

Като цяло повечето препарати се прилагат рядко през устата, тъй като техните химически особености не позволяват достатъчно добро усвояване и се разрушават бързо от високата киселинност на стомашното съдържимо.

Честотата на приложение и дозата се определят съгласно възприетите стандарти, теглото на пациента, тежестта на заболяването, както и в зависимост от вида на терапията (монотерапия или комбинирана съвместно с друг вид лечение).

Някои от препаратите се прилагат ежедневно, други веднъж в месеца, трети веднъж в годината. За постигане на желаните резултати и оптимален ефект много от препаратите се прилагат циклично, по схема, като след завършването на всеки цикъл следва период на възстановяване на организма.

Видове имунотерапия (биологична терапия) за лечение на ракови заболявания

В зависимост от целта на терапията, нейната специфичност и особености се различават най-общо следните видове имунотерапия:

• активна имунотерапия: стимулиране на собствената имунна система да се справи със заболяването, подсилване на собствените защитни сили
• пасивна имунотерапия: използват се компоненти на имунната система (антитела), създадени лабораторно, които да започнат атаката срещу заболяването (снабдяване с необходимите субстанции, които да доведат до желания резултат)
• специфична имунотерапия: насочена е към определен тип клетки или антигени, съответно показва специфичност по отношение на определен спектър от заболявания
• неспецифична имунотерапия: насочена е към имунната система и организма като цяло, предназначена е за повлияване и противодействие на голям кръг от болестни увреждания

В зависимост от характера и природата на използваните агенти в имунотерапията се различават няколко основни вида, като например използване на моноклонални антитела, ваксини, цитокини, интерферони, интерлевкини и други.

Много от тези агенти не са налични на територията на България, което значително затруднява провеждането на подобен тип лечение. Биологичното лечение като цяло и имунотерапията в частност тепърва ще разгръщат своя потенциал и ще доказват своите предимства в сравнение с другите видове терапия.

Моноклонални антитела

В зависимост от начина на производство и специфичните особености различните моноклонални антитела водят до унищожаване на неопластичните клетки или стимулиране на имунната система за активиране на процесите на унищожение.

Различават се множество различни представители на тази група:

• ритуксимаб: намира приложение главно в терапията на различните видове нехочкинов лимфом
• алемтузумаб: използва се за терапия при хронична лимфоцитна левкемия
• ипилимумаб: използва се предимно при метастатичен меланом (тежки форми, с авнасирал ход)
• бевацизумаб: намира приложение в терапията на карцином на дебелото черво, карцином на ректума, предимно в напреднал стадий
• цетуксимаб: повлиява характерни рецептори и се използва за лечение на авансирал колоректален карцином, плоскоклетъчна малигнена неоплазия, ангажираща шията и главата и други
• панитумумаб: притежава идентични на цетуксимаб характеристики и показания

Употребата на моноклонални антитела е противопоказана при свърхчувствителност (алергия) към тях, бременност и лактация, прием на определени медикаменти (риск от лекарствени взаимодействия). Водят до различни по тежест нежелани ефекти, вариращи от лек цялостен дискомфорт до тежки хематологични увреждания (анемия, тромбоцитопени, лимфопения), сепсис, паранеопластичен синдром и други.

Цитокини

Цитокините са голяма група сигнални протеини, продуцирани от белите кръвни клетки. Основните цитокини, разработени като медикаменти, включват многобройните видове интерферони и интерлевкини.

Сред по-важните се включват:

• интерферони: интерфероните се отличават с широк спектър на действие и се използват освен за лечение на различни неоплазми, също и срещу определени вирусни заболявания. Различните видове интерферони включват интерферон алфа-2а, интерферон алфа-2б, интерферон бета-1а, интерферон бета-1б и други. Различните форми са одобрени за лечение при меланом, сарком на Капоши, хемопоетични неоплазии (косматоклетъчна левкемия, хронична миелогенна левкемия) и други, но също така намират приложение и в схемите за лечение на хроничен вирусен хепатит В и хепатит С (тепърва в клиничната практика се налага безинтерфероновото лечение при пациенти с хепатит)
• интерлевкини: интерлевкините при нормални условия се синтезират в организма, като изпълняват многобройни функции. Получени синтетично интерлевкини са например алдезлеукин и опрелвекин, които водят до стимулиране на синтезата на естествения интерлевкин II, множество други цитокини, потискане на туморния растеж и много други
• растежни фактори: към цитокините се включват и множество растежни фактори, които се използват главно за стимулиране на хемопоетичната функция на костния мозък. След химиотерапия или лъчетерапия се наблюдава потискане на костния мозък съответно се развива влошаване на хемопоезата с дефицит на червени и бели кръвни клетки и тромбоцити. Прилжението на определени растежни фактори подпомага възстановяването на баланса в хемопоезата и намалява риска от свързаните с дефицита усложнения (анемия при дефицит на червени кръвни клетки, опортюнистични инфекции при недостиг на бели кръвни клетки, склонност към кръвоизливи при намаление на тромбоцитите)

Ваксини

Все още няма разработена достатъчно ефективна широкоспектърна (срещу множество видове) антинеопластична ваксина, преминала всички предклинични и клинични изследвания, необходими за нейното одобряване и пускане в употреба, но усилията на научните специалисти в областта са насочени към синтезата на подобен медикамент.

За разлика от ваксините срещу инфекциозните заболявания, които се прилагат преди заразяване и основната им цел е предпазване от заразяване (или преминаване на инфекцията в лека форма при евентуално заразяване), ваксините, използвани в биологичната терапия, са насочени срещу определени структури на неопластичните клетки. Прилагат се при вече налична неоплазма в организма с основната цел за потискане на растежа на тумора, намаляване на рисковете от неговото разпространение и подобряване на ефективността на други противотуморни терапии.

Създаването на ваксина, еднакво ефективна срещу белодробен, колоректален карцином, рак на млечната жлеза и други, значимо ще подобри клиничното състояние на голям брой рискови пациенти.

Добре познатата БЦЖ ваксина, освен за профилактика срещу туберкулоза, намира определено приложение и в методите на имунотерапията. При нейното директно приложение с помощта на катетър в пикочния мехур ваксината е ефективно средство срещу карцином in situ на пикочния мехур.

Онколитична вирусна терапия

Онколитичната вирусна терапия се базира на естествената унищожителна способност срещу неопластичните клетки на определени вируси. Така например редица представители въздействат върху неопластичните клетки, засягайки в много слаба степен и нормалните клетки.

Такива вируси са например реовирусите, причинителят на болестта на Newcastle, паротитният вирус (причинител на заушка). Други вируси като аденовирусите, причинителят на дребна шарка и някои други се модифицират лабораторно по начин, който води до развитието на онколитични свойства.

Основното предизвикателство пред онколитичната вирусна терапия е рискът от разпознаването на частиците от имунната система като чужди и атакуването им в ранен момент от тяхното приложение, преди настъпването на желания ефект.

Странични ефекти от терапията

Като всеки вид лечение и имунотерапията сама по себе си крие рискове от развитие и изява на различни по тежест нежелани ефекти.

Страничните реакции, наблюдавани в хода на този вид биологична терапия, зависят до голяма степен от редица фактори, като вид на използваната терапия, конкретни препарати, доза и продължителност на терапията, здравословно състояние на болния, тежест на заболяването, индивидуална чувствителност и други.

Могат да бъдат леки (не водят до необходимост от смяна на терапията), средно тежки и тежки (водят до изразен дискомфорт на пациента, влошаване на общото състояние и необходимост от смяна на терапията).

Някои нежелани ефекти са предвидими и са свързани с начина на въвеждане на медикаментите, като например обрив, сърбеж, зачервяване на кожата при локално приложение, хемолиза при интравенозно въвеждане, стомашен дискомфорт при перорално приложение.

Най-често при провеждане на имунотерапия се наблюдават някои от следните нежелани прояви, категоризирани като леки до умерени:

• повишение на телесната температура, втрисане
• гадене с или без повръщане, загуба на апетит
• диария, коремни болки
• слабост, лесна уморяемост
• промяна в теглото
• болки в мускулите и ставите
• оток (подуване) на мястото на приложение
• обрив, сърбеж, зачервяване на кожата

При част от пациентите са възможни по-сериозни реакции, като например свръхчувствителност (алергия), влошаване на сърдечната, бъбречната или чернодробната дейност.

Като цяло нежеланите ефекти се наблюдават в началото на терапията и при голям процент от пациентите преминават относително бързо. Някои от тях могат да бъдат повлияни с подходящи медицински средства, като например приложение на антиеметици срещу гаденето и повръщането, антидиарични лекарства при изява на диария, подобряване на хранителния режим и физическата активност за поддържане в изправност на стомашно-чревния тракт и опорно-двигателната система.

Преди започване на терапията е необходимо запознаване на пациентите с възможните рискове, свързани с нейното приложение. Въпреки големите надежди и многообещаващи резултати, имунотерапията не е ефективна при всички пациенти и често поражда разочарования. При част от болните липсва видим ефект от нейното приложение, при други се наблюдава само частична ефективност.

Запознаването на болния с възможните ползи и рискове от терапията създава реалистични очаквания, подготвя пациентите за възможните нежелани ефекти.

Имунотерапия (биологична терапия) при рак е направление, в което се влагат много средства, усилия и време за разработването на нови ефективни и безопасни препарати, усъвършенстване на наличните към момента, като основната цел е създаването на широкоспектърни средства (ефективни срещу много заболявания) с висока активност (постигане на желаните резултати при голям процент от пациентите) и добър профил на безопасност (нисък риск от изява на сериозни нежелани ефекти).

Необходими са задълбочени проучвания в областта, като развитието на съвременната медицина е добър катализатор и вероятно в близкото бъдеще ще станем свидетели на революционни терапии на нелечими към момента заболявания с различен характер.

Изображения: freepik.com