ипилимумаб (ipilimumab) | ATC L01XC11

Ипилимумаб е лекарство, което принадлежи към класа на моноклоналните антитела. Разработен е за лечение на определени видове рак, особено меланом. Ипилимумаб действа върху имунната система на организма, като стимулира активирането на имунните клетки, известни като Т-лимфоцити. Това помага в борбата с раковите клетки и намалява способността на раковите тумори да се скрият от имунната система.

Концепцията за използване на анти-CTLA4 антитела за лечение на рак е разработена за първи път от Джеймс П. Алисън, докато той e бил директор на Лабораторията за изследване на рака в Калифорнийския университет, Бъркли. За работата си по разработването на ипилимумаб, Алисън е удостоен с наградата Lasker през 2015 година. По-късно Алисън е съ-носител на Нобеловата награда за физиология или медицина за 2018 година.

Показания

Ипилимумаб беше одобрен от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) през март 2011 година за лечение на хора с меланом в късен стадий, който се е разпространил или не може да бъде отстранен чрез операция. По-късно е одобрен от FDA на САЩ на 28 октомври 2015 година за пациенти в стадий 3 като адювантна терапия. На 1 февруари 2012 година Health Canada одобри ипилимумаб за „лечение на неоперабилен или метастатичен меланом при пациенти, които са се провалили или не понасят друга системна терапия за напреднало заболяване.“ Ипилимумаб е одобрен в Европейския съюз (ЕС) за втора линия лечение на метастазирал меланом през ноември 2012 година.

Ниволумаб в комбинация с ипилимумаб е показан за лечение на напреднал нелекуван бъбречноклетъчен карцином със среден или нисък риск.

Ипилимумаб, в комбинация с ниволумаб, е показан за лечение на възрастни и юноши на дванадесет и повече години с метастатичен колоректален рак с висока степен на микросателитна нестабилност или дефицит на несъответствие, който е прогресирал след лечение с флуоропиримидин, оксалиплатин и иринотекан.

Ипилимумаб, в комбинация с ниволумаб, е показан за лечение на хора с хепатоцелуларен карцином, които преди това са били лекувани със сорафениб.

През октомври 2020 година FDA на САЩ одобри комбинацията от ниволумаб с ипилимумаб за лечение от първа линия на възрастни със злокачествен плеврален мезотелиом, който не може да бъде отстранен чрез операция. Това е първият лекарствен режим, одобрен за мезотелиом от шестнадесет години и втората одобрена от FDA системна терапия за мезотелиом.

Противопоказания

Ипилимумаб в момента няма противопоказания. Няма официални проучвания за лекарствени взаимодействия, провеждани с ипилимумаб. Няма добре контролирани проучвания при бременни жени, но е известно, че ипилимумаб преминава плацентарната бариера и се предава от майката на развиващия се плод. Поради това употребата по време на бременност трябва да се обмисля само ако потенциалните ползи превишават потенциалния риск за плода. Не е известно дали ипилимумаб се секретира в човешката кърма, но поради риска от секреция и потенциала за нежелани реакции, употребата по време на кърмене трябва да се има предвид само ако потенциалните ползи превишават потенциалните рискове за детето. Няма добре контролирани проучвания при педиатричната популация, но в момента няма противопоказания за употреба при деца.

Препоръчва се повишено внимание при употребата на ипилимумаб с вемурафениб.

Предупреждения и предпазни мерки

Ипилимумаб се свързва с възпалителни нежелани реакции в резултат на повишена или ексцесивна имунна активност (имуносвързани нежелани реакции), вероятно свързани с механизма на действие. Имуносвързаните нежелани реакции, които могат да бъдат тежки или животозастрашаващи, може да засегнат гастроинтестиналната система, черния дроб, кожата, ендокринната или други органни системи. Макар, че повечето имуносвързани нежелани реакции настъпват през индукционния период на лечението, има съобщения и за такива, които се наблюдават месеци след приложение на последната доза ипилимумаб. Освен ако не е идентифицирана друга етиология, реакции като диария, по-често изхождане, кръв в изпражненията, повишени стойности на чернодробните функционални показатели, обрив и ендокринопатия трябва да се считат за възпалителни и свързани с приема на ипилимумаб. Ранното диагностициране и подходящото лечение са от особено значение за минимизиране на животозастрашаващите усложнения.

Възможно е да се наложи системно приложение на кортикостероиди във високи дози със или без допълнителна имуносупресивна терапия, за овладяване на тежките имуносвързани нежелани реакции.

Гастроинтестинални имуносвързани реакции

Приложението на ипилимумаб се свързва със сериозни имуносвързани гастроинтестинални реакции. При клинични изпитвания се съобщава за смъртни случаи вследствие на гастроинтестинална перфорация. Пациентите трябва да се проследяват за гастроинтестинални признаци и симптоми, които могат да са показателни за имуносвързан колит или гастроинтестинална перфорация. Клиничните прояви могат да включват диария, честа дефекация, коремна болка или хематохезия, със или без повишена телесна температура. Появата на диария или колит след започване на терапия с ипилимумаб трябва да се подложи веднага на оценка, за да се изключи инфекциозна или друга етиология. При клинични изпитвания имуносвързаният колит се свързва с данни за възпаление на лигавицата със или без улцерации, и лимфоцитна и неутрофилна инфилтрация.

Имуносвързана хепатотоксичност

Приложението на ипилимумаб се свързва със сериозна имуносвързана хепатотоксичност. При клинични проучвания се съобщава за фатална чернодробна недостатъчност.

Преди прилагането на всяка доза ипилимумаб е необходимо да се оценяват чернодробните трансаминази и билирубина, тъй като ранните промени в лабораторните показатели могат да бъдат показателни за появата на имуносвързан хепатит. Възможно е да настъпи повишение в стойностите на чернодробните функционални показатели при липса на клинични симптоми. Необходимо е повишените стойности на AST и ALT, или общия билирубин да бъдат подложени на оценка, за да се изключат други причини за чернодробно увреждане, включително инфекции, прогресия на тумора или съпътстваща терапия, и да се проследяват докато отшумят. Чернодробни биопсии от пациенти с имуносвързана хепатотоксичност показват данни за остро възпаление (неутрофили, лимфоцити и макрофаги).

Имуносвързани кожни нежелани реакции

Приложението на ипилимумаб се свързва със сериозни кожни нежелани реакции, които могат да бъдат имуносвързани. При клинични изпитвания и по време на постмаркетингова употреба се съобщава за токсична епидермална некролиза (включително случаи с летален изход) и лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS). DRESS представлява обрив с еозинофилия свързан с една или повече от следните характеристики: треска, лимфаденопатия, лицев едем и засягане на вътрешните органи (чернодробно, бъбречно, белодробно). DRESS може да се характеризира с дълъг латентен период (две до осем седмици) между експозицията на лекарствения продукт и началото на заболяването.

Необходимо е повишено внимание, когато се обмисля употребата на ипилимумаб при пациент с предходна тежка или животозастрашаваща кожна реакция при имуностимулираща терапия при раково заболяване.

Имуносвързани неврологични реакции

Приложението на ипилимумаб се свързва със сериозни имуносвързани неврологични нежелани реакции. При клинични изпитвания се съобщава за фатален синдром на Guillain-Barré. Съобщава се и за симптоми подобни на миастения гравис. Пациентите могат да имат мускулна слабост. Възможно е да настъпи и сензорна невропатия. Необяснените случаи на моторна невропатия, мускулна слабост или сензорна невропатия, които продължават повече от 4 дни, трябва да бъдат оценени и да се изключат невъзпалителни причини като прогресия на заболяването, инфекции, метаболитен синдром и съпътстваща терапия. При пациенти с умерена (степен 2) невропатия (моторна със или без сензорна), вероятно свързана с ипилимумаб, планираната доза трябва да бъде отложена. Ако неврологичните симптоми се нормализират до стойностите на изходно ниво, пациентът може да възобнови приема на ипилимумаб.

Лечението с ипилимумаб трябва окончателно да се преустанови при пациенти с тежка (степен 3 или 4) сензорна невропатия, за която се подозира, че е свързана с ипилимумаб. Пациентите трябва да се лекуват съгласно институционалните насоки за лечение на сензорна невропатия и се приложи незабавно лечение с интравенозни кортикостероиди.

Имуносвързана ендокринопатия

Ипилимумаб може да причини възпаление на органите на ендокринната система, проявяващо се като хипофизит, хипопитуитаризъм, адренална недостатъчност и хипотиреоидизъм, като пациентите развиват неспецифични симптоми, които могат да наподобяват такива, които се проявяват по други причини, например метастази в мозъка или основно заболяване. Най-честите клинични симптоми включват главоболие и умора. Симптомите могат да включват и дефекти в зрителното поле, поведенчески промени, електролитни нарушения и хипотония. Необходимо е да се изключи адренална криза като причина за симптомите на пациента. Клиничният опит при ендокринопатия, свързана с приема на ипилимумаб е ограничен.

При пациенти, получаващи ипилимумаб 3 милиграма/килограм като монотерапия, времето до настъпване на умерена до много тежка (степен 2-4) имуносвързана ендокринопатия варира от 7 до почти 20 седмици от началото на лечението. Имуносвързаната ендокринопатия, наблюдавана при клинични изпитвания, обикновено се контролира с имуносупресивна терапия и с хормонозаместваща терапия.

Пациенти с автоимунно заболяване

В клиничните проучвания не са оценявани пациенти с анамнеза за автоимунно заболяване (различно от витилиго и адекватно контролиран ендокринен дефицит като хипотиреоидизъм), включително тези, които се нуждаят от системна имуносупресивна терапия за съществуващо активно автоимунно заболяване или за поддържане на присадката при трансплантация на орган. Ипилимумаб е активатор на Т-клетките, който засилва имунния отговор и може да повлияе на имуносупресивната терапия, което да доведе до обостряне на основното заболяване или до повишен риск от отхвърляне на присадения орган. Приложението на ипилимумаб трябва да се избягва при пациенти с активно автоимунно заболяване, при които допълнителното активиране на имунната система е потенциално животозастрашаващо. При пациенти с анамнеза за автоимунно заболяване, ипилимумаб трябва да се прилага с повишено внимание след внимателно обсъждане на съотношението полза/потелнциален риск на индивидуална база.

Бременност и кърмене

Липсват данни относно употребата на ипилимумаб по време на бременност. Репродуктивни проучвания при животни показват репродуктивна токсичност. Човешкият IgG1 преминава плацентната бариера. Потенциалният риск от лечението за развиващия се фетус не е известен. Не се препоръчва употребата на ипилимумаб по време на бременност или при жени с детероден потенциал, които не използват ефективни контрацептивни средства, освен в случаите, когато клиничната полза надхвърля потенциалния риск.

Доказано е, че ипилимумаб присъства в много ниски нива в кърмата на дългоопашати макаци, лекувани по време на бременност. Не е известно дали ипилимумаб се екскретира в кърмата. Екскрецията на IgG в кърмата обикновено е ограничена и IgG има ниска перорална бионаличност. Не се очаква значима системна експозиция на кърмачето, нито някакви ефекти върху новороденото/кърмачето. Все пак поради възможността за нежелани реакции при кърмачетата, трябва да се вземе решение дали да се прекрати кърменето или терапията с ипилимумаб, като се вземе под внимание ползата от кърмене за детето и ползата от терапия за жената.

Нежелани лекарствени реакции

Ипилимумаб предизвиква повишено активиране на Т-клетките и по този начин неблагоприятните му ефекти обикновено са резултат от прекомерно активиране на Т-клетките. Тези имуномедиирани реакции са много чести, могат да засегнат всяка органна система и обикновено са управляеми. Те обаче могат да се проявят и като сериозни, животозастрашаващи усложнения. Най-често засегнатите системи включват стомашно-чревната и покривната система, като обикновено се проявява като сърбящ обрив, диария или колит. Други по-рядко замесени системи включват чернодробна, неврологична, очна и ендокринна. По-рядко срещаните неблагоприятни ефекти включват:

• конюнктивит
• увеит
• възпалителен хепатит
• чернодробна недостатъчност
• хипотиреоидизъм
• хипопитуитаризъм
• надбъбречна недостатъчност
• хипогонадизъм
• чревна перфорация
• тежък ентероколит
• синдром на Stevens-Johnson
• токсична епидермална некролиза

Нежеланите реакции, свързани с ипилимумаб, обикновено се управляват с поддържащи мерки, включително лоперамид и/или дифеноксилат/атропин и случайна употреба на системни кортикостероиди. Повечето неблагоприятни ефекти са свързани с имунитета и се появяват през първите 12 седмици от първоначалното лечение и отзвучават в рамките на 3 до 4 месеца. Тежките неблагоприятни лекарствени ефекти също трябва да бъдат разгледани като причина за прекратяване на лечението с ипилимумаб. Най-честите нежелани реакции са ентероколит, включително тежък ентероколит, умерен ентероколит, чревна перфорация, дерматит, синдром на Stevens-Johnson, токсична епидермална некролиза или тежък обрив и хепатит, включително тежка и умерена хепатотоксичност. По-редки нежелани реакции включват невропатии, периферна невропатия, синдром на Guillan-Barre, ендокринопатии, хипопитуитаризъм, надбъбречна недостатъчност, хипо- и хипертиреоидизъм, хипогонадизъм и синдром на Кушинг.

Нежеланите реакции, които се появяват при по-малко от 1% от пациентите, включват нефрит, пневмонит, ирит, менингит, перикардит, увеит и хемолитична анемия.

Предозиране

Не е определена максималната поносима доза ипилимумаб. При клинични изпитвания пациентите получават до 20 милиграма/килограм без явни токсични ефекти. В случай на предозиране пациентите трябва да се проследяват за признаци или симптоми на нежелани реакции и да се прилага съответното симптоматично лечение.

Лекарствени взаимодействия

Ипилимумаб е човешко моноклонално антитяло, което не се метаболизира от цитохром Р450 ензими (CYPs) или от други лекарство-метаболизиращи ензими. При проведено проучване за лекарствени взаимодействия на ипилимумаб, прилаган самостоятелно или в комбинация с химиотерапия (дакарбазин или паклитаксел/карбоплатин), е оценявано взаимодействието с CYP изоензимите (в частност CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8, и CYP3A4) при нелекувани преди това пациенти с авансирал меланом. Не е наблюдавано клинично значимо фармакокинетично лекарствено взаимодействие между ипилимумаб и паклитаксел/карбоплатин, дакарбазин или неговия метаболит 5-аминоимидазол-4-карбоксамид.

Кортикостероиди

Употребата на системни кортикостероиди в началото, преди започване на терапията с ипилимумаб, трябва да се избягва поради потенциалното им влияние върху фармакодинамичната активност и ефикасност на ипилимумаб. Системни кортикостероиди или други имуносупресори обаче могат да се използват след началото на терапията с ипилимумаб за лечение на имуносвързани нежелани реакции. Употребата на системни кортикостероиди след започване на лечението с ипилимумаб не се отразява върху ефикасността на ипилимумаб.

Антикоагуланти

Има данни, че употребата на антикоагуланти повишава риска от гастроинтестинален кръвоизлив. Тъй като гастроинтестиналният кръвоизлив е нежелана реакция от приложението на ипилимумаб, пациентите, които се нуждаят от едновременна терапия с антикоагуланти, трябва да бъдат стриктно проследявани.

Фармакологични характеристики

Механизъм на действие

Цитотоксичният Т-лимфоцитен антиген-4 (CTLA-4) е ключов регулатор на активността на Т-клетките. Ипилимумаб е CTLA-4 имунен инхибитор, който блокира инхибиторните сигнали за Т-клетките, индуцирани от пътя на CTLA-4, като по този начин увеличава броя на реактивните Т-ефекторни клетки, което провокира увеличаването на директната Т-клетъчна имунна атака срещу туморни клетки. CTLA-4 блокадата може също да редуцира функцията на регулаторните Т-клетки, което може да допринесе за антитуморен имунен отговор. Ипилимумаб може селективно да изчерпи регулаторните Т-клетки на мястото на тумора, което води до повишаване на интратуморното съотношение Т-ефекторни/Т-регулаторни клетки, провокирайки туморна клетъчна смърт.

Фармакокинетични свойства

Фармакокинетиката на ипилимумаб е проучена при 785 пациенти с авансирал меланом, които са получили индукционни дози от 0,3 до 10 милиграма/килограм прилагани на всеки 3 седмици – 4 дози. Установено е, че Cmax, Cmin и AUC на ипилимумаб са дозопропорционални в проучвания дозов диапазон. При многократно прилагане на ипилимумаб, прилаган на всеки 3 седмици, клирънсът не се променя по време и е наблюдавано минимално системно кумулиране, видно от индекса на кумулиране – 1,5 пъти или по-малко. Ипилимумаб достига стационарно състояние при третата доза. На базата на популационен фармакокинетичен анализ са получени следните средни (коефициент на вариабилност в проценти) параметри на ипилимумаб: терминален полуживот 15,4 дни (34,4%), системен клирънс 16,8 милилитър/час (38,1%) и обем на разпределение в стационарно състояние 7,47 l (-10,1%). Средната Cmin на ипилимумаб (коефициент на вариабилност в проценти), достигната в стационарно състояние при индукционен режим 3 милиграма/килограм, е била 19,4 μg/ml (74,6%).

Клирънсът на ипилимумаб се повишава с повишаване на телесното тегло и при повишена LDH на изходно ниво. Въпреки това не се налага корекция на дозата заради повишено ниво на LDH или повишено телесно тегло след приложение на база милиграма/килограм. Клирънсът не се повлиява от възрастта (между 23-88 години), пола, едновременно приложение на будезонид или дакарбазин, функционалното състояние, леко чернодробно увреждане, бъбречно увреждане, имуногенност и предшестваща противоракова терапия. Ефектът на расатапне е изследван поради недостатъчни данни относно етнически групи, които не са от бялата раса. Не са провеждани контролирани изпитвания за оценка на фармакокинетиката на ипилимумаб при педиатрична популация или при пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане.

Дозировка

Ипилимумаб може да се прилага само интравенозно (IV), по-специално с IV линия, съдържаща стерилен филтър с ниско протеиново свързване, за да се сведе до минимум загубата на протеиново лекарство. Трябва да се влива в продължение на 30 до 90 минути. Не трябва да се смесва или прилага с други медицински продукти. Не са необходими други специфични или допълнителни предпазни мерки.

Дозирането по показания е както следва:

Меланом

Като адювантно лечение: 10 милиграма/килограм/доза IV на всеки три седмици за 4 дози, след което, като се започне от 24-та седмица, дозата се променя на 10 милиграма/килограм/доза IV на всеки 12 седмици за период до три години.

За метастатично или неоперабилно заболяване: 3 милиграма/килограм/доза IV на всеки 3 седмици до 4 дози. Лечението трябва да приключи в рамките на 16 седмици след първата доза. Може да се използва като монотерапия или с ниволумаб.

Напреднал бъбречноклетъчен карцином

1 милиграма/килограм/доза IV на всеки 3 седмици за до 4 дози. При пациенти с нелекувана преди това болест или които имат лош рисков профил, използвайте с ниволумаб.

Метастатичен микросателитен колоректален рак с висока степен на нестабилност или корекция на несъответствието

1 милиграма/килограм/доза IV на всеки 3 седмици за до 4 дози. При пациенти с рецидивиращо или рефрактерно заболяване, използвайте в комбинация с ниволумаб.

Хепатоцелуларен карцином

3 милиграма/килограм/доза IV на всеки 3 седмици за до 4 дози. При пациенти със заболяване, което е рефрактерно на лечение със сорафениб или които не понасят сорафениб, използвайте с ниволумаб.

Недребноклетъчен рак

За метастатично PD-L1-експресиращо заболяване: 1 милиграма/килограм/доза IV на всеки 6 седмици за период до 2 години. Това е лечение от първа линия, заедно с ниволумаб, за пациенти без EGFR или ALK геномни туморни дефекти.

Рецидивиращо или метастатично заболяване: 1 милиграма/килограм/доза IV на всеки 6 седмици за период до 2 години.

Злокачествен плеврален мезотелиом

1 милиграма/килограм/доза IV на всеки 6 седмици до 2 години.

Ако креатининовият клирънс на пациента е над 15, не е необходимо коригиране на дозата. Дозировката е неопределена при пациенти с бъбречно заболяване и креатининов клирънс 15 и по-нисък. Пациенти с чернодробно увреждане с показание на AST между 1 до 1,5 пъти над горната нормална граница не се нуждаят от коригиране на дозата. Дозирането е неопределено за пациенти със стойности на билирубина над 1,5 от горната нормална граница, независимо от стойността на AST.

Ипилимумаб е одобрен само за деца на 12 и повече години.

Заглавно изображение: CCO Public domain