Повишена секреция на глюкагон МКБ E16.3

Контролът на кръвната захар включва сложна система от хормони, един от които е глюкагон.

Глюкагонът е един от основните хормони, които се произвеждат от панкреаса и има важно значение за обмяната на въглехидрати в организма. Действието му се изразява в това, че той спомага за разграждането на гликогена в черния дроб вследствие, на което се повишава нивото на кръвната захар. Всъщност действието, което има глюкагона е противоположно на действието на инсулина, който е единственият хормон в организма, който намалява нивото на кръвната захар. Глюкагонът е полипептид с 29 аминокиселини с моелкулно тегло от 3500 далтона.

Той се освобождава в отговор на ниски нива на кръвната захар и при случаи, в които тялото се нуждае от допълнителна глюкоза, като отговор на енергетични упражнения.
Ролята на глюкагона в организма е да предотврати понижаването на кръвната захар. Действието му се изразява в следното:

• той стимулира превръщането на гликогена в черния дроб в глюкоза, която се освобождава в кръвообращението. Процесът се нарича гликогенолиза.
• стимулира синтезата на глюкоза от аминокиселини. Процесът се нарича глюконеогенеза.
• той намалява консумацията на глюкоза в черния дроб, така че възможно най-много глюкоза да се секретира в кръвта за поддържане нивата на кръвната захар.
• глюкагонът действа и върху мастната тъкан, стимулирайки разграждането на триглицериди в свободни мастни киселини.

Глюкагонът служи за поддържане на достатъчно високи нива на кръвната захар, за да може тялото да функционира добре.
Когато нивата на кръвната захар са ниски, се освобождава глюкагонът.
Секрецията на глюкагон се повишава при хипогликемия, повишени симпатикова активност, катехоламини и аланин. Секрецията на глюкагон се потиска при хипергликемия, повишение на инсулин и соматостатин.
Хипогликемията е мощен стимулатор на глюкагоновата секреция.

Повишена секреция на глюкагон е състояние на излишна секреция на глюкагон. Нормалните нива са под 60 pg/mL. При здрави лица инсулинът има потискащо действие върху функциите на α-клетките и секрецията на глюкагон. Най-честата причина за хиперглюкагонемия е ограниченото влияние на инсулина върху производството на глюкагон.

α-клетъчната хиперплазия представлява специфично (няма подобна промяна в други клетки в Лангерхансовите острови), дифузно (не е ограничена само определена част от ендокринния панкреас) и многократно увеличаване на броя на панкреатичните α-клетки. Въз основа на патогенезата и клиничната картина, α-клетъчната хиперплазия може да бъде разделена на 3 типа:

• реактивна - характеризира се със хиперглюкагонемия без синдром на глюкагонома. Реактивната α-клетъчна хиперплазия се свързва с мутация на глюкагоновия рецептор ( GCGR ) и основното и клинично значение е поява на панкреатични невроендокринни тумори, диагностицирани в средна възраст. При състоянието, липсата на отрицателна обратна връзка от глюкагоновите рецептори, води до компенсаторна хиперплазия на α-клетките и вторична туморогенеза. Заболяването е наследствено - автозомно-рецесивно. Нарича се още болест на Mahvash.
• нефункционална - нефункционалната и реактивната α-клетъчна хиперплазия са неразличими хистологично. Нефункционалната обаче не се свързва с хиперглюкагонемия. Тя също е пренеопластична лезия.
• функционална - тя се различава от реактивната и нефункционалната, тъй като е свързана със свръхпроизводство на глюкагон, което от своя страна води до синдром на глюкагонома.

Хистологично се наблюдават хиперпластични островчета, чиито ендокринни клетки са положителни за глюкагон и отрицателни за инсулин. Нормално изглеждащите клетки показват нормална хормонална експресия и за двата хормона. При достигане на големи размери на α-клетките (повече от 300-500 μm), се наблюдава преход от хиперплазия на клетките към микроглюкагонома. Проучвания показват, че α-клетъчната хиперплазия е предпоставка за  глюкагоном и други панкреатични ендокринни тумори.

Синдром на глюкагонома - нарича се още 4D-синдром, тъй като основно се характеризира с диабет, дерматит, дълбока венозна тромбоза и депресия. Глюкагономът представлява невроендокринен тумор, произхождащ от задстомашната жлеза. Първоначално се проявява с неспецифична клинична картина - загуба на тегло, стоматит, диария. Кожните лезии в началото могат лесно да бъдат сметнати за неспецифичен дерматит. Средната възраст за изява е 55 години, с еднаква честота при мъжете и жените. Нивата на глюкагона обикновено са над 500 pg/mL. Биват доброкачествени и злокачествени. Доброкачествените обикновено са малки и безсимптомни. 50-60% от глюкагономите са злокачествени и повечето от тях метастазират най-често в черния дроб. По-рядко срещаните метастази включват лимфни възли, кости, бъбреци, надбъбречни жлези и бели дробове. Най-честите симптоми на синдрома на глюкагонома са:

• загуба на тегло - най-често срещаният симптом. Загубата на тегло се дължи на ускорения метаболизъм на протеини и мазнини, поради катаболния ефект на глюкагона. Неспецифичните симптоми като гадене, общо неразположение могат да доведат до безапетитие и да задълбочат загубата на тегло.
• necrolytic migratory erythema (NME) - некролитична миграторна еритема. Наблюдава се в 50% от случаите. Описва се като повърхностна еритема, която представлява червен, везикулозен (с малки мехурчета) обрив, който се разпространява по кожата. Мехурчетата се пукат и се образуват крусти (корички), които зарастват с хиперпигментация. Най-често се забелязва около устата и дисталните части на крайниците, може да се открие по корема, перинеума и слабините.
• захарен диабет - диабетът, свързан със синдрома на глюкагонома, обикновено е лекостепенен и може да се контролира само с диета и/или перорални хипогликемични средства. Хипергликемията се дължи на гликогенолитично и глюконеогенното действие на глюкагона, възникващо в контекста на изменено съотношение на инсулин и глюкагон. Инсулиновата резистентност не е характеристика на диабета при синдрома глюкагонома.
• анемия - анемията при синдрома на глюкагонома е обикновено лека. Съществува обаче корелация между тежестта на хиперглукагонемията и степента на анемията. Обикновено анемията е нормохромна, нормоцитна. Смята се, че се дължи на катаболното действие на глюкагона върху костния мозък.
• венозна тромбоза - засяга около 30% от пациентите със синдром на глюкагонома. Най-често засегнати са дълбоките вени.
• невропсихични прояви - наблюдават се депресия, деменция, безсъзнание, атаксия, слабост на проксималната муслулатура.
• други симптоми - неспецифичните симптоми могат да включат слабост, запек, диария, коремна болка и пептична язва.

Диагнозата повишена секреция на глюкагон във връзка с хиперплазия на ендокринни клетки на панкреаса с хиперсекреция на глюкагон или синдром на глюкагонома се поставя на базата на наличието на клинични признаци и повишени нива на глюкагон в плазмата. Наличието на хиперплазия на ендокринните клетки или наличие на туморни клетки се потвърждава чрез хистологично изследване.

Необходими са и лабораторни изследвания:

• изследват се стойностите на глюкагон в плазмата. Нормално той е под 60 pg/mL.
• промени се наблюдават също и в стойностите на инсулин, VIP, гастрин, калцитонин, АСТН, панкреатичен полипептид.

Други неспецифични лабораторни изследвания включват:

• пълна кръвна картина - понякога се наблюдава нормоцитна нормохромна анемия
• плазмена глюкоза на гладно
• гликиран хемоглобин
• нива на електролити

Лечението на повишена секреция на глюкагон е комплексно.

• Лечение на хиперглюкагонемията - терапевтично средство на избор е октреотид. Медикаментът представлява аналог на соматостатин и действа чрез блокиране на секрецията и ефектите на глюкагон. Полуживотът му е 3 часа.
• Лечение на некролитична миграторна еритема - повлиява се при терапия с октреотид, химиотерапия и резекция на туморната формация. Има данни за повлияване от терапия с омега-3 мастни киселини, аминокиселини, тетрациклинови и хидрокортизонови кремове за локално приложение
• Лечение на захарния диабет - при синдрома на глюкагонома, контролът на диабет обикновено се постига чрез правилен хранителен режим, перорални антидиабетни медикаменти, а в някои случаи се налага приложението на инсулин.
• Лечение на тумора - използва се комбинирана химиотерапия със стрептозоцин и 5-флуорацил. Други химиотерапевтични срества, използвани самостоятелно или в комбинация са доксорубицин, дакарбазин, цисплатин, етопозид, ломустин, циклофосфамид и интерферон.

При бързо прогресиране на заболяването се препоръчва индивидуален, мултимодален подход, който може да включва оперативна интервенция, емобилизация на чернодробната артерия, химиотерапия, лечение с октреотид, психотерапия.