Кистозна фиброза МКБ E84

Генетичните заболявания са болестни единици, които показват голямо разнообразие по начин на протичане, характерни симптоми и прояви, терапевтичен подход, като общото при всички тях е, че се унаследяват от родителите.

Заболяванията с генетична етиология се отличават с относително ниска честота на отделните единици, въпреки което са сериозен проблем, дори и при напредналите нива на съвременната медицина, тъй като много от тях са трудни за повлияване и ефективно лечение.

Някои от генетичните болести поразяват само отделни структури или органи в организма, докато за други са характерни мултисистемни увреждания (засягане на много органи и системи). Типичен пример за мултисистемно генетично заболяване е муковисцидозата, известна още като кистозна фиброза или CF (може да я срещнете и под термина кистична фиброза).

Какво представлява кистозна фиброза (муковисцидоза)? Причини и рискови фактори

 Муковисцидозата е мултисистемно обменно заболяване с автозомно-рецесивен път на унаследяване. Това е едно от най-честите, тежко протичащи и ограничаващи продължителността на живота генетични заболявания сред представителите на бялата раса.

Обикновено засяга жлезите (потни, бронхиални), но проявите на болестта могат да се наблюдават и в редица други органи и системи. Най-сериозни поражения и усложнения, свързани с болестта, се описват в дихателната и храносмилателната системи с развитие на хронично бронхопулмонално възпаление с нарушен мукоцилиарен клирънс (чести белодробни инфекции, повишена секреция на мукус, прогресивно засягане на белите дробове и увреждане на тяхната функционална активност), панкреатична екзокринна инсуфициенция (силно увреждане на функцията на панкреаса, което от своя страна води до нарушения в усвояването на нутриентите) и други.

В крайните фази на прогресия на болестта в белите дробове се формират кисти, изпълнени с течност и се наблюдават изменения в съединителната тъкан (фиброза), откъдето всъщност произлиза и наименованието на болестта.

Причината за възникването на кистозната фиброза е специфична и се състои в промени в определени гени.

Генът, отговорен за развитие на кистозна фиброза е разположен върху дългото рамо на хромозома 7 (промозом 7q31.2) и е изграден от 230 килобазални двойки, 27 ексона, описващи се в 6 500 бази. Известен е под наименованието Cystic Fibrosis Transmembrane Conduktor Regulator(CFTR). Отговорен е за синтезата на патологично кодиран трансмембранен регулаторен белтък, наречен CFTR-протеин.

Веригата му се състои от 1480 аминокиселини с молекулно тегло от 140 до 170кDa. Съдържа 5 домена: два сегмента, които обхващат мембраната на епителните клетки (ТМ1,ТМ2), две цитозолни нуклеотидни връзки (NBF1,NBF2) и един регулаторен R-домен. Протеинът е сигнално управляем 6-8pS хлориден канал с линейна характеристика на тока и напрежението. Участва в регулацията на епителния йонен транспорт и в общите процеси на клетката, като енергиен обмен и апоптоза.

CFTR-генът е с голяма вариабилност, като понастоящем са известни над 1000 мутации, благодарение на които се наблюдават многообразните патологоанатомични и функционални изменения в екзокринните жлези, белите дробове, черния дроб, гастроинтестиналния тракт.

Изключително сложно на пръв поглед подробното генетично описание на уврежданията, характерни за муковисцидозата, има от гледна точка на науката изключително важно медицинско значение и може да подпомогне бъдещото създаване на специфична терапия или превенция на състоянието.

В някои райони на света заболяването показва изключително висока честота (например в Австралия, някои части на Америка, Европа и други), като не се описват съществени различия по отношение на пола (в еднаква степен се засягат момчетата и момичетата).

Съществуват известни дебати по отношение на тежестта на протичане при различните полове, като някои специалисти отдават влиянието на естрогените върху по-тежкото протичане на болестта при жените, но са необходими допълнителни, с големи мащаби и задълбочен характер проучвания в областта.

В България по данни от различни източници честотата на муковисцидозата се изчислява средно на 1:2500 новородени, а честотата на носителството се изчислява средно на 1:33 (в отделните страни варира между 1:20 до 1:80).

Заболяването показва риск от проява при наличие на двама хетерозиготни родители (носители на гена за болестта). Всяка бременност в семейството, при което и майката и бащата са носители на дефектния ген, може да резултира в:

• дете с муковисцидоза: рискът е около 25 процента (едно към четири)
• дете, което не е болно, но е носител на специфичния за болестта ген: рискът е около 50 процента (едно към две)
• напълно здраво дете: процентът се изчислява на около 25 (едно към четири)

Именно поради подобен риск се препоръчва при възможност предварително провеждане на генетична консултация и изследване на двамата родители за евентуално носителство (изчислява се не само рискът от изява на муковисцидоза, но и редица други генетични заболявания).

Характерни симптоми при кистозна фиброза: разлики между отделните възрасти

В различните възрастови групи муковисцидозата показва различни клинични особености, с преимуществено засягане на дихателната система, гастроинтестиналния тракт, както и репродуктивните способности.

Освен разлики в отделните възрастови групи се наблюдава и различно протичане на болестта в зависимост от преимущественото засягане на определени органи и структури, като най-общо различавам следните форми:

• Кистозна фиброза с белодробни прояви
• Кистозна фиброза с чревни прояви
• Кистозна фиброза с други прояви
• Кистозна фиброза, неуточнена

Отделните форми допънително показват и големи различни в различните възрастови групи във връзка с редица физиологични и анатомични особености.

Така например при новородени се наблюдава пролонгиран иктер (по-дълго продължаваща жълтеница от обичайното, за която не се открива друга причина) и мекониум илеус. При раждането и в първите месеци от живота на детето може да липсват обективни симптоми или да са толкова слабо проявени, че дори и медицинските специалисти да ги пропуснат, което се дължи на многобройните мутации на гена и съответно многобройните вариации в протичането на болестта.

Именно поради тази причина се препоръчва извършване на неонатален скрининг и изследване за муковисцидоза в първите две седмици от живота.

При децата до две години симптомите нарастват и варират в широки граници, като могат да се наблюдават някои от следните:

• фебрилитет (повишение на телесната температура)
• подуване във връзка с хипопротеинемия
• хронична хипоелектролитемия, поради малабсорбционен синдром
• топлинна прострация и лесна дехидратация в горещо време
• солена кожа
• балониран корем, наподобяващ този при асцит
• ректален пролапс
• гастроезофагеален рефлукс
• хронична диария с чести дефекации: над четири пъти дневно
• промени в изпражненията: зловонно миришещ и неоформен фецес
• липса на наддаване на тегло
• персистираща упорита кашлица, сухи свиркащи хрипове
• периорална цианоза
• чести респираторни инфекции
• хронична или рецидивираща пневмония

При някои деца диагностицирането на кистозна фиброза поради вариациите в протичането се осъществява в периода между една и три годишна възраст, като хроничните оплаквания от страна на храносмилателната и дихателната система насочват към болестта.

Наблюдава се забавяне в растежа, вялост, липса на желание за игра и други. Изключително важно през този период е стриктното спазване на задължителния имунизационен календар и поставяне на всички задължителни, както и на някои препоръчителни ваксини (например ваксина против ротавирус). Макар че заболяването не оказва съществено влияние върху имунната активност, при заразяване се наблюдава по-тежко и агресивно протичане, повишен риск от усложнения.

Характерните признаци на муковисцидоза за деца в предучилищна възраст включват някои от следните:

• хипоелектролитемия, метаболитна алкалоза
• хематомегалия (увеличени размери на черния дроб)
• хипотонична дехидратация
• възможно е и наличие на периорална цианоза
• промяна във формата на ноктите (тип часовниково стъкло) и пръстите на ръцете (тип барабанни палки)
• хронична диария, с характерните за нея чести и обилни дефекации със зловонна миризма
• малабсорбция
• тежест в епигастриума
• варираща по тежест абдоминална болка, често наподобяваща болката при остър хирургичен корем
• ректален пролапс
• забавяне на растежа: бавно наддаване на ръст и тегло
• хронична бронхиална обструкция
• персистираща кашлица, обикновено с продуктивна експекторация
• чести дихателни инфекции

С напредване на възрастта се наблюдава прогресия на уврежданията, свързани с болестта, като в училищна възраст е характерно за много от пациентите развитие на захарен диабет, панкреатит, дистален интестинален обструктивен синдром, бронхиектазии, рецидивиращи пневмонии, хроничен синузит, назална полипоза и други, които се наслагват към останалите прояви на болестта (хронична диария, промени в ноктите и пръстите на ръцете, хронична респираторна симптоматика).

Своевременното диагностициране на болестта, в най-ранна възраст, позволява забавяне на прогресията на болестта и намаляване рисковете от развитие на много от нейните усложнения.

В световен мащаб средната очаквана продължителност на живот на пациентите с кистозна фиброза (муковисцидоза) е от порядъка на 30 до 50 години, но на територията на България изчислената средна очаквана продължителност е от порядъка на 20 до 30 години, което се дължи на комплексни фактори и причини.

При пациентите в млада и зряла възраст към характерните интестинални и респираторни прояви се добавят развитие на чернодробна цироза с портална хипертония, репродуктивни увреждания (намален фертилитет при жените, инфертилитет до стерилитет при мъжете), астеничен хабитус и други. Въпреки намалените репродуктивни способности и при двата пола е възможно забременяване с помощта на асистирани репродуктивни техники.

При хетерозиготни индивиди с наличие на дефектен ген и риск от предаване на болестта в потомството не се наблюдават типичните за болестта клинични прояви.

Поставяне на диагнозата при кистозна фиброза

Поставянето на диагнозата при муковисцидоза (кистозна фиброза) изисква комплексен подход и провеждане на различни лабораторни, образни и инструментални изследвания.

Често диагнозата се поставя още в първите месеци след раждането, но разликите в протичането при отделните пациенти са причина за забавяне в диагностицирането при много от тях и установяване на болестта след две годишна възраст.

Подробният разпит и фамилна анамнеза на родителите имат насочващ характер, въпреки че в много случаи самите те не са наясно, че са носители на болестта и са предали гена на своите наследници.

С висока диагностична стойност е установяването на следните промени:

• клинична симптоматика от страна на белите дробове (чести инфекции, характерни изменения, повишена бронхиална секреция)
• клинична симптоматика от страна на храносмилателната система (нарушения в храносмилането, дефицит на важни нутриенти и витамини)
• потен тест: потният тест е златен стандард за доказване на кистозна фиброза, но обсъждането на резултатите се осъществява на фона на показанията от другите изследвания (позитивен неонатален скринингов тест и/или генетичен тест при новородени и генетични изследвания и характерни прояви при по-големи деца), тъй като с положителен потен тест са и някои други заболявания, като например мукополизахаридоза, гликогеноза първи тип, фукозидоза, фамилен хипопаратиреоидизъм, ектодермална дисплазия, надбъбречна недостатъчност. При извършването на потен тест при кистозна фиброза се наблюдава повишение (между два и пет пъти) на хлоридите в потта
• функционални белодробни изследвания: надежден метод за обективна оценка на дихателната функция, като най-често включват извършване на спирометрия, кръвно-газов анализ, при необходимост и пулсова оксиметрия, перфузионна сцинтиграфия и други
• генетични изследвания при муковисцидоза: извършва се при позитивен потен тест и клинични данни за кистозна фиброза, както и при лица с фамилна обремененост

За поставянето на адекватна и правилна диагноза е необходими и отдиференциране на болестта от други, идентично протичащи състояния и едва след това се (при пълна сигурност в диагнозата) се преминава към съответната терапия.

Диференциална диагноза при кистозна фиброза

Диференциална диагноза при кистозна фиброза се извършва с други, идентично протичащи или показващи известни сходства в клиничната картина заболявания и синдроми.

Най-често диференциалната диагноза при муковисцидоза включва нейното различаване от следните заболявания:

• синдром на Швахман-Диймънд
• глутенова ентеропатия (цьолиакия)
• синдром на Юинг (при мъжете стерилитетът с белодробни прояви наподобяват тези при муковисцидоза)
• синдром на Картагенер
• алфа-1-антитрипсинова недостатъчност
• хронична пневмония
• чуждо тяло в дихателните пътища
• белодробна туберкулоза (рентгенологично измененията във върховата част на десния бял дроб при кистозна фиброза може погрешно да бъдат диагностицирани като първичен белодробен комплекс, характерен за белодробните форми на туберкулоза)
• хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ)
• бронхиална астма
• увреждания на панкреаса, протичащи с идентични прояви

Изключително важно значение при отдиференцирането на кистозна фиброза от други, подобно протичащи заболявания, играят генетичните тестове и системният, комплексен подход при изследване на пациентите.

Необходима е повишена бдителност, тъй като всяко закъснение с поставянето на диагнозата (както и всяка неправилна диагноза сама по себе си) крие изключителни рискове за общото здравословно състояние на болните (възможно е влошаване от провежданото погрешно лечение, бърза прогресия на болестта, възникване на различни по тежест усложнения).

Усложнения, характерни за кистозна фиброза (муковисцидоза)

Дори и на фона на своевременни и адекватни терапевтични мерки, болестта носи след себе си сериозен риск от развитие на различни по тежест усложнения, като основните поражения ангажират храносмилателната система и респираторния тракт.

Към възможните усложнения, развиващи се в хода и прогресията на болестта, се включват:

• бронхиектазии: кистозната фиброза е една от водещите причини за развитие на бронхиектазии
• хронични респираторни инфекции: промените в мукуса създават благоприятни условия за бактериална инвазия, поради което инфекциите са честа прояви на муковисцидозата, протичайки обикновено под формата на бронхит, пневмония, инфекции на синусите
• развитие на назални полипи (полипи в носа)
• хемоптиза: при изтъняване на стените на белодробните пътища е възможно отхрачване на кръв при кашляне
• пневмоторакс: състоянието не е особено характерно при деца и подрастващи, по-често се наблюдава при лица в напреднала възраст
• дихателна недостатъчност: тежките и необратими увреждания на белите дробове водят до развитие на дихателна недостатъчност, която сама по себе си представлява животозастрашаващо състояние
• малнутриция и дефицит на витамини и минерали: влошеното усвояване на основните нутриенти в хранителните продукти може да стане причина за развитие на малабсорбция и различни хиповитаминози (особено на мастноразтворимите витамини)
• диабет: приблизително 30 процента от пациентите с кистозна фиброза в даден етап от болестта развиват захарен диабет във връзка с увредената функционална активност на панкреаса
• интестинална обструкция: среща се при всички възрасти, като изисква спешна оперативна намеса
• изтъняване на костите (остеопортични промени): намаленото усвояване на минерали като калций и магнезий може да стане причина за развитие на остеопоротични промени в хода на болестта
• електролитен дисбаланс и дехидратация: често срещани усложнения във всички възрасти, за които характерни прояви са гадене, слабост, ниско кръвно налягане, учестен пулс

За забавяне прогресията на болестта, намаляване риска от развитие на сериозни усложнения и подобряване комфорта на пациентите е необходимо провеждане на своевременно лечение, съобразено с индивидуалните особености при всеки конкретен пациент.

Лечение при кистозна фиброза (муковисцидоза): диета, лекарства, операция

Терапията при муковисцидоза включва комплексен подход и прилагане на различни средства и методики, комбиниране на различни техники и индивидуализиране на лечението, съобразно нуждите на болния.

Липсва етиологично, дефинитивно лечение при кистозна фиброза, като основните цели на терапията са поддържане на продължителна и стабилна ремисия (период без оплаквания), забавяне прогресията на болестта, осигуряване на нормално качество на живот, облекчаване на наличните оплаквания.

За целта се прилагат редица медикаментозни и немедикаментозни средства в комбинация с промени в храненето:

• приложение на антибиотици: терапията трябва задължително да е съобразена с антибиограмата на бронхиален секрет, по възможност взет чрез бронхоскопия. Обикновено се комбинират бета-лактами (пеницилини, цефалоспорини, карбапенеми, монобактами) с аминигликозиди (тобрамицин, гентамицин), макролиди (например азитромицин) и други във високи дози за период средно от 14 до 21 дни. Щамовете при муковисцидоза лесно придобиват резистентност, особено при  монотерапия, неподходящи антибиотици или ниски дози, което следва да се вземе под внимание при избора на антибиотик и в хода на терапията. Препаратите се прилагат през устата, инхалаторно или инжекционно в зависимост от състоянието на болния
• лечение с муколитици: това са лекарства, използвани за втечняване на бронхиалните секрети и лесното им отхрачване, като най-често се прилагат агенти, съдържащи амброксол, бромхексин, ацетилцистеин
• приложение на бронходилататори: разширявайки бронхиалните пътища, тези препарати облекчават дишането, като често използвани средства са представителите на бета-2 агонистите (салметерол, салбутамол, формотерол)
• заместително лечение с панкреасни ензими: при голям процент от пациентите е необходим допълнителен прием на панкреасни ензими (липаза, амилаза, протеаза) за облекчаване на храносмилането и подобряване усвояването на основните нутриенти
• допълнителен прием на витамини и минерали: поради затруднената абсорбция на редица витамини и минерали при пациентите с кистозна фиброза се наблюдава често дефицит на много от тях, поради което се препоръчва прием на комбинирани препарати (особено мастноразтворими витамини)
• лечение с кислород: за намаляване риска от развитие на белодробна хипертония при спадане нивата на кислород в кръвта при много пациенти се препоръчва провеждане на терапия с чист кислород (може да се провежда както на територията на болничното заведение при хоспитализация, така и в дома на пациента)
• физикална терапия и рехабилитация: с помощта на различни упражнения и техники за дишане се постига подобряване на състоянието при редица пациенти, особено при комбиниране с подходяща лекарствена терапия
• оперативно лечение (хирургия): в зависимост от нуждите на пациента могат да се приложат различни хирургични методи за лечение, като например отстраняване на носните полипи, коремна хирургия, трансплантация на бял дроб и други

Полезна и подробна информация относно особеностите в терапията при кистозна фиброза може да намерите в раздел Лечения:

• Лечение при муковисцидоза (кистозна фиброза)

Към основното лечение се препоръчва и промяна в хранителния режим, включваща висококалорично меню, изградено от богати на витамини, минерали и есенциални нутриенти храни. Особено при подрастващи за изготвяне на оптимален хранителен план се препоръчва консултация с диетолог, тъй като детският организъм показва по-големи изисквания.

Не е забранена, но не се препоръчва консумацията на преработени, консервирани, твърде мазни храни, енергийни напитки, кофеин-съдържащи напитки, алкохол. Поради повишените загуби на хлориди с потта се препоръчва прием на повече сол с храната, а във връзка с възможните нарушения по хода на интестиналния тракт е желателно включването в менюто на богати на фибри храни.

При всеки пациент са налице различни потребности, именно поради което е важна и ролята на специалистите по хранене в цялостното лечение при кистозна фиброза.

Полезна информация по темата може да намерите в раздел Хранене:

• Хранене при муковисцидоза

Тютюнопушенето е забранено, тъй като този вреден навик сам по себе си води до увреждания на респираторния тракт, а в комбинация с болестта се наблюдава значително ускоряване на белодробните усложнения.

Високата лична хигиена, повишените хигиенни изисквания към членовете на семейството (редовно измиване на ръцете, носене на предпазна маска при необходимост), избягването на задимените места (пасивно тютюнопушене) допринасят за намаляване на риска от инфекции на респираторния тракт, поддържане на продължителна ремисия.

При кистозна фиброза комплексният терапевтичен подход и съвместната колаборация между различни медицински специалисти в комбинация с активното участие на пациента допринасят за поддържане на продължителна ремисия и забавяне прогресията на болестта.