Междуклетъчна сигнализация

Човешкото тяло се състои от трилиони клетки. Между тях съществува необходимост от комуникация, благодарение на която дейността им се съгласува и организмът съществува като едно цяло. Еднотипните клетките си обменят информация посредством цепковидни свързвания, които действат като електрични синапси. Съществува и друг механизъм за обмяна на информация. Той се осъществява чрез специални молекули, изпълняващи сигнална функция, наречени сигнални молекули. Този начин на комуникация се нарича междуклетъчна сигнализация. Междуклетъчната сигнализация е три типа:

• Автокринна – активността на даден тип клетки се модулира посредством сигнали, отделяни от същия тип клетки;
• Паракринна – сигналните вещества, отделени от едни клетки, повлияват различни страни на клетъчната активност на други. Този тип междуклетъчна сигнализация се осъществява от разположени в съседство клетки. Частен случай на паракринната сигнализация е синаптичното предаване;
• Дистантна (ендокринна) – сигналните молекули (най-често хормони) достигат по кръвния ток до прицелните клетки. Този тип междуклетъчна сигнализация позволява комуникацията между далечно разположени клетки.

Сигналните молекули при дистантната сигнализация се наричат лиганди. За осъществяване на техния е ефект е необходимо те да се свържат със специфични рецептори и да се образува лиганд-рецепторен комплекс. След образуването му се отключва каскада от биохимични реакции, в резултат на които се повлиява функцията на прицелната клетка. За активирането на каскадата от биохимични реакции се изисква участието на много втори посредници.

Рецепторите, които свързват лигандните молекули, са с белтъчна природа. Те са разположени е в различни части на прицелната клетка и за това се делят на няколко групи. Мембранните рецептори са вградени в клетъчната мембрана и опосредстват ефекта на мастноразтворимите сигнални молекули. Броят на рецепторите на клетъчната мембрана не е постоянен, а е променлив. Намаляване на броя им настъпва при постоянни високи концентрации (регулация надолу) на съответния лиганд и обратно при ниски концентрации на лиганда се наблюдава увеличаване на броя на рецепторите (регулация нагоре). Регулацията надолу се дължи на интернализация на рецепторите (вгъване на клетъчната мембрана навътре и образуване на вакуола, съдържаща рецептора). Регулацията нагоре се извършва чрез включване на вътреклетъчните вакуоли в мембраната.

Съществуват и сигнални молекули, които са мастноразтворими, свободно преминават през мембраната и не се нуждаят от взаимодействие с мембранни рецептори. Този тип молекули се свързват с рецептори в цитозола или с ядрени рецептори. Пример за такива сигнални молекули са минералкортикоидите, глюкокортикоидите и половите хормони. При свързването им с цитозолни или ядрени рецептори се повлиява транскрипцията и трансдукцията на нуклеиновите киселини, които водят до повлияване на белтъчния метаболизъм.

След образуването на лиганд-рецепторен комплекс, се активира G-протеин, които притежава изразен афинитет към гуанозинтрифосфата. G-протеина се свързва с регулаторен ензим, който е отговорен за формирането на втори посредници. Вторите посредници най-често са водоразтворими съединения, поради което свободно дифундират в цитозола. Те могат да активират протеинкинази, чиято функция е фосфорилиране на клетъчните белтъци. Благодарение на този механизъм има възможност за многократно усилване на сигнала.

G-протеините са първите елементи от веригата за междуклетъчната сигнализация. Те осъществяват връзката между мастно-неразтворимата молекула и ефекторния механизъм, формиращ вторият посредник. Съществуват няколко типа G-протеини. Най-разпространеният е изграден от три субединици. Неактивният G-протеин е свързан с ГДФ (гуанозиндифосфат). Активирането му под действието на сигналната молекула е свързано с изместване на ГДФ от ГТФ, отделяне на една от субединиците и формиране на димер. Според действието, което предизвикват G-протеините се делят на:

• Gs – стимулират активността на ефекторния ензим;
• Gi – потискат активността на ефекторния ензим.

Втори посредници

Вторите посредници се образуват след като се активират G-протеините. Към тях спадат: цикличен аденозинмонофосфат (цАМФ), инозитолтрифосфат (ИТФ), арахидонова киселина, калциеви йони, цикличен гуанозинмонофосфат (ЦМФ).

Цикличният аденозинмонофосфат (цАМФ) е най-добре проученият втори посредник. Той се образува под влиянието на аденилатциклазата. Аденилатциклазата е мембранен протеин, който се активира от специфични G-протеини. Съществуват G-протеини, които стимулират нейната активност и такива, които я потискат. След активирането на аденилатциклазата се образува цАМФ, който попада в цитозола. Цикличният аденозинмонофосфат чрез фосфорилиране на различни клетъчни белтъци посредством протеинкинази, променя тяхната активност. Много невротрансмитери и хормони, осъществяват своето действие чрез цикличния аденозинмонофосфат, като адреналин, серотонин, допамин, хистамин, вазоактивен интестинален пептид, соматостатин.

Инозитолтрифосфатът (ИТФ) и диацилглицеролът (ДАГ) формират система от два втори посредника, образуващи се едновременно. Те се образуват от фосфолипидите на клетъчната мембрана под влияние на ензима фосфолипаза С (клетъчен белтък, активиран от G-протеини). Инозитолтрифосфатът е водно-разтворимо съединение. Попадането му в цитозола предизвиква увеличаване на пропускливостта на калциевите каналчета на ендоплазмения ретикулум и повишаване на концентрацията на калциевите йони в цитозола. Диацилглицеролът (ДАГ) не е водно-разтворимо съединение. По тази причина той остава на нивото на клетъчната мембрана. ДАГ осъществява своето действие посредством протеинкиназа С, която променя активността на белтъците посредством фосфорилиране. Много медиатори и хормони осъществяват своите ефекти посредством ДАТ и ИТФ, като ацетилхолина, норепинефрина, глутамата, серотонина, субстанция Р.

Арахидоновата киселина е втори посредник, които се синтезира от фосфолипидите на клетъчната мембрана под влияние на фосфолипаза А2. Тя притежава разнообразни функции – модулира активността на калиевите каналчета и на някои ензими, прекурсор е на простагландините и левкотриените.

Калциевите йони също играят ролята на втори посредници. Механизмите, които поддържат ниската им концентрация в клетката, позволяват при подходящи условия концентрацията им да нарасне бързо в определен участък от цитозола. Източници на калциеви йони са ендоплазмения ретикулум и екстрацелуларното пространство. При постъпването им в цитозола те се свързват с калмодулина, който е в състояние да активира повече от 20 ензима. Калциевите йони могат да действат и без да се свържат с този белтък. По този начин те контролират активността на калциевите йонни канали.

Цикличният гуанозинмонофосфат (цГМФ) също е втори посредник, който се образува под влияние на гуалнилатциклазата. Той осъществява своето действие чрез активиране на протеинкинази, които фосфорилират клетъчни белтъци и повлияват активността на редица ензими. Атриалният натриуретичен пептид, осъществява своето действие чрез цГМФ, тъй като той е регулатор на активността на определени йонни канали.

Протеинкинази

Протеинкиназите са част от общата схема на междуклетъчната сигнализация. Тяхната основна функция е фосфорилиране на клетъчните белтъци. За разлика от тях протеинфосфатазите дефосфорилират белтъците и ги инактивират. Протеинкиназите са няколко основни вида, като по-голяма част от тях се активират от втори посредник. Всички видове имат способността да пренасят фосфатен радикал от АТФ към белтъчна молекула. Видове протеинкинази:

• цАМФ-зависими (протеинкинази А) – те са най-добре проучените. Работят заедно с втория посредник цикличен аденозинмонофосфат. Протеинкиназа А представлява тетрамер – изградена е от две регулаторни и две каталитични субединици. цАМФ-зависимите протеинкинази участват в синтезата на катехоламини, в контрола на въглехидратния метаболизъм, в регулацията на йонната проницаемост.;
• Протеинкинази С – те са свързани с втори посредници, които се получават от фосфолипиди. Към тази група се отнасят и протеинкиназите активирани от калциеви йони. Протеинкиназа С е мономер, съдържащ регулаторен и каталитичен център. Този вид ензими участва в осъществяването на едно- и екзоцитозата на синаптичните везикули, в осъществяване на ефекта на растежните фактори и в генната експресия.;
• СаМ-кинази (Са-калмодулин-зависими протеинкинази) – активират се от Са-калмодулиновия комплекс. Този вид протеинкинази фосфорилира точно определен белтък.;
• Тирозинкинази – те фосфорилират белтъци, които притежават тирозинови аминокиселинни остатъци. Тирозинкиназите са разположени в клетъчната мембрана. Активират се от втори посредници, рецептори, медиатори и хормони.

Необходимостта от комуникация в човешкия организъм е от ключово значение за нормалното протичане на физиологичните процеси в него. Обмяната на информация се осъществява благодарение на механизмите за междуклетъчна сигнализация.