Клинична патология на аденовирусна инфекция

Откриването на онова, което в крайна сметка се нарича човешки аденовирус, е докладвано през 1953 година от Rowe, който е описал „аденоидна дегенерация“. За първи път е изолиран в клетъчни култури, получени от аденоидна тъкан, оттук и името. Тези първични клетъчни култури често са споменати, че спонтанно се дегенерират с течение на времето, а за аденовирусите вече е известно, че са често срещана причина за безсимптомна инфекция на дихателните пътища, която предизвиква in vitro цитолиза в тези тъкани. В допълнение, тяхното изолиране от човешки лимфоидни тъкани предостави първите доказателства, че вирусът може да причини трайни инфекции при хората.

Аденовирусните инфекции обикновено се проявяват като кератоконюнктивит или инфекции на горните или долните дихателни пътища, които понякога преминават към пневмония, остър респираторен дистрес синдром или дисеминирани инфекции, в зависимост от имунологичния статус на гостоприемника. Аденовирусните инфекции при здрави индивиди обикновено са леки и самоограничаващи се. Повечето респираторни огнища се наблюдават в затворени групи от население, както във военни инсталации, заведения за дългосрочна грижа, училища или болници. Дисеминираните инфекции обикновено се появяват при имуносупресирани пациенти.

Епидемиология

Аденовирусът се среща по целия свят и инфекции могат да се появят през всеки сезон. Малките деца, многолюдни общности, училища и военни учебни лагери, заедно с имунокомпрометирани индивиди са чувствително население. Според Световната здравна организация точното разпространение и честотата на аденовирусна инфекция не са известни, като се има предвид, че повечето случаи са самоограничени. Въпреки това, през последните няколко години, особено в Азия, голяма част от населението с епидемия от стотици е страдала от аденовирусни инфекции, представящи се като остър респираторен дистрес синдром с висока честота с огнища в Малайзия, Южна Корея, Китай и други. Имунокомпрометираните пациенти имат по-голям риск от разпространение на болестта и повишена смъртност в сравнение с пациенти със запазена имунна система. Тези огнища могат да се разглеждат като възможност за по-добро проучване на щамовете, предразполагащите фактори и молекулярната биология на взаимодействието гостоприемник и вируса, отговорни за заболяването и тежестта.

Разнообразната световна военна популация остава уязвима цел за вируса, както е описано в проучвания, проведени върху военни служители на различни места, от Калифорния до Южна Корея. Интересно е, че имунокомпетентните невоенни, като тези в здравеопазването, не са проучени подробно, но съществуващите изследвания все още не подкрепят рутинната ваксинация. Както при полиомиелитните ваксини, живите аденовирусни ваксини през 50-те години на миналия век са заразени с вируса на simian 40 (SV40), което води до опасения, че този вирус причинява различни видове рак. След последващи дългосрочни проследявания някои проучвания установяват умерена връзка между този вирус и човешкия рак като трансформиращ вирус, докато някои други проучвания не съобщават за такива открития.

Етиология

Аденовирусите са членове на рода Mastadenovirus от семейство Adenoviridae. Те са неразвити и съдържат линеен двуверижен ДНК геном. Групирани са в седем вида (A до G) въз основа на филогенетичен анализ, геномна организация, характеристики на растежа и онкогенност. В рамките на тези видове има над 70 вида, които първоначално са класифицирани въз основа на серологията (чрез вирусна неутрализация), но сега са класифицирани въз основа на анализ на геномната последователност. Тъканният тропизъм на аденовирусните видове определя клинична патология на аденовирусна инфекция. Аденовирус може да зарази конюнктивата (видове B, D и E), горните и долните дихателни пътища (видове B, C и E) и стомашно-чревния тракт (видове F и G). Видове A–F се разпространяват в световен мащаб и могат да причинят ограничени, периодични огнища на инфекция.

Изключително издръжлив вирус, аденовирусът е повсеместен в човешката и животинската популация, оцелява през дълги периоди извън гостоприемник и е ендемичен през цялата година. Притежавайки 52 серотипа, аденовирусът е разпознат като етиологичен агент на различни разнообразни синдроми. Предава се чрез директна инокулация в конюнктивата, фекално-орален път, аерозолизирани капчици или излагане на заразена тъкан или кръв.

Вирусът е способен да зарази множество органи, обаче повечето инфекции протичат безсимптомно. Аденовирусът често се култивира от фаринкса и изпражненията на асимптоматични деца и повечето възрастни имат измерими титри на антиаденовирусни антитела, което предполага предишна инфекция. Известно е, че аденовирусът е онкогенен при гризачи, но не и при хора.

Интересна е ролята на аденовируси като вектори във ваксинацията и в генната терапия. Аденовирусите могат да заразят различни клетки, както пролифериращи, така и спокойни, и по този начин спазват обещанието за насочване към много различни тъкани и болни клетъчни линии.

Патогенеза

Патологията на аденовирусна инфекция се дължи на редица фактори: път на инокулация, вирусно натоварване, аденовирусен тип, тропизъм на аденовирусна тъкан и имунен статус на гостоприемника. Предаването на аденовирус може да се случи чрез аерозолни капчици, фекално-орално път и замърсени предмети. Рядко се наблюдава предаване чрез излагане на секрети на цервикалния канал по време на раждане и при трансплантации на органи, особено на черен дроб и бъбрек. Вирусът може да оцелее за продължителни периоди на повърхността на околната среда и е устойчив на липидни дезинфектанти, тъй като не е развит, въпреки това се инактивира от топлина, формалдехид и белина.

Аденовирусната инфекция се инициира от удължени нишковидни протеини от вируса, взаимодействащи с множество рецептори на клетки-гостоприемници, което води до свързване и интернализация на клетките. Два от най-изследваните приемни рецептори са CAR (coxsackie и аденовирусен рецептор), открити в множество поляризирани епителни клетки и MCP (мембранен кофакторен протеин) или CD46, широко разпространен по повърхността на много различни клетки-гостоприемници. За повечето аденовирусни групи CAR и CD46 не се използват едновременно. Изключение прави група D, в която аденовирусите използват и двата рецептора. След взаимодействие с рецепторите на гостоприемни клетки, има интегрин-медиирана ендоцитоза. След това вирусните частици преминават без покритие, с разтваряне на капсула на вирусен протеин в ендозомата. Това покритие се улеснява и от вирусни протеази, чрез отстраняване на различни протеини от скелета, стъпка от решаващо значение за вирулентността. Тази стъпка прави един конкретен вирион зрял, за разлика от незрялата форма, която е по-компактна и стабилна и следователно липсва инфекциозност.

Впоследствие аденовирусът претърпява динеин-зависима транслокация по микротубулите през цитоплазмата към ядрения порен комплекс с транслокация в ядрото. Различни компоненти както на вродения, така и на придобития имунитет блокират рецепторните взаимодействия, влизането на вируси, ендозомното проникване и транслокация. По-специално интересът е част от вродения имунитет, наречен човешки алфа дефенсини, за които се установява, че директно се свързват и инхибират вирусния капсид, но са необходими допълнителни проучвания, за да се постигне максимално разбиране и потенциални ползи от целенасочената имунотерапия.

Клинични характеристики

Спектърът на клиничните заболявания се различава с възрастта, имунния статус и характеристиките на популацията. Инфекциите на горните дихателни пътища са сред най-често срещаните, докато пневмонията и диарията са най-смъртоносните при кърмачетата. По-големите деца също се срещат с инфекции на горните дихателни пътища най-често, докато често се наблюдават и фарингоконюнктивит, хеморагичен цистит и мезентериален аденит. Епидемичният кератоконюнктиви и остър респираторен дистрес синдром са основните проблеми при младите военни новобранци. Имунокомпрометираните пациенти са податливи на болестните прояви, изброени по-горе, заедно с менингоенцефалит, интерстициален нефрит и гастроентерит.

Епидемичният кератоконюнктивит е една от най-честите очни прояви при клинична патология на аденовирусна инфекция, проявяваща повсеместно разпространение в целия свят. Поради високата му честота и факта, че много от случаите не получават медицинска помощ, е трудно да се получат точни статистически данни за честотата му. Конюнктивитът обикновено се причинява от серотипове 8, 19 и 37. Обикновено пациентите се оплакват от продрома на грипоподобни симптоми, включително треска, неразположение, респираторни симптоми, диария и миалгия. Очните симптоми се проявяват с дразнене, болезненост, зачервяване на очите, фотофобия, усещане за чуждо тяло, прекомерно сълзене и в по-тежки случаи с очна и периорбитална болка и намалена зрителна острота. Ипсилатералната предаурикуларна лимфаденопатия също е класическа находка. Бактериалната суперинфекция, въпреки че не е често срещана, е особено тежка при педиатрични пациенти и може да доведе до амблиопия.

Фарингоконюнктивалната треска се приписва главно на аденовирус серотип 3, който е предизвикал огнища при деца в училища и летни лагери. Клиничните характеристики обикновено започват с продрома на треска, заедно с горните дихателни симптоми, включително фарингит, ринит, лимфаденопатия, а също и конюнктивит със или без фоликуларна реакция. Обикновено се самоограничава, но може да се наблюдава бактериална суперинфекция. Замърсените води на басейни и резервоари са основните източници на зараза.

Аденовирусната пневмония е друго клинично важно образувание и серотипове 3, 7, 14, 21 и 55 са свързани с тежки и сложни презентации. Обикновено пациентите имат треска, неразположение и миалгия, с прогресивно влошаваща се кашлица и задух, които не реагират на емпирична антибиотична терапия. Аденовирусът е по-често причинител на вирусна пневмония при кърмачета в сравнение с по-големи деца и също така е установено, че причинява тежко заболяване по-често, с летаргия, диария и повръщане.

Могат да се появят екстрапулмонални усложнения, включително менингоенцефалит, хепатит, миокардит, нефрит, неутропения и дисеминирано вътресъдово съсирване. Повишеното активиране на имунната система, особено макрофагите, може да доведе до хемофагоцитна лимфохистиоцитоза. Тежката пневмония, изискваща механична вентилация и смърт, най-често се описва при новородени, пациенти в напреднала възраст или с имунокомпрометирани пациенти, но е съобщено и при имунокомпетентни възрастни. Те имат тежки симптоми, рентгенографски находки на двустранни белодробни инфилтрати, подобни на тези при други вирусни пневмонии, отрицателни бактериални култури и неотговаряне на антибиотична терапия.

Ентеровируси са основни етиологични причинители на остър гастроентерит сред кърмачета и малки деца по целия свят. Много серотипове са интересни в културата. Серотипове 40 и 41 бяха наречени „некултивируеми“. Те обаче са култивирани в установяването на диарийни синдроми, като се използват по-нови клетъчни линии. Анализите на моноклонални антитела, анализът на ензим свързан имуносорбент и електронната микроскопия поддържат връзката на тези щамове с ентерично заболяване. Не може обаче да се предположи, че ентеритното заболяване е ограничено до тези щамове. Всъщност различни серотипове на аденовирус са свързани с инфекциозни диариални синдроми при получатели на трансплантации на хематопоетични стволови клетки. Треската и воднистата диария обикновено са ограничени до 1-2 седмици.

В пикочните пътища добре е известно, че аденовирусът причинява остър хеморагичен цистит при деца. Урогениталната болест е по-рядко срещана при възрастни, но може да има уретрит. Хеморагичният цистит при деца може да бъде тревожен при представяне, но обикновено се самоограничава и не се придружава от системните признаци на треска, хипертония, протеинурия, свързани с гломерулонефрит. Щамовете, които най-често са замесени в хеморагичен цистит, са серотипове подгрупа В и група 11 и 21. Продължителността на заболяването варира от четири до пет дни до две седмици с активно вирусно отлагане. При имунокомпрометирани пациенти е установено, че серотипите 11, 34 и 35 причиняват тубулоинтерстициален нефрит в допълнение към хеморагичния цистит.

Други аденовирусни инфекции включват менингит, който рядко се среща при имунокомпетентни възрастни и миокардит, който се среща по-често при деца.

Патологични характеристики

При макроскопски оглед се вижда, че конюнктивите и лигавицата на горните дихателни пътища са леко зачервени, понякога с точковидни кръвоизливи. Регионалните лимфни възли са умерено увеличени.

Микроскопски характерните изменения, в зависимост от клиничната форма, могат да се наблюдават в лигавицата на горните дихателни пътища, белодробния паренхим, конюнктивите и лимфните възли. Засегнатите от аденовирусите клетки значително увеличават размерите си. В тях се появяват базофилни вътреядрени включвания със светло хало, а в цитоплазмата им се откриват фуксинофилни включвания.

Тези клетки се наричат "аденовирусни" клетки, фигура 1. Голяма част от увредените клетки в лигавицата на горните дихателни пътища се десквамират или некротизират. В субмукозата има значителна лимфоплазмоцитарна инфилтрация. В лимфните възли също могат да се появяват големи хиперхромни "аденовирусни" клетки. При генерализирана аденовирусна инфекция подобни промени се намират в лигавицата на червата и апендикса, черния дроб, мезентериалните лимфни възли и други органи.