Начало Медицинска енциклопедия Микробиология Обща микробиология Противомикробна химиотерапия Антибактериални лекарствени средства Инхибитори на синтезата на бактериалната клетъчна стена

Инхибитори на синтезата на бактериалната клетъчна стена

Инхибитори на синтезата на бактериалната клетъчна стена - изображение

Бактериите се класифицират като Грам-положителни или Грам-отрицателни микроорганизми въз основа на специфичното оцветяване на клетъчните им стени по метода на Грам. Грам-положителните бактерии притежават клетъчна обвивка, изградена от два слоя - клетъчна стена от пептидогликан и подлежаща цитоплазмена мембрана. При Грам-отрицателните представители клетъчната обвивка включва три слоя - външна мембрана, пептидогликанен слой и цитоплазмена мембрана, като първите два слоя се обединяват в клетъчна стена.

Клетъчна обвивка при бактериите

Основният полимер на клетъчните стени на Грам-положителните видове (еубактерии) е пептидогликанът (муреин). Той е съставен от дълги гликанни вериги, които се свързват помежду си чрез къси странични олигопептидни вериги. Прекурсорите на пептидогликанния слой се образуват в цитоплазмата на бактериалната клетка, след което преминават през цитоплазмената мембрана и се включват в нарастващата пептидогликанна молекула. Този процес протича в три основни етапа.

1. Първият етап се реализира в цитоплазмата, където се синтезират нискомолекулни прекурсори - UDP-GlcAc и UDP-MurNAc-L-Ala-D-Glu-meso-Dap-D-Ala-D-Ala.

2. Вторият етап на синтезата на клетъчната стена се катализира от мембранно свързани ензими. Прекурсорните молекули се пренасят последователно до носител в цитоплазмената мембрана, който представлява фосфорилиран недекапренилов алкохол. Липидният носител функционира като точка на прикрепване към мембраната за прекурсорите и позволява транспортирането на субединиците през хидрофобния слой на цитоплазмената мембрана към външната повърхност.

3. Третият етап на синтезата на клетъчната стена включва полимеризация на субединиците и прикрепване на възникващия пептидогликан към клетъчната стена. Полимеризацията протича чрез прехвърляне на новата пептидогликанна верига от нейния носител в мембраната към нередуциращия N-ацетилглюкозамин на новия захариден пептид, който е прикрепен към мембраната. Новата пептидогликанна молекула се прикрепя към съществуващата пептидогликан на клетъчната стена чрез транспептидазна реакция, катализирана от транспептидази - ензими, осъществяващи напречното свързване на олигопептидните вериги в пептидогликана.

Различните етапи, през които протича този процес, могат да бъдат инхибирани (потиснати) от антибактериални препарати, сред които с най-голямо значение за медицинската практика са бета-лактамните и гликопептидните антибиотици.

Инхибитори на синтезата на бактериалната клетъчна стена - бета-лактамни антибиотици

Беталактамен пръстен в молекулата на пеницилинаБета-лактамите са голяма група от противобактериални съединения с бактерициден ефект. Първият открит антибиотик от тази група е пеницилинът, които представлява биосинтетичен продукт, получен от плесента Penicillium notatum. В медицинската практика днес се използват над 40 вида бета-лактамни съединения, които съставляват до 2/3 от всички антибактериални агенти. Химичната структура на всички представители на тази група се характеризира с наличие на бета-лактамен пръстен, който инактивира необратимо важни бактериални ензими, отговорни за реализирането на третия етап от синтезата на пептидогликана. Тези ензими са известни като пеницилин свързващи протеини (ПСП), сред които основен е транспептидазата. Блокирането им води до натрупване на пептидогликанни субединици в цитоплазмата, които активират разграждащи ги ензими (муреин-хидролази), а това в последствие води и до загиване на бактериалната клетка.

Важни условия, на които трябва да отговарят бета-лактамите, за да осъществят антибактериалния си ефект са: да проникват през бактериалната външна мембрана; да имат висок афинитет към ПСП; висока устойчивост спрямо дезактивиращите ги ензими (бета-лактамази).

Бета-лактамните антибактериални средства включват:

  • пеницилини;
  • цефалоспорини;
  • карбапенеми;
  • монобактами;
  • карбацефеми;
  • инхибитори на бета-лактамазите.

1. Пеницилините са биосинтетични и полусинтетични производни на 6-аминопеницилиновата киселина. Представители на биосинтетичните пеницилини са бензилпеницилин (Пеницилин-G) и феноксиметилпеницилин (Пеницилин-V). Те имат тесен спектър на действие - активни са предимно срещу Грам-положителни бактерии, и към определени Грам-негативни представители - найсерии и спирохети. Характерен недостатък на биосинтетичните пеницилини е високата им чувствителност към редица бета-лактамази. Използват се за лечение на инфекции, причинени от стрептококи, пневмококи, менингококиклостридии, при сифилис, гонорея,  и др.

Към полусинтетичните пеницилини принадлежат:

  • пеницилиназа-усточиви пеницилини - изоксазолил пеницилини (оксацилин, клоксацини, флуклоксацилин), метицили и др., които се използва предимно при лечението на стафилококови инфекции;
  • аминопеницилини - ампицилин, амоксицилин, бакампицилин, са с широк спектър на действие (активни срещу Грам-положителни и Грам-отрицателни бактерии), но проявяват чувствителност към бета-лактамази;
  • уреидопеницилини - азлоцилин, пиперацилин, мезлоцилин - широкоспектърни и чувствителни към бета-лактамзи;
  • карбоксипеницилини - карбеницилин, карфецилин, тикарцили, темоцилин - също са с широк спектър на антибактериална активност и чувствителност на бета-лактамазни ензими.

Полусинтетичните пеницилини се използват за лечение на дихателни, урологични, кожни и други инфекции. Уреидо- и карбоксипеницилините има изразена активност срещу псевдомонади (P. aeruginosa).

2. Цефалоспорините са едни от основните инхибитори на синтезата на бактериалната клетъчна стена, които намират широко приложение в медицинската практика. Те са производни на 7-аминоцефалоспорановата киселина, чиито полусинтетични производни намират клинично приложени. Използват се за лечение на респираторни, пикочни инфекции, а някои представители и при менингити, сепсис, остеомиелит, инфекции на кожа и коремна кухина. Те са подредени в четири генерации:

I-ва генерация цефалоспорини се характеризира с висока активност предимно към Грам-положителни бактерии, докато към Грам-отрицателните ефективността е ограничена. Те се инактивират от бета-лакалаза продуциращи микроорганизми. Към тази генерация се причисляват следните представители: цефазоли, цефалексин, цефадроксил, цефапирин и др.

II-ра генерация цефалоспорини има висока антибактериална активност към Грам-отрицателни представители и ограничен ефект срещу Грам-положителните. Тук са включени цефуруксим, цефамандол, цефокситин, цефотетам и др. От тази генерация устойчиви на бактериалните бета-лактамази са цефокситин и цефотетам. Цефокситин има добра активност и спрямо анаеробни микроби.

III-та генерация цефалоспорини се характеризира с широк спектър на действие с предилекция към Грам-отрицателни бактерии, вкл. псевдомонади. Влизат в съображение при лечение на тежи и усложнени инфекции на дихателна и отделителна система, бактериални менингити, сепсис и др. Представители на тази генерация цефалоспорини са цефтриаксон, цефотаксим, цефтазидим, цефтибутен, цефподиксим и др. Тези препарати са устойчиви на бета-лактамази.

IV-та генерация цефалоспорини включва два полусинтетични антибиотика - цефепим и цефпиром. Те притежава характеристиките на представителите от III генерация, но с разширена активност срещу стафилококи, ентерококи и други Грам-позитивни бактерии.

3. Карбапенемите са широкоспектърни антибиотици, които са ефективни срещу Грам-положителни, Грам-отрицателни аеробни и анаеробни микроорганизми, в това число и срещу псевдомонади и ацинетобактер. Представители на тези бета-лактами са имипенем, меропенем, биапенем, които са устойчиви на бета-лактамазите. Те се прилагат за лечение на инфекции, причинени от полирезистентни бактериални щамове, сепсис, ендокардит, перитонит, медиастинити и др.

4. Монобактамите - азтреонам, карумонам, пиразмонам, глоксимонам, тигемонам, са активни единствено към Грам-отрицателни бактерии, вкл. и псевдомонади. Те се инактивират от бета-лактамази. Използват се за лечение на уроинфекции, сепсис и др.

5. Карбацефемите с основен представител лоракарбеф са широкоспектърни антибиотици, които не се инактивират от бактериалните бета-лактамази. Влизат в съображение при лечение на инфекциозни заболявания на дихателна и отделителна система, кожа, меки тъкани и др.

6. Инхибиторите на бета-лактамазите представляват β-лактамни антибиотици със слаба антибактериална активност, но с инактивиращ ефект спрямо произвежданите от резистентните бактериите ензими - β-лактамази. Първият открит представите на тази група препарати е клавулоновата киселина, която е биосинтетичен продукт на Streptomyces clavulingerus. По-късно са открити и други бета-лактамазни инхибитори - сулбактам, тазобактам, бробактам и др. Откриването на тези субстанции е един от основните методи за борба с бета-лактамазната резистентност на редица бактериални представители. Комбинирането им с бета-лактамни антибиотици е предпочитана терапевтична стратегия за терапия на инфекции, дължащи се на бета-лактамаза продуциращи бактерии. Често използвани комбинации са: клавулонова киселина с амоксицилин (Аугментин), сулбактам с цефоперазон (Сулперазон), тазобактам с пиперацилин (Тазобакт). Клавулоновата киселина, сулбактам и тазобактам са необратими инхибитори на множество бета-лактамази и комбинациите им с β-лактамни антибиотици са ефективни срещу редица резистентни бактерии - S. aureus (изключват се метицилин резистентните щамове), гонококи, хемофилни бактерии, представители на род Bacteroides, род Enterobacteriaceae.

Бета-лактамните антибиотици не са токсични за клетките на макроорганизма, тъй като в тях не се открива пептидогликан, чиято синтеза бива атакувана от противомикробните агенти. Срещи тях може да се развият реакции на свръхчувствителност - кожен обрив, анафилактичен шок, оток на ларинкса.

Инхибитори на синтезата на бактериалната клетъчна стена - гликопептидни антибиотици

Към групата на гликопептидните антибиотици се отнасят ванкомицин, тейкопланин, телаванцин. Ванкомицин представлява комплекс от четири, а тейкопланин - от пер различни биологично активни вещества, които са близкородствени по химична структура. Те инхибират по-ранен етап от синтезата на пептидогликана, като се свързват към D-аланил-D-аланин края на пептидните вериги и препятстват включването му в новообразуващия се пептидогликан. Гликопептидните антибиотици са с тесен спектър на действие - проявяват бактерицидна активност само срещу Грам-положителни бактерии - стафилококи (вкл. метицилин резистентни щамове, MRSA), стрептококи, ентерококи, коринебактерии, клостридии и др. Използвате се предимно за лечение на инфекции, дължащи се на MRSA, резистентни на бета-лактами и аминогликозиди ентерококи, при пациенти, алергични към пеницилини, със стафилококови и стрептококови инфекции (ендокардит, сепсис, остеомиелит и др.), дифтериини заболявания, псевдомембранозен колит (причинител C. defficile) и т.н. Тейкопланин е с по-добра ефективност и фармакологични показатели, както и по-слабо изразена токсичност спрямо ванкомицин.

Важно е да се отбележат и сериозните странични ефекти, които причиняват гликопептидните антибиотици - нефро- и ототоксичност, неутропения, реакции на свръхчувствителност.

Други инхибитори на синтезата на бактериалната клетъчна стена

Тук се отнасят антибактериални лекарствени средства като циклозерин, фосфомицин и бацитрацин. Тези препарати потискат по-ранни етапи от пептидогликанния синтез. D-циклозерин инхибира два ензима, участващи в прекурсорния синтез, предотвратявайки превръщането на L-аланин в D-аланин чрез ензима рацемаза и формирането на терминалния D-аланил-D-аланин на пептидните вериги чрез D-Ala-лигаза.

UTP и N-ацетилглюкозамин а-1-Р се превръщат в UDP-N-ацетилглюкозамин, който впоследствие се трансформира от ензима фосфоенолпируват: UDP-GlcNAc-3-енол-пирувилтрансфераза. Фосфомицините блокират този трансфер чрез директна нуклеофилна атака върху ензима. Ензимите в клетките на бозайниците като енолаза, пируват киназа и карбоксикинази не се инхибират от тези съединения, поради което фосфомицините нямат негативен ефект върху гостоприемника.

Бацитрацин представлява пептиден антибиотик, който взаимодейства специфично с пирофосфатния дериват на недекапрениловия алкохол, предотвратявайки по-нататъшно прехвърляне на мурамилпентапептида от прекурсорния нуклеотид към нарастващия пептидогликан.

5.0, 4 гласа

БИБЛИОГРАФИЯ

https://en.wikipedia.org/wiki/%CE%92-lactam_antibiotic
https://courses.lumenlearning.com/boundless-microbiology/chapter/functions-of-antimicrobial-drugs/
https://www.mussenhealth.us/adverse-effects/inhibitors-of-cell-wall-synthesis.html
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK7986/#A672
Микробиология - Медицинско издателство "АРСО" София 2000

КОМЕНТАРИ КЪМ СТАТИЯТА

СТАТИЯТА Е СВЪРЗАНA КЪМ

Категория