Противомикробна химиотерапия

Противомикробната химиотерапия представлява метод на лечение на инфекциозни заболявания, които се причинява от микроорганизми като бактерии, гъби, вируси и протозои, с помощта на етиологично действащи субстанции - антимикробни средства. В зависимост от тяхната етиологичната насоченост се разделят на антибактериални, антимикотични, антивирусни и антипротозойни. Антимикробни средства, които са продукти на различни биопродуценти се наричат антибиотици (от гр. αντιβιοτικа, antibiotiká), а тези, които са синтезирани лабораторно - химиотерапевтици. Най-често използваните биопродуценти на антибиотици са актиномицетите от родове Streptomyces и Micromonospora, и гъбите Penicillium и Cephalosporium. Действието на антибиотиците се основава на форма на антагонизъм между микроорганизмите, която е известна като антибиоза. При нея определен микроорганизми (биопродуцентите) образуват и отделят в заобикалящата ги среда специфични субстанции, които потискат развитието на останалите микроорганизми.

Най-ранните доказателства за успешна противомикробна терапия са от древно Перу, където местни жители са използвали кората от хининово дърво за лечение на малария. В древен Китай се употребявали различни субстанции от растителен произход, за които сега знаем, че съдържат антибактериални и противогъбични вещества.

Съвременните научни основи на противомикробната химиотерапия са резултат от работата на германският лекар и имунолог Пол Ерлих (P. Ehrlich) в края на 19-ти и началото на 20-ти век, който активно търси ефективни агенти за лечение на трипанозомиаза и сифилис. Той открива веществото p-розанилин, което има антитрипанозомен ефект и арсфенамин, който е ефективен при сифилис. Ерлих постулира концепцията за селективността на противомикробните агенти, а именно, че е възможно откриването химически субстанции, които са селективно токсични срещу микроорганизмите, но не увреждат клетките на макроорганизма. Тази идея била известна като концепцията за "магическия куршум". През 30-те години на XX-ти век Герхард Домак (G. Domagk) открива вещество протонсил, което се явява предшественик на сулфонамидите. Пеницилин G е открит случайно през 1929 г. от Ал. Флеминг (A. Fleming), който първоначално не оценява значимостта на своето откритие. През 1939 г. Х. Флори (H. Florey) и колеги от "Оксфордския университет" изолират пеницилин, което дава началото на ерата на антибиотиците. През 1944 г. З. Уаксман (S. Waksman) изолира стрептомицин и впоследствие открива агенти като хлорамфеникол, тетрациклини и еритромицин в проби на почвени микроорганизми. През 60-те години на 20-ти век иновации в методите на ферментация и напредъкът на медицинската химия позволиха да се синтезират много нови химиотерапевтични средства, посредством молекулярна модификация на съществуващите съединения. Напредъкът в разработването на нови антибактериални средства е значителен, но създаването на ефективни и нетоксични противогъбични и антивирусни средства се развива с по-бавни темпове. Амфотерицин В, изолиран през 50-те години на миналия век, остава ефективен противогъбичен агент, въпреки че по настоящем по-новите антимикотици като флуконазол се използват широко. Нуклеозидни аналози като ацикловир се оказаха ефективни при химиотерапията на определени вирусни инфекции.

За целите на противомикробната химиотерапия днес са открити над 4 хил. биосинтетични антибиотика, но само малка част от тях се използват при лечение на инфекциозни заболявания. Много от тях се модифицират химично, като към молекулите им се прибавят различни химични групи, с цел подобряване на техните противобактериални и фармакологични характеристики. Така са получени голям брой полусинтетични антибиотици, една част от които се използват широко в медицинската практика. Поради нежелани странични ефекти - токсичност, мутагенност, канцерогенност, повечето от тези противомикробни вещества не намират клинично приложение. До този момент не са разработени идеални химиотерапевтици, които да ефективно да унищожават микроорганизмите, без да оказват негативно влияние върху макроорганизма.

Към веществата, използвани в противомикробната химиотерапия, освен липсата на токсичност, мутагенност и канцерогенност, съществуват и други изисквания. Такива са:

• да притежават водноразтворимост;
• в макроорганизма да са относително стабилни;
• да се разпределят равномерно във всички тъкани и органи;
• да не се натрупват в организма и лесно да се отстраняват от него след спиране на приема;
• да са ефективни срещу голям брой микроорганизми (широк спектър на действие);
• да не водят до алергизиране на организма;
• да не се развива резистентност към тях и др.

Една от най-важните характеристики на агенти, използвани в противомикробната химиотерапия, е разликата между токсичната и терапевтичната им доза, т.е. тяхната терапевтична ширина. Определя се чрез т.нар. терапевтичен индекс на препарата, който представлява отношението между максимално поносимата доза и минимално лечебната доза. При антимикробните препарати с голяма терапевтична ширина дозата може да варира в по-големи граници и при нужда могат да се прилагат много високи дози. За разлика от тях, препаратите с малка терапевтична ширина се дозират внимателно, с което се цели избягване на токсичното им действие. С най-висок химиотерапевтичен индекс се характеризират вещества, които потискат метаболитни процеси, липсващи в клетките на третирания макроорганизъм. Пример за подобни препарати са β-лактамните антибиотици, които потискат биосинтезата на пептидогликана в бактериалната клетъчна обвивка. Тази структура отсъства в клетките на макроорганизма, поради което тези антибиотици не са токсични за него и имат голяма терапевтична ширина.

Наименованията на антимикробните агенти могат да бъдат химични, генерични и търговски. Химичните названия са съответни на химичната им структура. Генеричните са международно признати наименования, като всеки антибиотик и химиотерапевтик има едно-единствено генерично название. То може да съответства на няколко търговски наименования, в зависимост от броя на фармацевтичните компании, които го произвеждат. Генеричните наименования на противомикробните субстанции имат окончания -cillin или -mycin, съответстващи на названието на биопродуцента. Т.напр. Penicillin от името на плесените от род Penicillium, Streptomycin от Streptomyces. Gentamicin от Micromonospora - micin.