Устойчивост на микроорганизмите към противомикробни средства

Откриването на антимикробните средства в началото на 20-ти век поставя основите на съвременната терапия на заразните болести и е една от основна причина за удължаване продължителността на живота при хората. През 1920 г. средната продължителност на живота в САЩ е била 56,4 години, а по настоящем тя достига до 80 год. Подобна тенденция се наблюдава във всички страни на развития свят. В развиващите се страни, където комуналната хигиена и санитарните мерки са все още слабо застъпени, противомикробните средства намаляват заболеваемостта и смъртността, причинени от хранителни и други инфекции.

На ред с редицата позитивни ефекти върху здравето на човека и животните, които оказват антибактериалните средства, прекомерната им употреба води до селектиране устойчиви (резистентни) на тяхното действие микробни щамове, който често причиняват тежки инфекции. Още през 1945 г. сър Александър Флеминг изразява своите опасения относно прекомерната употреба на антибиотици, като предупреждава: "обществеността ще поиска лекарство и от тук на сетне ще започне ера на злоупотреби". По настоящем е доказано с редица проучвания и лабораторни експерименти, че прекомерната употреба на антибиотици е основен стимул за еволюцията от резистентността. Епидемиологични данни на СЗО показват пряка връзка между степента на приложени на даден антибиотик и процента на развилите към него резистентност бактериални щамове, което се явява един от актуалните здравни проблеми в съвременния свят.

Устойчивостта на микроорганизмите към противомикробни средства се демонстрира най-често в болнични условия, в които се използват широко класическите и модерни антибактериални средства. В тези условия антибиотиците създават силен селекционен натиск като унищожават чувствителните на тях бактерии и водя до натрупване на резистентни щамове (т.нар. "болнични щамове"), който причиняват тежки вътреболнични инфекции при даден пациент или до малки епидемични взривове в тези здравни учреждения. Голям процент резистентни щамове се откриват и в страни, в които употребата на антимикробните средства е нерегламентирана от строги показания за приложението им.

От медицинска гледна точка могат да се определят две основни генетично обусловени явления:

1. Индиферентност - представлява устойчивост на даден вид микроорганизъм към всички концентрации на използвания противомикробен агент. Пример за индиферентност е липсата на ефект на противогъбичните препрати (азоли, полиени) срещу бактериите, поради отсъствието на стероли в техните клетъчни обвивки.

2. Резистентност - устойчивост на даден микроорганизми към употребяваното антимикробно лекарство, което при предишно приложение е било ефективно за лечение на инфекцията, причинена от същия микроорганизъм. Тя бива:

• първична - характерна е за някои видове бактерии, които проявяват резистентност още при въвеждане употребата на даден противомикробен препарат (напр. анаеробите са първично резистентни на аминоглокозидни антибиотици, микоплазмите - към пеницилини и гликопептиди);
• вторична - възниква след използването на дадено противомикробно средство и е с най-голямо клинично значение.

Вследствие на антибиотичната терапия, най-честите причинители на инфекции при човека като стафилококи (S. aureus), стрептококи (S. penumoniae), представители на сем. Ентеробактерии (E. coli), псевдомонади, микобактериите (M. tuberculosist), ентерококи и др., развиват резистентност към използваните срещу тях антибиотици и химиотерапевтици. В настоящето над 90% от болничните щамове S. aureus са резистентни на пеницилинови антибиотици. Лечението на инфекции, дължащи се на метицилин устойчиви S. aureus (MRSA) и коаголазонегативни стафилококи, е сериозно терапевтично предизвикателство и налага използването на гликопептидни антибиотици и новите оказолидинони. Голям медицински проблем представляват, освен устойчивите към един антибиотик микробни щамове (монорезистентни), така и т.нар. полирезистентни щамове, срещу които са неефективни две или повече видове антибактериални средства. Полирезистентните щамове се срещат предимно в болнична обстановка и то в такива отделения, в които се използват интензивно антибиотици - хирургия, отделения по интензивна терапия, инфекциозни отделения, клиники по изгаряния и пр.

Основните механизми, чрез които възниква устойчивостта на микроорганизмите към противомикробни средства са генетични и произтичащи от генетични промени биохимични механизми. Резистентността се предава по наследство в поколенията на даден бактериален щам посредством съвкупност от гени, кодиращи тази устойчивост, а тяхната фенотипна експресия води до промени в биохимичните характеристики на бактериалните клетки. Гените, детерминиращи антимикробната резистентност, могат да бъдат локализирани в бактериалната хромозома или извън нея (в плазмида).

Антибиотичната резистентност, която се определя от гени, намиращи се в хромозомата, се дължи предимно на генетични мутации. Възникналите мутантни клетки не се повлияват от увреждащия нормалните бактерии противоинфекциозен агент и така биват селекционирани устойчиви на него щамове. Хромозомно-медиираната резистентност може да се прояви след възникване на една-единствена мутация (едностъпална) или да засегна няколко гена (многостъпална). Фенотипната изява на този тип резистентност се реализира чрез промяна на мишената на конкретния антимикробен агент или модификация на транспортната система на клетъчната обвивка, която отговаря за неговото навлизане или излизане. Хромозомните мутации са с ниска честото и това определя по-малката им клинична значимост.

Устойчивостта на микроорганизмите към противомикробни средства, медиирана от бактериалните плазмиди, е установена при повечето бактериални видове и се дължи на повсеместно разпространите R-плазмиди. Плазмидно-опосредстваната резистентност е с голяма клинична значимост поради:

• характерна е за повечето бактерии поради наличието на R-плазмиди (особен при Грам-негативните представители);
• R-плазмидите често са носители на информация за полирезистентност, поради съдържащите се в тях няколко гени за устойчивост;
• R-плазмидите се предават лесно между клетки на един или повече видове бактерии посредством различни механизми за генетичен трансфер - трансформация, трансдукция, конюгация (напр. между Грам-положителни и Грам-отрицателни бактерии).

Друг вид генетично обусловена устойчивост с голямо клинично значение е транспозон-медиираната. Транспозоните съдържат гени, който кодират устойчивост към една или повече групи антибактериални препарати и лесно могат да бъдат транспортирани интер- и интрамолекулно. Посредством транспозонни плазмидни гени може лесно да се предаде информация за резистентност на бактериални хромозоми и обратно. Интегроните представляват транспозони, който съдържат цели кластове от гени, кодиращи полирезистентност към различни групи антибиотици, особено сред патогенни микроорганизми, селектирани в болнична среда.

Биохимичните механизми на устойчивост на микроорганизмите към противомикробни средства са генетично детерминирани и са тяхна фенотипна изява. Те се изразяват в:

• синтез на ензими, инактивиращи и модифициращи противомикробните средства;
• модифициране на съществуващи мишени или създаване нови, които намаляват антибиотичната ефективност;
• структурни модификации, увреждащи навлизането (инфлукс) на токсичния агент в микробната клетка или улесняващи неговото извеждане от клетката посредством активен ефлукс;
• отвеждане на антибактериалното средство извън нормални метаболизъм на клетката.