Антибактериални лекарствени средства

Бактериите представляват прости едноклетъчни организми (прокариоти), които за първи път са идентифицирани през 1670 г. от ван Льовенхаук. По-късно през 19-ти век широко се разпространява концепцията, според която съществува силна корелация между бактериите и определени заболявания. Тези съображения привличат интереса на множество изследователите, които целят не само да отговорят на мистериозните въпроси относно инфекциозните заболявания, но и да открият вещества, които биха могли да унищожат, да потиснат или поне да забавят растежа на тези от бактериите, причиняващи заболявания. Усилията в тази насока доведоха до революционното откритие на антибактериалното средство "пеницилин" през 1928 г. от сър Александър Флеминг. Това откритие даде началото на противомикробната химиотерапия, която в наше време лекува успешно множество инфекциозни болести.

За лечението на инфекциите, причинени от болестотворни бактериални видове, се използват антибактериални лекарствени средства, които условно се разделят на: антибиотици - продукти на живи биопродуценти, химиотерапевтици - лабораторно синтезирани агенти, и полусинтетични препарати, които представляват химически модифицирани продукти на биопродуцентите.

Антибактериалните агенти могат да бъдат разделени в четири основни групи спрямо:

• механизъм на действие;
• ефект на действие;
• спектър на антибактериална активност;
• химическа структура.

Механизъм на действие на антибактериални лекарствени средства

За реализираното на противобактериалната си активност, химичният агентът уврежда определени структури или функции в бактериалната клетка, които се определят като прицелна мишена. В зависимост от мястото и механизма на действие антибактериалните лекарствени средства са класифицирани в четири главни групи:

• инхибитори (потискащи вещества) на синтезата на клетъчната стена:
  • агенти, инхибиращи напречното свързване на пептидогликана - бета-лактамни антибиотици (пеницилини, цефалоспорини, пенеми, карбапенеми, монобактами);
  • инхибитори на други етапи от образуването на пептидогликана - бацитрацин, фосфомици, гликопептиди (ванкомицин, тейкопланин);
• инхибитори на белтъчния синтез:
  • вещества, атакуващи 30S субединиците на бактериалните рибозоми - аминогликозиди (гентамицин, стрептомицин, тобрамицин), тетрациклини;
  • агенти, действащи върху 50S рибозомни субединици - макролиди (кларитромици, еритромицин, азитромицин), , линкозамиди, амфениколи, оксазолидинони;
• инхибитори на синтезата на нуклеинови киселини:
  • потискане на синтезата на нуклеотиди - антифолати;
  • инхибиране на ензима топоизомераза II и IV - квинолонови антибиотици (ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин);
  • потискане на иРНК - рифамицини (рифампицин, рифамицин, рифабутин);
  • увреждане структурата на ДНК - метронидазол;
• инхибитори на синтезата и функциите на цитоплазмената мембрана - полимиксин, полиенови антибиотици (амфотерицин B, нистатин);
• вещества с неуточнен механизъм на действие - етамбутол, изониазид.

Ефект на действие на антибактериални лекарствени средства

Противобактериалните агенти могат да бъдат класифицирани на базата на типа въздействие, което упражняват върху бактериалните клетки. Различават се два основни типа на действие - бактериостатичен и бактерициден. Бактериостатичният ефект се изразява в потискане растежа и развитието на бактериите чрез инхибиране на белтъчния синтез или определени метаболитни пътища, което дава възможност на макроорганизма да се пребори с инфекцията. Примери за бактериостатични агенти са тетрациклините, макролидите, амфениколите, като за чисти бактериостатици се приемат сулфонамидите и триметоприм. Хлорамфениколът притежава и бактерициден ефект срещу определни микроорганизми (пневмококи, менингококи, хемофилус инфлуенце). Бактерицидното действие на химиотерапевтичните средства води до унищожаване на бактериите. Така например бета-лактамните антибиотици действат бактерицидно на активно размножаващи се бактериални култури, тъй като потискат биозинтезта на пептидогликана, която е много активна в растящите клетки. Други противомикробни агенти (аминогликозиди, хинолони) действа бактерицидно в стационарната фаза на бактериалното развитие. Бактерицидният ефект се определя до голяма степен от концентрацията на препарата, а също така и от микробния вид. Макролидите могат да имат, освен бактериостатичен, така и бактерициден ефект в зависимост от дозировката и вида на атакувания микроорганизъм.

Количественото лабораторно измерване на антимикробния ефект на различните агенти се определя със следните показатели:

• минимална потискаща концентрация (МПК) - най-малката концентрация на химиотерапевтика, при която се постига пълно преустановяване на бактериалния растеж;
• минимална бактерицидна концентрация (МБК) - най-малката концентрация на агента, която причинява загиване на бактериалните клетки;
• минимална антибиотична концентрация (МАК) - най-малката концентрация, която намалява скоростта на бактериалния растеж или предизвиква промени в различни структури на прокариотните клетки.

Посочените показатели се изразяват в мг/л или в мкг/мл.

Спектър на антибактериална активност

Спектърът на активност на дадено антибактериално лекарствено средство се определя от селективното му действие върху точно определени видове бактерии. В тази категория противобактериалните агенти се определят като вещества с тесен, широк или среден спектър на действие. Химиотерапевтичните препарати, действащи върху една или две основни групи бактерии (само върху Грам-негативни или само на Грам-положителни бактерии) се определят като вещества с тесен спектър на действие. Пример за подобен антибиотик е пеницилина, който действа предимно върху Грам-положителни бактерии и само на определени представители на Грам-отрицателните - найсерии и спирохети. Широкоспектърните антибиотици като тетрациклините са активни към различни видове Грам-отрицателни и Грам-положителни бактерии, включително и срещи хламидии, рикетсии и микоплазми. Веществата с междинен ефект като еритромицин се определят като химиотерапевтични препарати със среден спектър на действие. Обикновено, агентите с тесен спектър на действие се смята за "идеални" антибактериални средства и се предпочитат пред широкоспектърните. Причината за това е, че антибиотиците с тесен спектър не унищожават голямо количество от микроорганизмите на нормалната флора в организма, което е нежелан ефект на широкоспектърните представители, и по този начин по-рядко могат да причинят суперинфекция. Също така, тясноспектърните представители водят по-рядко до бактериална резистентност, тъй като са насочени срещу специфични бактерии.

Химическа структура на антибактериални лекарствени средства

Антибиотици, съдържащи определен химичен скелет, показват различно терапевтично поведение. Това дава основание за класифициране на антибактериалните вещества въз основа на тяхната химична структура. Подобна класификация е от съществено значение, тъй като сходни по структура субстанции проявяват общи модели на токсичност, фармакологични характеристики и ефективност. В зависимост от структурните си особености антибактериалните препарати са класифицирани в две основни групи: група А (бета-лактами) и група В (аминогликозиди). По-подробна класификация включва на бета-лактами, комбинации на бета-лактам + инхибитори на бета-лактамазата, амигликозиди, макролиди, хинолони (квинолони) и флуорохинолони.

Така например бета-лактамните антибиотици се характеризират с наличие на бета-лактамен пръстен, който е основна структурна единица в молекулата на всички представители. При аминогликозидите две аминозахарни молекули (аминохексози или аминопентози) са свързани чрез гликозидна връзка към един аминоциклитол (стрептамин или 2-дезоксистрептамин).

Макролидите принадлежат към поликетидния клас на природните продукти, образувани от биопродуценти. Структурно, макролидите представляват антибиотици, които се състоят от макроцикличен лактонен пръстен, съставен от 14-, 15- или 16-въглеродни атома, към който могат да бъдат прикрепени една или повече деоксизахари (кладиноза и дезозамин).

Хинолоните са голяма група синтетични антибактериални вещества, деривати на хинина, съдържащи хинолоново ядро. Когато към него (на позиция 6) се добави флуорен атом се получават производните флуорохинолони, които са с изразена антибактериална активност.

Сулфонамидите са един от важните класове синтетични органични съединения с голяма медицинска значимост, включващи сулфонамидна функционална група (R1-SO2-NR2R3) в техните молекули.

При терапията на инфекциозните болести лечебният ефект е резултат от комбинацията на антибактериалните средства и действието на имунните и неимунни защитни механизми на макроорганизма. С това се обяснява и лечебния ефект на бактериостатичните препарати, приложени в терапевтични дози. При пациенти с уверена имунна система (имунокомпрометирани болни) за получаване на терапевтичен отговор е необходимо въвеждане на бактерицидни антибиотици в бактерицидни дози, а често и комбинация от противобактериални агенти. Ефектът от комбинирането на два или повече антибактериални препарата може да бъде адитивен (равен на ефектите на отделните вещества, приложени поотделно), синергичен (по-изразен от този на отделните препарати), антагонистичен (взаимно потискащ) и индиферентен. В практиката се предпочитат синергичните комбинации, които имат за цел да разширя спектъра на антибактериалната активност, да се ограничи възможността за развитие на резистентни клетки, особено при инфекции, причинени от няколко микроорганизма.