Антибиотици, потискащи синтезата на нуклеинови киселини

Противобактериалните лекарствени средства са голяма група от естествено добити (биосинтетични), полусинтетични или изцяло синтетични съединения, които се използват широко в терапията на инфекциозните заболявания, причинени от бактерии, гъбички и протизои. Те се обединяват в отделни класове в зависимост от прицелните структури, които уврежда в микробните клетки. Основен клас антибактериални медикаменти са инхибиторите на синтезата на нуклеиновите киселини. Те от своя страна се подразделят на:

• антифолати;
• флуорохинолони;
• рифамицини;
• нитромидазоли.

Антибиотици, потискащи синтезата на нуклеинови киселини - антифолати

Антифолатите представляват клас антиметаболитни медикаменти, които антагонизират (т.е. блокират) действието на фолиевата киселина (витамин В9) в микроорганизмите. Основната функция на фолиевата киселина, която в организма се редуцира до активната си форма тетрахидрофолат, е като кофактор (донор на въглероден атом) на различни метилтрансферази, участващи в биосинтеза на пуринови и пиримидиновите бази на нуклеиновите киселини, серин, метионин. Антифолатите потискат синтезата на тетрахидрофолиева киселина (ТХФК), което в последствие инхибира клетъчното делене, синтезата и поправката на ДНК/РНК, както и протеиновия синтез.
С лечебна цел, при бактериални инфекции се използват следните антифолатни съединения: сулфонамиди; 2-4 диаминопиримидини - пириметамин, триметоприм; прогуанил и др.

Механизъм на действие: сулфонамидите са група от синтетични съединения (химиотерапевтици), които представляват структурни аналози на пара-аминобензоената киселина (ПАБК). Те са конкурентни инхибитори на ензима дихидроптероат-синтетеза, който участва в един от важните етапи при синтезата на ТХФК. Много бактерии синтезират ТХФК, докато еукариотните клетки не образуват дихидрофолиева киселина, именно на тази особеност се дължи селективната антибактериална токсичност на сулфонамидите. 2-4 диаминопиримидините и прогуанил инхибират дихидрофолат-редуктазите на прокариотните клетки, които реализират крайния етап от синтезата на ТХФК.

Антибактериален спектър: сулфонамидите проявяват единствено бактериостатичен ефект с висока активност към Грам-отрицателни бактерии (без псевдомонади). 2-4 диаминопиримидините също са с бактериостатичен ефект, но с по-широк спектър на действие - активни са срещу повечето Грам-положителни бактерии (без ентерококи) и Грам-негативни видове (без псевдомонади).

По отделно триметоприм и сулфонамидите се използват предимно за лечение на неусложнени уроинфекции. Комбинацията от двата препарата показва синергичен ефект и намира приложение в терапията на инфекции, причинени от Грам-позитивни и Грам-негативни бактериални представители. Препаратът котримоксазол (бисептол) комбинира сулфонамида сулфаметокасзол и триметоприм, и се характеризира с бактерицидна активност срещу стафилококи, стрептококи, хемофилус, хламидии, сем. Ентеробактерии и др. Използва се при инфекции на пикочно-полова система, чревни инфекции (салмонелози, шигелози), хроничен бронхи, коремен тиф и др. Във високи дози бисептол е активен срещу P. carinii, който причинява пневмония при болни със СПИН. Противопоказани са при бременни и кърмещи жени, както и при пациенти с нарушена функция на костния мозък, поради миелосупресивния им ефект.

Прогуанил, известен също като хлоргуанид, е лекарство, което се използва за лечение и профилактика на маларията. Често се комбинира с друг противомаларийни медикаменти като хлороквин или атоваквон.

Антибиотици, потискащи синтезата на нуклеинови киселини - квинолони (хинолони)

Хинолоните са голяма група синтетични антибактериални средства с бактерициден ефект, синтезирани върху основата на 4-хинолона. Те се разделят на:

• първо поколение хинолонови антибиотици - налидиксова киселина, циноксацин, използвани при уроинфекции. Характеризират се с тесен спектър, включващ единствено Грам-отрицателни видове (без псевдомонади), ограничено приложение и лесно развитие на антибиотична резистентност.
• флуорохинолони - ново поколение хинолони (напр. ципрофлоксацин, офлоксацин, еноксацин, левофлоксацин, норфлоксацин, моксифлоксацин и др.), при които в хинолоновото ядро е внесен флуорен атом. Флоурохинолоните имат редица предимства пред по-старите хинолонови препарати - значително по-широка и по-изразена антибактериална активност, подобрени фармакокинетични характеристики, ниска степен на резистентност и пр.

Механизъм на действие: осъществяват своя ефект чрез потискане на бактериалните ДНК-гирази и топоизомераза IV, като по този начин предотвратяват деспирализацият и репликацията на ДНК в прокариотните клетки. Доказан е и увреждащ ефект върху бактериалните мембрани. Тези съединения проявяват бактерициден ефект в експоненциалната (растежна) и стационарна фаза на развитие на бактериалните култури. Инхибиращият ефект на хинолоните е специфичен само за бактериалните ДНК-гирази, но не и срещу еквивалентните ензим (топоизомерази) в еукариотните клетки на бозайниците.

Антибактериален спектър: флуорохинолоните са активни срещу аеробни и факултативно анаеробни Грам-негативни бактерии (вкл. гонококи и протеус). От Грам-положителните видове най-чувствителни към тях са стафилококите, докато стрептококите показват слаба чувствителност. Облигатните (задължителни) анаероби не се повлияват от хинолоновите антибиотици. Ципрофлоксацин и офлоксацин проявяват активност и срещу туберкулозни бактерии. Флурохинолоните се използват в терапията на урогенитални инфекции (пиелонефрит, цистит, гонорея), дихателни инфекции (бронхит и пневмония), тиф, паратиф, Грам-отрицателни остеомиелити и др. Употребата им е противопоказана при бременни и кърмещи жени, както и при деца на възраст под 14 години. Честа нежелана лекарствена реакция са ерозиите на хрущялната тъка и руптурата на сухожилия (Ахилесово и др.).

Антибиотици, потискащи синтезата на нуклеинови киселини - рифамицини

Рифамицините са клас от биосинтетични и полусинтетични антибиотици с бактерициден ефект. Основен представител на този клас е рифампицинът (рифампин, Тубоцин), който е въведен през 1967 година за лечение на туберкулоза и неактивен менингит, заедно с медикаменти като пиразинамид, изониазид, етамбутол и стрептомицин. Други представители на рифамицините са рифамицин, рифабутин, рифапентин.

Механизъм на действие: рифамицините инхибират бактериална ДНК-зависима РНК синтеза посредством инхибиране (потискане) на ензима ДНК-зависима РНК-полимераза. По този начин се блокират синтезата иРНК (информационна РНК).

Антибактериален спектър: рифампицин е антибиотик с широк спектър на действие. Прилага се за лечение на инфекции, предизвикани от Грам-позитивни бактерии като стрептококи, стафилококи (вкл. MRSA), микобактерии, както и при такива, причинени от Грам-негативни бактерии - клебсиела, найсерии, хемофилус, протеус, хламидии, рикетсии и др. Рифампинът се използва в терапията на туберкулоза (в комбинация с други туберкулостатици), инфекции, дължащи се на менингококи, стафилококи, хемофилни бактерии. При болни от СПИН с доказана инфекция с M. avium се използва дериватът на рифампицина - рифабутин.

Антибиотици, потискащи синтезата на нуклеинови киселини - нитромидазоли

Нитромидазолите - метронидазол и тинидазол, са бактерицидни химиотерапевтици с изразено антипротозойно действие и висока активност срещу анаеробни бактериални видове.

Механизъм на действие: нитромидазолите атакуват структурата и увреждат функциите на бактериалната ДНК. Метронидазолът е активен само в частично редуцирано състояние, в което може да се трансформира от системи с много нисък редукционен потенциал. Подобни системи притежават анаеробните бактерии и протизоите, докато при аеробните видове те не се наблюдават.

Антибактериален спектър: метронидазол се използва, за лечение на инфекции, причинени от чувствителни анаеробни организми като Bacteroides ssp., Fusobacterium, Clostridium, Peptostreptococcus и Prevotella. В комбинация с други медикаменти се прилага за ерадикация (ликвидиране) на Helicobacter pylori, както и за предотвратяване на инфекции в постоперативния период след хирургични интервенции. Метронидазол е средство на избор, самостоятелно или в комбинация с други антибиотици в терапията на тазово-възпалителна болест, ендокардит и бактериална вагиноза. Ефективен е и при жиардиаза, трихомониаза, амебиаза, дракункулоза. Прилага се при първи епизод на лек до умерен псевдомембранозен колит, причинен от Clostridium difficile, в случай че ванкомицин или фидаксомицин не са налични.