Антибиотици - инхибитори на протеиновата синтеза

Антибактериалните лекарствени средства атакуват различни етапи от жизнения цикъл на прокариотните микроорганизми, като проявяват бактерицидна или бактериостатична активност. В зависимост от механизма им на действие те биват обединявани в отделни групи, сред които се причисляват и веществата, потискащи бактериалния белтъчен синтез.

В групата на антибиотиците - инхибитори на протеиновата синтеза, се включват различни класове съединения, които имат за цел потискане изграждането на бактериалните протеини на ниво рибозоми - 30S и 50S субединици. Различните класове антибиотици, обединени в тази група са:

• макролиди и линкозамиди;
• стрептограмини;
• хлорамфеникол;
• оксазолидинони,
• аминогликозиди (единственият бактерициден клас в тази група);
• тетрациклини;

Тези антимикробни средства по-рядко са първо средство на избор при лечение на инфекциозните заболявания, но играят важна роля като антибактериални агенти в борбата с определени микроорганизми.

Антибиотици - инхибитори на протеиновата синтеза - макролиди, линкозамиди, стрептограмини

1. Макролидите представляват клас от бактериостатични антибиотици, които обикновено се използват при лечението на инфекции, придобити в обществото. Химичната им структура включва 14-16 членен лактонен пръстен. Еритромицинът е първият макролид, съставен 14-члене пръстен, който се използва в определени случай, но понастоящем е заменен с неговото производно кларитромицин. Втората генерация макролиди, известни като азалиди, са с разширен спектър на антибактериална активност и подобрени фармакокинетични характеристики - по-дълъг полуживот, по-добро тъканно разпределение и по-ефективна клетъчна пенетрация и концентрация. Към новото поколение макролидни антибиотици се отнасят: рокситромицин, азитромицин (с 15-членен пръстен) и лекарствени молекули с 16-членен пръстен - спирамицин, йозамицин, миокамицин, туримицин и др.

Механизъм на действие: антибактериалното средство се свързва с 50S рибозомната субединица, която блокира обратимо свързването на тPHK към акцепторното място (23SрРНК). По този начин се блокира транслокацията на пептидната верига и съответно белтъчния синтез. In vitro проучвания показват, че макролидите взаимодействат с мястото на свързване на другите инхибитори на протеиновата синтеза (например хлорамфеникол), поради което тези лекарства имат припокриващи се свързващи места.

Антибактериален спектър: макролидите имат средно широк спектър и са активни срещу Грам-положителни бактерии, включително стрептококи, пневмококи, стафилококи (чувствителни към метицилин). Ограниченият Грам-отрицателен спектър включва: L. pneumophila, B. pertussis и Campilobacter. Проявяват активност, също така, срещу микоплазми, хламидии, тропонеми, рикетсии и листерии. Азалидите имат разширен антибактериален спектър, който включва активност срещу хемофилус, Mycobacterium avium intracellulare (MAI) и в зависимост от конкретния представител повишена активност срещу Грам-положителни (кларитромицин) или Грам-негативи (азитромицин) бактерии.

Макролидите влизат в съображение при лечение на стрептококови инфекции при алергични към бета-лактами пациенти, атипична пневмония, урогенитална хламидиаза и кожни инфекции (акне).

Механизъм на резистентност: честото развитие на бактериална резистентност към макролидите ограничава използването им понастоящем. Бактериите развиват устойчивост към тези антибиотици поради: повишена пермеабилитет на клетъчната обвивка (ентеробактерии); наличие на активни ефлуксни помпи при Грам-позитивните видове, които изхвърлят лекарството; едноетапна мутация в 50 рРНК гена; модификация на 50S рРНК субединицата (плазмидно обусловена), намаляваща свързването на еритромицина.

2. Линкозамидите представляват малка група антибиотични медикаменти, която включва два препарата - линкомицин и неговият активен метаболит - клиндамицин. Подобно на макролидите, те също взаимодействат с бактериалната 50S рибозомна субединица и блокират белтъчния синтез. Използват се предимно поради изразената им активност срещу анаеробни микроорганизми като Bacteroides, Peptostreptococcus и клостридии (с изключение на C. defficile). Устойчивостта на C. defficile при лечение с тези антибиотици може да доведе до неговото селектиране и да причини развитие на псевдомембранозен колит. Линкозамидите са активни, също така, срещу стафилококи, стрептококи, микоплазми, коринебактерии и др. Клиндамицин се използва успешно в терапията на причинените от S. aureus остеомиелити. Механизмите на резистентност към линкозамидите са сходни стези на макролидите, като най-чест е метилирането на 23S свързващото място на 50S рибозомната субединица.

3. Стрептограмините са антимикробни агенти, включващи пристинамицин и неговите деривати квинупристин и далфопристин. Имат сходен механизъм на действие с този на макролидите и линкозамидите - инхибитори на протеиновата синтеза, които атакуват 50S субединицата на бактериалната рибозома. Комбинация от квинупристин и далфопристин се използва изключително за лечение на инфекции, причинени от резистентни към други антибиотици Грам-положителни бактерии - ентерококи, устойчиви на ванкомицин (само E. faecium) и метицилин устойчиви S. aureus (MRSA), в случай, когато не може да се използва ванкомицин. Резистентността към тези антибиотици се инициира предимно чрез рибозомна модификация (плазмид, медиирано метилиране). Лекарството е бактерициден MID 21, ако изолираните бактериални щамове са чувствителни на макролид. Предлага се единствено парентерално.

Антибиотици - инхибитори на протеиновата синтеза - амфениколи

Основен представител на амфениколите е хлорамфеникол, който е включва в състава си нитрофенолно ядро, на което се дължи токсичния му ефект, и дихлорацетамидна странична верига с антибактериална активност. Друг препарат, който принадлежи към тази лекарствена груп, е тиамфениколът. Този клас антибиотици се използват рядко в развитите страни, но употребата му е все още застъпена в развиващия се свят.

Механизмът на действие на хлорамфеникола се осъществява чрез свързване с 50S рибозомните субединици в бактериалните клетки и инхибиране на протеиновата синтеза чрез блокиране на ензима пептидилтрансфераза.

Хлорамфеникол е антибактериален агент с широк спектър и предимно бактериостатичен ефект. Проявява активност срещу менингококи, салмонела, хемофулиус и облигатни анаероби. Той достига високи концентрации след перорално приложение, включително в цереброспиналната течност. Употребата му се ограничава поради изразения му дозозависим, но обратим потискащ ефект върху костния мозък, както и поради редките случаи на фатално завършваща апластична анемия.

Антибиотици - инхибитори на протеиновата синтеза - оксазолидинони

Линезолид е единственият член на този нов клас бактериостатични агенти, които проявяват активност срещу 50S рибозомната субединица. Той възпрепятства образуването на иницииращия комплекс. Линезолид е активен срещу Грам-положителни бактерии, включително MRSA и всички ентерококи, резистентни на ванкомицин. Има фармакологично предимство, поради възможността за перорален прием (с отлична абсорбция), а също така и за парентерално приложение. Описана е бактериална резистентност, дължаща се на модификация на рибозомното свързващо място.

Медикаментът е с добро тъканно разпределение и профил на поносимост. При продължително приложение (> две седмици лечение) са наблюдавани тромбоцитопения и миелосупресия.

Антибиотици - инхибитори на протеиновата синтеза - аминогликозиди

Аминогликозидите представляват голяма група бактерицидни лекарствени средства, която включва над 300 родствени съединения. Изградени са от 2-3 аминозахари, свързани чрез гликозидни връзки към един аминоциклитолен пръстен (стрептамин или 2-дезоксистрепатамин). Към групата, съдържаща стрептамин, се отнася аминогликозида стрептомицин, докато останалите клинично значими представители съдържа 2-дезоксистрепатамин - гентамицин, неомицин, тобрамицин, амикацин, канамицин, ливидомицин и др. Сходен на аминогликозидите е спектиномицинът, но в молекулата му не се съдържа аминоциклитолно ядро. В зависимост от името на продуцента на биосинтетичните аминоглокозиди, те носят различни окончания - род Streptomices - mycin, а от род Micromonospora - micin. Полусинтетичен представител на тази група антибиотици е амикацин.

Механизъм на действие: проявяват мощен бактерициден ефект, който се осъществява чрез множество механизми на действие. Основната цел на аминигликозидите е свързването им с рибозомния протеин и рРНК на 30S рибозомната субединица. По този начин се възпрепятства образуването на началните комплекси от пептидните вериги, водещо до преждевременно завършване на веригата и неправилно разчитане на РНК кодоните. Освен това те причиняват деструкция на външната мембрана на Грам-негативите бактерии. Основата за бактерицидната активност не е напълно разбрана.

Антибактериален спектър: аминогликозидите са широкоспектърни антибиотици с изразен бактерициден ефект. Активни са предимно срещу Грам-негативни аероби и факултативни анаероби - Enterobacteriaceae spp., псевдомонади, като и към някои видове и Грам-положителни бактерии - стафилококи и стрептококи. Някои от аминогликозидите са активни срещу микобактерии (канамицин, амикацин, стрептомицин), а в комбинация с бета-лактамни антибиотици и срещу ентерококи. Те нямат активност срещу анаеробни микроорганизми. Аминогликозидите често се прилагат в комбинация с други противомикробни агенти, поради възможност за появата на резистентност към тях. Освен това те имат малка терапевтична ширина и изразена токсичност - нефро- и ототоксичност.

Механизъм на резистентност: осъществява се предимно чрез изработване на бактериални аминогликозидмодифициращи ензими. Ензими като аденилтрансферазите или фосфотрансферазите модифицират аминогликозида, което го прави неефективен. Гените за тези ензими често са плазмидно детерминирани и в резултат се прехвърлят лесно между различни бактериални видове. Допълнителен механизъм на резистентност е пониженото поемане на аминогликозида от бактериалните клетки.

Инхибитори на протеиновата синтеза - тетрациклини

Тетрациклиновият клас антибиотици включва голямо семейство от широкоспектърни бактериостатични агенти, които имат ограничена, но важна роля на антибактериални агенти. Първият тетрациклин е продукт на програмата за откриване на антимикробни средства през 50-те години. Основната структура на този клас антибиотици се състои от четири бензолни пръстени, изграждащи тетрациклиновото ядро. Характерни представители са тетрациклин, окситетрациклин, доксициклин, метациклин, минкциклин и др.

Механизъм на действие: всички тетрациклини блокират белтъчния синтез в бактериалните клетки като се свързват с 30S субединицата, предотвратяващи захващането на аминоацил-тPHK към акцепторното място на рибозомите.

Антибактериален спектър: въпреки че тези антибиотици появяват активност към Грам-положителни бактерии като пневмококи, стрептококи и ентерококи, те рядко се използват поради лесното развитие на резистентност към тях. Тетрациклините показват активност срещу Грам-негативи прокариоти като Е. coli (но не и към другите представители на семейство Enterobacteriaceae), Neisseria, Hemophilus и специфични щамове Shigella. Могат да се използват също и при инфекции, причинени от микоплазми, рикетсии, легионела, спирохети и хламидии.

Механизъм на резистентност: основният механизъм, по който се развива бактериалната резистентност към тетрациклиновите антибиотици е намаляване на проникването или увеличаване на отделянето им от клетките посредством ефлуксни помпи. Посоченият механизъм често е медииран от плазмида, което е причина за поява на резистентност към всички членове на този клас противомикробни препарати.