еритромицин (erythromycin) | ATC J01FA01

Еритромицинът е бактериостатично антибиотично лекарство, произведено от щам на Saccharopolyspora erythraea (бивш Streptomyces erythraeus) и принадлежи към макролидната група антибиотици. Първоначално е открит през 1952 година. Еритромицинът се използва широко за лечение на различни инфекции, включително тези, причинени от грам-положителни и грам-отрицателни бактерии.

Показания

Еритромицинът е показан при лечение на инфекции, причинени от чувствителни щамове на различни бактерии. Показанията за еритромицин са обобщени по телесни системи по-долу:

Респираторни инфекции

Леки до умерени инфекции на горните дихателни пътища, причинени от Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae или Haemophilus influenzae (когато се използват едновременно с подходящи дози сулфонамиди), могат да бъдат лекувани с еритромицин. Леки до умерени инфекции на долните дихателни пътища, дължащи се на чувствителни щамове на Streptococcus pneumoniae или Streptococcus pyogenes също могат да бъдат лекувани. Еритромицинът лекува листериоза, причинена от Listeria monocytogenes, може също да се лекува с еритромицин. Еритромицинът е показан за лечение на коклюш (магарешка кашлица), причинен от Bordetella pertussis. Той е ефективен при елиминирането на причинителя от назофаринкса на заразените индивиди, което ги прави неинфекциозни. Клиничните проучвания предполагат, че еритромицинът може да помогне за предотвратяване на коклюшна инфекция при индивиди, които са били изложени на бактерията. Инфекциите на дихателните пътища, причинени от Mycoplasma pneumoniae, също могат да бъдат лекувани с еритромицин. Въпреки факта, че не са провеждани контролирани клинични проучвания за ефикасност проведени до тази дата, in vitro и някои предварителни клинични резултати от проучвания показват, че еритромицинът може да бъде ефективно лечение на легионерската болест. И накрая, еритромицинът е показан за лечение на дифтерия и други инфекции, причинени от Corynebacterium diphtheriae, като допълнение към антитоксина, за предотвратяване на статус на носителство и за унищожаване на организма при съществуващи носители. В допълнение към превенцията на дифтерия, еритромицин може да се използва за предотвратяване на ревматична треска при пациенти с непоносимост към пеницилин.

Кожни инфекции

Леки до умерени инфекции на кожата или структурата на кожата, причинени от Streptococcus pyogenes или Staphylococcus aureus, могат да бъдат лекувани с еритромицин, но могат да се появят резистентни стафилококови микроорганизми. Еритромицинът може да се използва и за лечение на еритразма, инфекциозно състояние, причинено от Corynebacterium minutissimum.

Стомашно-чревни инфекции

Чревната амебиаза, причинена от Entamoeba histolytica, може да се лекува с перорален еритромицин. Извънентералната амебиаза налага лечение с други антимикробни лекарства.

Генитални инфекции/тазова възпалителна болест

Еритромицинът може да се използва като алтернативно лекарство при лечение на остра тазова възпалителна болест, причинена от N. gonorrheae при жени, които са показали свръхчувствителност или непоносимост към пеницилин. Сифилисът, причинен от Treponema pallidum, може да се лекува с еритромицин. Той служи като алтернативно лечение на първичен сифилис при пациенти, които са показали свръхчувствителност към пеницилин. Еритромицин може да се използва и в първичния стадий на първичен сифилис. Друго одобрено показание за еритромицин е за лечение на хламидийни инфекции, които причиняват конюнктивит на новороденото, пневмония в ранна детска възраст и урогенитални инфекции, възникващи по време на бременност. Той е показан като алтернативен вариант на тетрациклините за лечение на неусложнени ректални, уретрални и ендоцервикални инфекции при възрастни, причинени от Chlamydia trachomatis. Еритромицинът може да се използва при негонококов уретрит, може да се използва, когато не могат да се прилагат тетрациклини. И накрая, еритромицинът е показан за лечение на негонококов уретрит, причинен от Ureaplasma urealyticum.

Противопоказания

Еритромицин е противопоказан при пациенти с известна свръхчувствителност към това лекарство. Освен това, тъй като еритромицинът може да причини сериозни обриви при малък брой пациенти, всеки, който е имал подобни симптоми в миналото, трябва да избягва употребата на лекарството в бъдеще. Поради повишения риск от миопатия, не трябва да се използва еритромицин с HMG CoA редуктазни инхибитори (статини), които се метаболизират от CYP3A4 (симвастатин или ловастатин).

Пациенти с удължен QT интервал на електрокардиограма (ЕКГ) не трябва да използват еритромицин. Нормалният QTc интервал би бил по-малък от 440 ms при мъжете и под 460 ms при жените. Всеки, който използва лекарство, което удължава QT интервала, трябва да бъде много внимателен и да наблюдава, ако добавя еритромицин. По същия начин пациентите със синдром на удължен QT интервал (LQTS) не трябва да използват еритромицин. Пациенти, които са имали анамнеза за епизоди на torsades de pointes, трябва да избягват лекарства, удължаващи QT интервала, като еритромицин. Еритромицинът е противопоказан при пациенти, приемащи терфенадин, астемизол или цизаприд.

Бременност и кърмене

Според етикета на производителя, няма доказателства за тератогенност или други неблагоприятни ефекти върху репродукцията при женски плъхове, на които е прилаган еритромицин, приблизително два пъти по-висок от максималната препоръчителна доза при хора (MRHD) въз основа на телесната повърхност.

Еритромицин се екскретира в кърмата и е малко вероятно малките количества да причинят неблагоприятни ефекти при кърмачето. Кърмачето трябва да се наблюдава за раздразнителност и възможни ефекти върху стомашно-чревната флора, като диария и кандидоза (млечница, обрив от пелена). Един доклад за случай и епидемиологични доказателства показват хипертрофична стеноза на пилора при кърмачета. Според мета-анализ, употребата на еритромицин през първите две седмици от живота е свързана с риск от стеноза на пилора. Въпреки това, няма категорични доказателства за значима връзка между употребата на макролиди по време на бременност или кърмене и стенозата на пилора. Еритромицин се използва за лечение на коклюш или неонатални инфекции с Chlamydia trachomatis при кърмачета. Следователно ползата от лечението с еритромицин трябва да се преценява спрямо потенциалния риск от развитие на стеноза на пилора.

Предупреждения и предпазни мерки

Има съобщения за чернодробна дисфункция, включително повишени чернодробни ензими и хепатоцелуларен и/или холестатичен хепатит, със или без жълтеница, възникващи при пациенти, приемащи перорални еритромицинови продукти.

Има съобщения, които предполагат, че еритромицинът не достига до плода в адекватна концентрация за предотвратяване на вроден сифилис. Бебета, родени от жени, лекувани по време на бременност с перорален еритромицин за ранен сифилис, трябва да бъдат лекувани с подходяща пеницилинова схема.

Съобщава се за рабдомиолиза със или без бъбречно увреждане при тежко болни пациенти, получаващи еритромицин едновременно с ловастатин. Поради това пациентите, получаващи едновременно ловастатин и еритромицин, трябва внимателно да се проследяват за нивата на креатинкиназата (CK) и серумните трансаминази.

Псевдомембранозен колит се съобщава при почти всички антибактериални средства, включително еритромицин, и може да варира по тежест от лек до животозастрашаващ. Поради това е важно да се има предвид тази диагноза при пациенти, които имат диария след прилагане на антибактериални средства.

Лечението с антибактериални средства променя нормалната флора на дебелото черво и може да позволи свръхрастеж на клостридии. Проучванията показват, че токсин, произведен от Clostridium difficile, е основна причина за "свързан с антибиотици колит". След установяване на диагнозата псевдомембранозен колит трябва да се предприемат терапевтични мерки. Леките случаи на псевдомембранозен колит обикновено се повлияват от спиране на самото лекарство. При умерени до тежки случаи трябва да се обмисли лечение с течности и електролити, добавяне на протеини и лечение с антибактериално лекарство, клинично ефективно срещу Clostridium difficile colitis.

Има съобщения, че еритромицин може да влоши слабостта на пациенти с миастения гравис.

Има съобщения за инфантилна хипертрофична стеноза на пилора (IHPS), възникваща при кърмачета след лечение с еритромицин. В една кохорта от 157 новородени, на които е даден еритромицин за профилактика на коклюш, седем новородени (5%) развиват симптоми на не жлъчно повръщане или раздразнителност при хранене и впоследствие са диагностицирани като имащи IHPS, изискващи хирургична пилоромиотомия. Описан е възможен ефект доза-отговор с абсолютен риск от IHPS от 5,1% за кърмачета, които са приемали еритромицин в продължение на 8-14 дни и 10% за кърмачета, които са приемали еритромицин в продължение на 15-21 дни. Тъй като еритромицин може да се използва при лечението на състояния при кърмачета, които са свързани със значителна смъртност или заболеваемост (като коклюш или неонатални инфекции с Chlamydia trachomatis), ползата от терапията с еритромицин трябва да се прецени спрямо потенциалния риск от развитие на IHPS. Родителите трябва да бъдат информирани да се свържат с лекаря си, ако се появи повръщане или раздразнителност по време на хранене.

Продължителната или повтаряща се употреба на еритромицин може да доведе до свръхрастеж на нечувствителни бактерии или гъбички. Ако възникне суперинфекция, еритромицинът трябва да се преустанови и да се назначи подходяща терапия.

Нежелани лекарствени реакции

Стомашно-чревни смущения, като диария, гадене, коремна болка и повръщане, са много чести, тъй като еритромицинът е агонист на мотилин. Поради това еритромицинът не се предписва като лекарство от първа линия.

По-сериозните нежелани реакции включват аритмия с удължен QT интервал, включително torsades de pointes и обратима глухота. Алергичните реакции варират от уртикария до анафилаксия. Холестаза, синдром на Стивънс-Джонсън и токсична епидермална некролиза са някои други редки нежелани реакции, които могат да възникнат.

Проучванията показват доказателства както за, така и против връзката на стенозата на пилора и експозицията на еритромицин пренатално и постнатално. Излагането на еритромицин (особено дълги курсове на антимикробни дози, а също и чрез кърмене) е свързано с повишена вероятност от стеноза на пилора при малки бебета. Еритромицин, използван за хранителна непоносимост при малки бебета, не е свързан с хипертрофична стеноза на пилора.

Еритромицин естолат се свързва с обратима хепатотоксичност при бременни жени под формата на повишена серумна глутаминова оксалоцетна трансаминаза и не се препоръчва по време на бременност. Някои данни предполагат подобна хепатотоксичност при други популации.

Може също така да засегне централната нервна система, причинявайки психотични реакции, кошмари и нощно изпотяване.

Местни реакции: флебит на мястото на интравенозно приложение.

Симптоми на предозиране

Макролидните антибиотици имат различни нива на кардиотоксичност. Еритромицинът носи най-видния риск от кардиотоксичност сред по-често използваните макролидни антибиотици. Той предизвиква удължаване на QT интервала и увеличава риска от потенциално смъртоносния сърдечен ритъм, известен като torsades de pointes. Препоръчва се внимателно проследяване на QTc интервала на ЕКГ, за да се сведе до минимум рискът. Клиницистите трябва да следят нивата на калий, магнезий и калций при пациенти с висок риск. Не е известен обратен агент за еритромицин.

Симптоми на предозиране: нарушена чернодробна функция, до остра чернодробна недостатъчност, рядко - увреждане на слуха.

Лечение: активен въглен, внимателно проследяване на състоянието на дихателната система (ако е необходимо, изкуствена вентилация), киселинно-алкален статус и електролитен метаболизъм, ЕКГ. Стомашната промивка е ефективна при прием на доза пет пъти по-висока от средната терапевтична доза. Хемодиализата, перитонеалната диализа и форсираната диуреза са неефективни.

Фармакологични характеристики

Еритромицинът е бактериостатичен антибиотик, което означава, че предотвратява по-нататъшния растеж на бактериите, вместо директно да ги унищожава. Това действие се осъществява чрез инхибиране на протеиновия синтез. Еритромицинът се свързва с 23S рибозомната РНК молекула в 50S субединицата на бактериалната рибозома. Това причинява блокиране на синтеза на пептидната верига, което в крайна сметка инхибира протеиновия синтез. Хората имат 40S и 60S субединици и нямат 50S субединици, така че еритромицинът не засяга протеиновия синтез в човешките тъкани.

Макролидните антибиотици имат противовъзпалително и имуномодулиращо действие. В предклинични проучвания еритромицинът инхибира неутрофилната инфилтрация в белите дробове и пародонта. В резултат на това еритромицинът предпазва от фатално белодробно възпаление и възпалителна пародонтална загуба на кост. Освен това, тъй като нивата на ендотелния локус-1 на развитието (DEL-1) са силно намалени при възпалителни състояния и стареене, способността на еритромицин да регулира нагоре DEL-1 може да разкрие нов молекулярен механизъм, отговорен за противовъзпалителните и имуномодулиращите действия на еритромицин.

Еритромицинът е активен срещу грам-положителни бактерии, грам-отрицателни бактерии и няколко други организми. Грам-положителните бактерии включват Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Listeria monocytogenes, Corynebacterium minutissimum, Corynebacterium diphtheria. Грам-отрицателните бактерии включват Legionella pneumophila, Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus influenzae и Bordetella pertussis. Други микроорганизми, обхванати от еритромицин, включват Chlamydia trachomatis, Entamoeba histolytica, Mycoplasma pneumoniae, Treponema pallidum и Ureaplasma urealyticum.

Може да се развие резистентност срещу еритромицин. Това се случва чрез модификация на 23S rRNA, открита в 50S rRNA. Еритромицинът не може да се свърже с рибозомата и бактериите могат да продължат протеиновия синтез. Освен че е бактериостатичен макролиден антибиотик, еритромицинът е лекарство, което подобрява подвижността. Той е агонист на мотилин, който повишава подвижността в червата.

Абсорбция: Тъй като еритромицинът се дезактивира от стомашната киселина, пероралните таблетки трябва или да съдържат естер или стабилна сол като част от молекулярната структура, или да бъдат с ентерично покритие. След като еритромицин се приложи перорално, той лесно се абсорбира през стомашно-чревната система. Той дифундира в различни тъкани и фагоцити след абсорбция през стомашно-чревната система. Тъй като фагоцитите циркулират в кръвта и предизвикват фагоцитоза на вредни бактерии, еритромицинът се освобождава по време на този процес. Оптималните кръвни нива се достигат, когато пациентът го приема на гладно. Пиковата плазмена концентрация (Cmax) се постига за четири часа, когато се приема с храна.

Разпределение: Еритромицинът се свързва до голяма степен с плазмените протеини, но еритромицинът лесно дифундира в повечето телесни течности. Еритромицинът се концентрира в черния дроб и по-късно се екскретира в жлъчката.

Метаболизъм: Черният дроб метаболизира по-голямата част от приетия еритромицин. Той претърпява деметилиране чрез системата на цитохром Р450, по-специално ензима CYP3A4.

Екскреция: Еритромицин се екскретира предимно чрез жлъчката. Малък процент от лекарството се екскретира през бъбреците. Еритромицинът има полуживот от 1,5 часа до 2 часа. Оптималните кръвни нива се достигат, когато пациентът го приема на гладно. Пиковата плазмена концентрация (Cmax) се постига за четири часа, когато се приема с храна.

Лекарствени взаимодействия

Употребата на еритромицин при пациенти, които получават високи дози теофилин, може да бъде свързана с повишаване на серумните нива на теофилин и потенциална теофилинова токсичност. В случай на теофилинова токсичност и/или повишени серумни нива на теофилин, дозата на теофилин трябва да се намали, докато пациентът получава съпътстваща терапия с еритромицин.

Съобщава се, че едновременното приложение на еритромицин и дигоксин води до повишени серумни нива на дигоксин. Има съобщения за повишени антикоагулантни ефекти при едновременно приложение на еритромицин и перорални антикоагуланти. Повишените антикоагулационни ефекти, дължащи се на взаимодействията на еритромицин с перорални антикоагуланти, може да са по-изразени при възрастни хора.

Еритромицинът е субстрат и инхибитор на под фамилията 3A изоформа на ензимната система на цитохром p450 (CYP3A). Едновременното приложение на еритромицин и лекарство, което се метаболизира основно от CYP3A, може да бъде свързано с повишаване на концентрациите на лекарството, което може да увеличи или удължи както терапевтичните, така и нежеланите ефекти на съпътстващото лекарство. Могат да се обмислят корекции на дозата и, когато е възможно, серумните концентрации на лекарства, които се метаболизират предимно от CYP3A, трябва да се проследяват внимателно при пациенти, приемащи едновременно еритромицин.

По-долу са дадени примери за някои клинично значими лекарствени взаимодействия, базирани на CYP3A. Възможни са и взаимодействия с други лекарства, метаболизирани от изоформата на CYP3A. Следните лекарствени взаимодействия, базирани на CYP3A, са наблюдавани с продукти на еритромицин в пост маркетинговия опит:

• Ерготамин/дихидроерготамин: Едновременната употреба на еритромицин и ерготамин или дихидроерготамин се свързва при някои пациенти с остра морава токсичност, характеризираща се с тежък периферен вазоспазъм и дизестезия.
• Триазолобензодиазепини (като триазолам и алпразолам) и сродни бензодиазепини: Съобщава се, че еритромицин намалява клирънса на триазолам и мидазолам и по този начин може да увеличи фармакологичния ефект на тези бензодиазепини.
• HMG-CoA редуктазни инхибитори: Съобщава се, че еритромицин повишава концентрациите на HMG-CoA редуктазните инхибитори (например ловастатин и симвастатин). Има съобщения за редки случаи на рабдомиолиза при пациенти, приемащи тези лекарства едновременно.
• Силденафил (Виагра): Съобщава се, че еритромицин повишава системната експозиция (AUC) на силденафил. Трябва да се обмисли намаляване на дозата на силденафил.

Има спонтанни или публикувани съобщения за базирани на CYP3A взаимодействия на еритромицин с циклоспорин, карбамазепин, такролимус, алфентанил, дизопирамид, рифабутин, хинидин, метилпреднизолон, цилостазол, винбластин и бромокриптин.

Едновременното приложение на еритромицин с цизаприд, пимозид, астемизол или терфенадин е противопоказано.

В допълнение, има съобщения за взаимодействия на еритромицин с лекарства, за които не се смята, че се метаболизират от CYP3A, включително хексобарбитал, фенитоин и валпроат.

Съобщава се, че еритромицин значително променя метаболизма на не седативните антихистамини терфенадин и астемизол, когато се приемат едновременно. Наблюдавани са редки случаи на сериозни сърдечно-съдови нежелани реакции, включително електрокардиографско удължаване на QT/QTc интервала, сърдечен арест, torsades de pointes и други камерни аритмии. В допълнение, смъртни случаи са докладвани рядко при едновременно приложение на терфенадин и еритромицин.

Има пост маркетингови съобщения за лекарствени взаимодействия, когато еритромицин се прилага едновременно с цизаприд, което води до удължаване на QT интервала, сърдечни аритмии, камерна тахикардия, камерна фибрилация и torsades de pointes, най-вероятно поради инхибирането на чернодробния метаболизъм на цизаприд от еритромицин. Има съобщения за смъртни случаи.

Взаимодействия лекарство/лабораторен тест: Еритромицин пречи на флуорометричното определяне на катехоламините в урината.

Дозировка

Еритромицин може да се прилага перорално (таблетки, капсули, перорална суспензия, гранули или прах за приготвяне на перорална суспензия), интравенозно (лиофилизат за приготвяне на инжекционен разтвор), ректално (супозитории). Оптимални кръвни нива се получават, когато таблетките  се дават на гладно (най-малко 1/2 час и за предпочитане 2 часа преди хранене).

Интравенозно приложение

Еритромицин се прилага интравенозно бавно (за 3-5 минути) или капково. Единична доза за възрастни и юноши над 14 години е 0,25-0,5 грама, дневна доза е 1-2 грама. Интервалът между дозите е 6 часа. При тежки инфекции дневната доза може да се увеличи до 4 грама. За интравенозно струйно приложение лекарството се разтваря във вода за инжектиране или 0,9% разтвор на NaCl със скорост 5 милиграма/1 милилитър разтворител. За интравенозно капково приложение се разтваря в 0,9% разтвор на NaCl или 5% разтвор на декстроза до концентрация 1 милиграм/милилитър и се прилага със скорост 60-80 капки/минута. Прилага се интравенозно в продължение на 5-6 дни (до постигане на ясен терапевтичен ефект), последвано от преминаване към перорално приложение. При добра поносимост и липса на флебит и перифлебит курсът на интравенозно приложение може да бъде удължен до 2 седмици (не повече).

Перорално приложение

Режимът на приемане на лекарството и хранене се определя от лекарствената форма и нейната устойчивост на въздействието на стомашния сок. Средната дневна доза за възрастни е 1-2 грама в 2-4 приема, максималната дневна доза е 4 грама. Деца от 4 месеца до 18 години, в зависимост от възрастта, телесното тегло и тежестта на инфекцията, 30-50 милиграма/килограм/ден в 2-4 приема. При деца от първите 3 месеца от живота - 20-40 милиграма/килограм/ден. При тежки инфекции дозата може да се удвои.

За лечение на дифтерийно носителство - 0,25 грама 2 пъти на ден.

Курсовата доза за лечение на първичен сифилис е 30-40 грама, продължителността на лечението е 10-15 дни.

При амебна дизентерия възрастни - 0,25 грама 4 пъти дневно, деца - 30-50 милиграма/килограм/ден. Продължителността на курса е 10-14 дни.

При легионелоза - 0,5-1 грама 4 пъти дневно в продължение на 14 дни.

При гонорея - 0,5 грама на всеки 6 часа в продължение на 3 дни, след това 0,25 грама на всеки 6 часа в продължение на 7 дни.

При гастропареза - перорално (за лечение на гастропареза е по-предпочитан еритромицин за интравенозно приложение), 0,15-0,25 грама на 30 минути преди хранене 3 пъти на ден.

За предоперативна подготовка на червата за предотвратяване на инфекциозни усложнения - перорално, 1 грам на 19 часа, 18 часа и 9 часа преди операцията (3 грама общо).

За профилактика на стрептококова инфекция (при тонзилит, фарингит) възрастни - 20-50 милиграма/килограм/ден, деца - 20-30 милиграма/килограм/ден, продължителност на курса - най-малко 10 дни.

За профилактика на септичен ендокардит при пациенти със сърдечни дефекти - 1 грам за възрастни и 20 милиграма/килограм за деца, 1 час преди лечебната или диагностичната процедура, след това 0,5 грама за възрастни и 10 милиграма/килограм за деца, отново след 6 часа.

При конюнктивит на новородени - 50 милиграма/килограм/ден суспензия в 4 приема за минимум 2 седмици.

При пневмония при деца - 50 милиграма/килограм/ден суспензия в 4 дози за най-малко 3 седмици.

При пикочно-полови инфекции по време на бременност - 0,5 грама 4 пъти на ден в продължение на най-малко 7 дни или (ако тази доза се понася лошо) 0,25 грама 4 пъти на ден в продължение на най-малко 14 дни.

При възрастни с неусложнена хламидия и непоносимост към тетрациклини - 0,5 грама 4 пъти дневно в продължение на най-малко 7 дни.

Заглавно изображение: CCO Public domain