Трета генерация цефалоспорини (Third-generation cephalosporins) | ATC J01DD

Трета генерация цефалоспорини принадлежат към бета-лактамната група на бактерицидните антибиотици. В исторически план цефалоспорините са открити от италианския учен Джузепе Броцу през 1945 година, който изолира смес от съединения от плесента Acremonium (преди това наричана Cephalosporium). По-късно, през 1955 година, британските учени Едуард Абрахам и Гай Нютон откриват, пречистват и описват структурата на цефалоспорин С като второстепенен компонент на сместа от антибиотици, произвеждани от Acremonium. Цефалоспорин С притежава само умерена антибактериална активност и се произвежда в незначителни количества до 1960 година, когато започва ерата на полусинтетичните цефалоспорини.

Показания

Класът цефалоспорини от трето поколение е най-често предписваната група. Класът включва цефтриаксон, цефдинир, цефиксим, цефиксим, цефдиторен, цефподоксим, цефтазидим, цефоперазон, цефтизоксим, цефтибутен и други. Те са широкоспектърни антимикробни средства с активност срещу грам-отрицателни и грам-положителни организми. Въпреки това те са по-активни срещу грам-отрицателни бактерии и организми, резистентни към първата и втората регенерация на цефалоспорините. Освен това изглежда, че тези агенти са по-малко активни срещу няколко грам-положителни бактерии, като видове Streptococcus и Staphylococcus. С други думи, те са активни срещу някои грам-положителни щамове, макар и не толкова активни, колкото цефалоспорините от първо поколение. Интересно е, че трета генерация цефалоспорини показват по-голяма стабилност към бета-лактамазите от първо или второ поколение, особено тези, произведени от Klebsiella, Haemophilus influenzae и Escherichia coli. Цефоперазон и цефтазидим са активни срещу Pseudomonas aeruginosa, докато останалата част от класа не е. Въпреки нарастващото разпространение на грам-положителните организми при спонтанен бактериален перитонит, цефалоспорините от трето поколение изглежда осигуряват адекватно емпирично лечение при пациенти със свързани със здравни грижи и придобит в обществото спонтанен бактериален перитонит без хепатоцелуларен карцином.

Средствата от този клас се използват за профилактика и/или терапия:

• Профилактика: Препоръчват се за профилактика на първа линия срещу спонтанен бактериален перитонит, инфекции на жлъчката, инфекции, свързани с неврохирургия, и инфекции след урологични процедури. Освен това тези лекарства се препоръчват като алтернативни профилактични антибиотици при неутропенични инфекции и инфекциозен ендокардит.
• За емпирична терапия на инфекции на централната нервна система (ЦНС), включително менингит, тъй като те могат да преминат кръвно-мозъчната бариера, инфекции на пикочно-половите пътища, костни и ставни инфекции, както и пневмония, придобита в обществото, и инфекции на кожата и меките тъкани.
• За специфична терапия те са активни срещу грам-отрицателен менингит, лаймска болест, пневмония на Pseudomonas, грам-отрицателен сепсис, стрептококов ендокардит, мелиоидоза, пеницилиназа-продуцираща Neisseria gonorrhea, шанкроид и грам-отрицателен остеомиелит. Трябва да се отбележи, че цефалоспорините от трето поколение обикновено не са активни срещу Chlamydia trachomatis.

Противопоказания

Всички цефалоспорини са противопоказани при тежка алергия, към което и да е лекарство от тази група. Необходимо е повишено внимание при предписването им на пациенти с увредена чернодробна и бъбречна функция.

Предупреждения и предпазни мерки

Трета генерация цефалоспорини са противопоказани при пациенти с известна алергия към антибиотици от групата на цефалоспорините. Независимо от това, алергия към цефалоспорин в един клас може да не предизвика никаква кръстосана реактивност към друг агент в рамките на същия или различен клас/генерация. Освен това цефалоспорините имат молекулярни сходства с пеницилините и могат да доведат до алергични реакции при 10% от пациентите с известни алергии към пеницилини. Независимо от това, кръстосаната реактивност между пеницилини и цефалоспорини все още се обсъжда и остава открит въпрос. Цефалоспорините, заедно с пеницилините, също са противопоказани при пациенти, които имат анамнеза за тежки анафилактични реакции с тези средства.

Цефтриаксон има афинитет за свързване с албумин чрез заместване на билирубина и е противопоказан при новородени с жълтеница с риск от билирубинова енцефалопатия. Цефтриаксон може да се утаи в белите дробове и бъбреците на бебета на възраст под 28 дни, като реагира на разтвори, съдържащи калций, и това може да бъде животозастрашаващо. Следователно, при кърмачета на възраст под 28 дни, цефтриаксон е противопоказан, ако се очаква да получават някакви продукти, съдържащи калций.

Въпреки че не е противопоказан, е необходимо значително внимание при използване на цефалоспорини и варфарин, тъй като тази комбинация корелира с повишен риск от кървене. Като предпазна мярка пациентите трябва да избягват консумацията на алкохол, докато приемат лекарства от трето поколение, за да предотвратят реакции, подобни на дисулфирам.

Бременност и кърмене

Тъй като цефалоспорините от трето поколение са лекарства от категория "B" за бременност съгласно предходната рейтингова система на Агенцията за контрол на храните и лекарствата на САЩ, те не са противопоказани по време на бременност. В сравнение с цефалоспорините от първо и второ поколение, лекарствата от трето поколение имат значително по-ниска перорална бионаличност и се смята, че всички членове на тази група са съвместими с кърменето. Цефиксим не се открива в млякото след перорална доза от 100 милиграма. Цефтибутен се абсорбира слабо по време на хранене, но малки до умерени количества могат да проникнат в млякото. След парентерално приложение на цефтазидим 1-2 грама, концентрациите в млякото достигат пик на 5 часа, с приблизително проникване в млякото от 4,4%. От парентералните цефалоспорини от трето поколение, цефтазидим, цефтриаксон и цефотаксим са одобрени от Американската академия по педиатрия за употреба при кърмещи майки.

Нежелани лекарствени реакции

Както при повечето бета-лактамни антибиотици, цефалоспорините от трето поколение обикновено се понасят добре и имат нисък профил на токсичност. Въпреки това, някои профили на токсичност могат да бъдат особено тежки. Например, има съобщения за коагулопатии, водещи до кървене при употребата на цефалоспорини от трето поколение. Например, тъй като цефоперазон съдържа страничната верига на N-метил-тио-тетразол (NMTT), която инхибира зависимо от витамин К карбоксилиране, прилагането на цефоперазон и други NMTT-съдържащи цефалоспорини може да предизвика промени в чернодробното редокс състояние на глутатион, повишаване на окислен глутатион и, от своя страна, инхибиране на микрозомната редукция на витамин К епоксид с хипопротромбинемия и кървене. Отново, моксалактам, друг цефалоспорин от трето поколение, беше спрян от пазара за причиняване на фатално кървене при пациенти. Вероятно, в сравнение с другите цефалоспорини, цефотаксимът е по-малко вероятно да провокира коагулопатии и псевдохолелитиаза.

За разлика от други класове и подкласове антибиотици, употребата на цефалоспорини от трето поколение може да изложи пациента на риск от суперинфекция. Има също съобщения за псевдомембранозен колит, предизвикан от Clostridium difficile с употребата на цефалоспорини от трето поколение.

Наблюдавани са реакции на свръхчувствителност, въпреки че тежките алергични реакции не са чести. Честотата на цефалоспориновата алергия е приблизително 1-3% от общата популация. Възможни са имуно-медиирани хемолитични анемии и тромбоцитопении, при които цефалоспорините действат като хаптен и могат потенциално да предизвикат реакции на антитела. Пациенти със свръхчувствителност към цефалоспорини могат да доведат до анафилактична реакция и се лекуват с антихистамини, кортикостероиди, епинефрин или вазопресори.

Други редки реакции към някои цефалоспорини от трето поколение включват гърчове и реакции, подобни на дисулфирам. Що се отнася до невротоксичността, освен добре познатата епилептогенна активност, причинената от цефалоспорин невротоксичност може да се прояви в различни клинични прояви, включително миоклонус, астериксис и енцефалопатия. Патогенетичният механизъм не е добре разбран, но вероятно е свързан с конкурентния антагонизъм на гама-аминомаслената киселина (GABA). Макар и изключително рядко, се съобщава за възможността за индуцирана от цефтриаксон енцефалопатия, характеризираща се със слабост или изтръпване на крайниците, увреждане на паметта и поведенчески проблеми. Клинично симптомите се проявяват след 1 до 7 дни антибиотична терапия и обикновено отзвучават в рамките на 2 до 7 дни след прекратяване на лечението. От друга страна, няма съобщения за нефротоксичност с цефалоспорини от трето поколение. Цефтриаксон свързва калция в жлъчката и може да образува камъни, които в крайна сметка водят до билиарна псевдолитиаза.

Цефалоспорините са във високорисковата категория лекарства, които могат да причинят синдром на Стивън-Джонсън или токсична епидермална некролиза, тъй като този синдром може да се появи при цефдинир и цефтриаксон. Цефалоспорините са една от водещите причини за периоперативна анафилаксия и тежки кожни нежелани реакции. Други по-чести, но по-малко тежки нежелани реакции включват стомашен дискомфорт, гадене или повръщане, диария, гъбична инфекция, обрив или сърбеж и реакции на мястото на инжектиране.

Симптоми на предозиране

Трета генерация цефалоспорини няма никаква особена токсичност, различна от вече споменатите в раздела за нежелани реакции. В случай на съмнение за токсичност, подходящи лабораторни изследвания и клинична оценка трябва да се извършват индивидуално, а решението за спиране на лекарството и последващо лечение трябва да се започне бързо.

Фармакологични характеристики

Цефалоспорините действат подобно на бета-лактамните антибиотици. Те инхибират синтеза на бактериалната клетъчна стена, по-специално на пептидогликан. Пептидогликаните са екзоскелетът на бактериите, който осигурява структурна цялост и форма на клетките и ги предпазва от спукване. Тези структури са омрежени в последния етап на синтеза на бактериалната клетъчна стена, за да се получат пептидогликанови полимери с помощта на мембранно закотвени ензими (тоест транспептидази, карбоксипептидази и ендопептидази), общо наречени пеницилин-свързващи протеини (PBPs).

Повечето бактерии притежават поне един пеницилин-свързващи протеин и те са мишена на различни бета-лактамни антибиотици като цефалоспорини, пеницилини, карбапенеми и монобактами. Структурното свързване на цефалоспоринови антибиотици към активния център на PBPs в бактериалните клетъчни стени води до инхибиране на тяхната ензимна активност и води до дефектен синтез на пептидогликан. Това води до невъзможност за изграждане на функционална клетъчна стена и последваща смърт на бактериалните клетки чрез осмотичен лизис.

С изключение на цефтибутен и цефдинир, всички перорални съединения са естери и се хидролизират от естерази в стомашно-чревния тракт за абсорбция. Тези лекарства имат висока перорална бионаличност с установени терапевтични плазмени концентрации и нисък потенциал за токсичност.

Фармакокинетично някои съединения от трето поколение се абсорбират слабо в стомашно-чревния тракт и се прилагат само интрамускулно или интравенозно. Тези средства са цефтриаксон, цефтазидим и цефотаксим. Свързването с протеини варира от 17% за цефтазидим до 96% за цефтриаксон. Последният има висок капацитет на свързване с протеини и най-дълъг полуживот сред антибиотиците от това поколение, когато се прилага като доза веднъж дневно.

Цефалоспорините имат отлично проникване в повечето телесни течности и извънклетъчната течност на повечето тъкани, особено при наличие на възпаление (което увеличава дифузията). Той включва терапевтични нива в кръвта, урината, жлъчката, белите дробове, перитонеалната течност и кожните мехури. Следователно, цефтазидим е полезен и като инхалационен агент при бронхиектазии, пневмония, свързана с вентилатор, и инфекции на дихателните пътища след трансплантация.

Достатъчни прониквания на цефалоспорини от трето поколение като цефотаксим и цефтриаксон в цереброспиналната течност са постижими и по този начин са фармакокинетично подходящи за лечение на менингит. Подобно на другите класове цефалоспорини, агентите от трето поколение имат лошо проникване във вътреклетъчния компартмент и стъкловидното тяло. Повечето цефалоспорини се екскретират предимно с урината. Поради това дозите им изискват корекция при пациенти с бъбречна недостатъчност. Цефоперазон и цефтриаксон, които имат значителна жлъчна екскреция, не изискват коригиране на дозата.

Цефалоспорините от трето поколение се елиминират от бъбречната или жлъчната система. По-специално, повечето агенти се екскретират предимно от бъбреците, докато жлъчната система елиминира цефоперазон до 70%. И накрая, цефтриаксонът има двоен механизъм на екскреция с около 40% от секрецията в жлъчката.

Дозировка

Прилагането на трета генерация цефалоспорини може да бъде перорално, мускулно или интравенозно. Добре абсорбираните перорални съединения включват: цефиксим, цефтибутен, цефдинир, цефподоксим и цефдиторен и са полезни в амбулаторни условия.

Дозировката на всеки един медикамент зависи от възрастта, телесното тегло и в зависимост от това дали се използва за профилактика и терапия.

Заглавно изображение: framar.bg