Метотрексат

от 12 юни 2019г.

Откритият през 1947 година и внедрен в клиничната практика след 1951 година препарат метотрексат, представлява антифолат (антиметаболит на фолиевата киселина).

Първоначално е използван предимно за лечение на остра лимфобластна левкемия в детска възраст, но разширените проучвания показват, че е високо ефективен при различни видове неопластични новообразувания и някои автоимунни заболявания.

Препаратът принадлежи към голямата група на антинеопластичните (противотуморни) медикаменти.

Представлява един от основните представители на подгрупата на антифолатите.

Фолиевата киселина в активната си редуцирана форма е есенциален кофактор на няколко ензима, необходими за синтезата на пуринови бази, тимидин и метионин.

Антинеопластичният агент, подобно на фолиевата киселина, вътреклетъчно се метаболизира до така наречените поли-глутамилирани продукти.

Неговите метаболити се свързват в много висок процент с дихидрофолат редуктазата, която е ключова за синтезата на пуриновите бази, като предизвикват нейното инхибиране.

Така се потиска синтезата на тетрахидрофолат и по индиректен път се блокира синтезата на редица ензими.

Препаратът, в зависимост от състоянието на пациента, се прилага под формата на таблетки за перорална употреба или субстанции за парентерално приложение (интрамускулно, интравенозно, интратекално).

Прилага се по стандартизирани схеми, в оптимална за съответното заболяване доза и интервал на дозиране.

Най-често метотрексат се прилага в онкологията, като част от комплексната химиотерапия.

Използва се самостоятелно (по-рядко) или в комбинация с други противотуморни агенти, главно за лечение на следните неоплазми:

карцином на млечната жлеза
различни форми на левкемия и лимфоми
рак на белия дроб
остеосарком
новообразувания на пикочния мехур
при така наречените трофобластни неоплазми

Често се комбинира с циклофосфамид и флуороурацил (при рак на гърдата), с цисплатин и винбластин (при рак на пикочния мехур).

Характеризира се с широк спектър на антинеопластична активност, главно по отношение на неоплазми на хемопоетичните тъкани и тумори с големи размери.

Води до забавяне на прогресията на болестта, подобряване на клиничната симптоматика и общото състояние на пациентите.

Прилаган в по-високи дози и продължително време може да доведе до промяна в нормалните нива на някои от основните лабораторни показатели, поради което се препоръчва редовно проследяване на пациентите и нивата на белите и червените кръвни клетки, креатинина, чернодробните ензими.

При високодозова терапия се препоръчва и допълнителен прием на фолиева киселина, която намалява неговата токсичност, без да повлиява и компрометира противотуморната му активност.

Освен в терапията на различни заболявания с неопластичен произход, метотрексат се използва и при редица автоимунни заболявания, като например:

Показва висока активност и ефективност по отношение на промяната в хода на болестта (притежава болест променящ ефект).

В ниски дози е един от препаратите на първи избор в терапията на ревматоидния артрит.

Трябва да се има предвид, че не всички пациенти отговарят на терапията с този медикамент. При част от тях не се наблюдава промяна в състоянието, при други е необходимо преустановяване на терапията поради изява на тежки нежелани ефекти.

При кожните автоимунни заболявания, например псориазис и някои екземи, препаратът е средство на избор при липса на ефект от приложената до момента терапия и главно при пациенти с тежка форма на болестта.

Метотрексат намира приложение и в гинекологията, главно при прекратяване на бременността по медицински показания (в комбинация с мизопростол), извънматочна бременност и при гроздовидна бременност.

Най-честите нежелани ефекти, наблюдавани по време на терапията, са хепатотоксичност, улцерозен стоматит, левкопения и свързаната с нея склонност към инфекции, гадене, болка в корема, замаяност, повишена уморяемост. След приложение на високи дози е възможно наличие на алергични прояви, обриви по кожата, замаяност.

Тъй като агентът се елиминира основно през отделителната система, при част от пациентите е налице увреждане на бъбреците и развитие на бъбречна недостатъчност.

Медикаментът показва изразена невротоксичност, проявяваща се със загуба на паметта, различни когнитивни увреждания, парези, парализи и други неврологични нарушения.

Едновременната употреба на този антифолат с други лекарствени средства крие сериозни рискове от нежелани лекарствени взаимодействия.

Така например антибиотиците от групата на пеницилините намаляват неговото елиминиране и съответно повишават риска от развитие на токсични прояви.

Аминогликозидите намаляват резорбирането му и понижават цялостния му ефект.

Комбинирането с други цитостатици и имуносупресори повишава риска от хематологични увреждания, хепатотоксичен и миелотоксичен ефект.

Метотрексат е противопоказан за употреба по време на бременност (има изразен тератогенен ефект и преминава през плацентарната бариера), кърмене (излъчва се в кърмата и може да предизвика различни алергични прояви) при пациенти с тежки бъбречни или чернодробни заболявания, както и при увреждане на костния мозък.