Синдром на Сьогрен МКБ M35.0

Синдромът на Sjögren (Сьогрен) представлява хронично автоимунно заболяване, при което левкоцитите (белите кръвни клетки) атакуват и разрушават екзокринните (с външна секреция) жлези на собственото тяло, по-специално слъзните и слюнчените жлези.

Тази автоимунна атака срещу слюнчените и слъзните жлези води до развитие на ксеростомия (сухота в устата) и сух кератоконюнктивит (сухота в очите), придружени от лимфоцитна инфилтрация на жлезите. Този възпалителен процес в крайна сметка сериозно уврежда или разрушава жлезната тъкан.

За първи път заболяването е описано от Йохан фон Микулич-Радецки (Johann von Mikulicz-Radecki, 1850–1905), който през 1892 година описва 42-годишен мъж с уголемени паротидни (околоушни) и слъзни жлези, придружени от ацинарна атрофия (секреторната ацина е основната структурна единица на слъзните жлези) и кръглоклетъчна инфилтрация.

Много състояния, сред които туберкулоза, инфекции, саркоидоза и лимфом, се проявяват със симптоми, наблюдавани и при синдрома на Mikulicz.

Терминология

Терминът "синдром на Микулич" все още се използва, макар и рядко, за да се опише наличието на лимфоцитни инфилтрати при биопсии на слюнчени жлези.

През 1930 г. Хенрик Самуел Конрад Сьогрен (Henrik Samuel Conrad Sjögren, 1899–1986), офталмолог от Йонкьопинг, Швеция, наблюдава пациент, при когото е имало намалена секреция от слъзните и слюнчените жлези.

Сьогрен въвежда термина сух кератоконюнктивит (кератоконюнктивитис сика, keratoconjunctivitis sicca), означаван и като синдром на сухото око, описващ сухотата в очите.

През 1933 г. той публикува дисертация, описвайки 19 жени, повечето от които в постменопауза и имащи артрит, показващи клинични и патологични прояви на синдрома. Сьогрен пояснява, че синдромът на сухото око се развива при недостиг на вода (дехидратация), като няма връзка с ксерофталмия, която се развива при недостиг на витамин А.

Терминът "keratoconjunctivitis sicca" е измислен и въведен от Сьогрен, но по-късно в литературата започва да се използва "синдром на Сьогрен".

Известен е още като “sicca syndrome” поради намаляването на слъзната и слюнчената секреция.

Епидемиология

Синдромът на Сьогрен (Sjogren) е третото най-често срещано автоимунно заболяване след ревматоиден артрит (РА) и системен лупус еритематозус (СЛЕ). Не съществуват географски различия в разпространението на синдрома на Сьогрен, като това заболяване се среща във всички региони на света, въпреки че регионалната епидемиология все още не е щателно проучвана.

Според различни проучвания синдром на Sjogren се среща при 500 000 до 2 милиона души в САЩ, докато според някои доклади заболяването засяга около 3% от населението.

Синдромът на Sjogren се среща при 9 от всеки 10 жени, като освен това, наличие на първа степен роднина с автоимунно заболяване и предишни бременности, също са били посочени като епидемиологични рискови фактори.

Не са известни разлики в разпространението в зависимост от раса и етническа принадлежност.

Въпреки че синдромът се среща във всички възрастови групи, средната възраст на развитие е между 40 и 60 години, като честота на заболяването обикновено се увеличава с възрастта.

Синдромът на Сьогрен се наблюдава при 30-50% от пациентите с ревматоиден артрит, както и при 10-25% от тези със системен лупус еритематозус.

info.sjogrens.org

Класификация

Синдромът на Sjogren обикновено се класифицира като:

1. първичен
2. вторичен.

Първичният синдром на Сьогрен се развива самостоятелно, докато вторичния възниква, когато е налице друго заболяване на съединителната тъкан, като тази класификация невинаги съответства на тежестта на симптомите или усложненията.

Етиология

Въпреки че точната причина за възникването на заболяването не е известна, смята се, че различни фактори имат съществена роля в развитието на този синдром:

Генетични фактори: Има различни данни за генетичната предразположеност към синдрома на Сьогрен.

Изследванията за полиморфизмите при човешкия левкоцитен антиген (HLA)-DR и HLA-DQ генните региони при пациенти със синдрома на Сьогрен показват, че е налице склонност към развитието на заболяването, тъй като е налице продукция на автоантитела.

Хормонални фактори: Тъй като синдромът на Sjogren се среща по-често при жени, смята се, че женски полови хормони (по-специално естроген) повлияват хуморалните и клетъчно-медиирани имунни отговори, имащи отношение към чувствителността към синдрома.
Смята се обаче, че андрогенът (мъжки полов хормон) предпазва от развитието на автоимунно заболяване.

Микрохимеризъм: Това е наличие на малък брой клетки, които са генетично различни от собствените за индивида клетки.

Микрохимеризъм на фетални (фетус - плод) клетки — дъщерни лимфоидни клетки в кръвообращението на майката — може да предизвика автоимунно заболяване при жени, които са прекарали бременност.

Фактори на околната среда (екзогенни фактори): Вирусни протеини, различни молекули или клетъчни компоненти, чрез молекулярна мимикрия, могат предизвикат развитието на автоимунност, като по този начин увеличават шансовете за развитието на синдром на Сьогрен.

Вирусът на Епщайн-Бар (Epstein-Barr), хепатит С вирус и човешкия Т-клетъчен левкемия вирус-1 са най-често срещаните инфекциозни агенти при синдрома на Сьогрен.

Клинична картина

Характерен симптом при синдрома на Сьогрен е генерализирана (обща) сухота, което обикновено включва ксеростомия и сух кератоконюнктивит.

Заболяването може да причини също така и кожна, носна, вагинална сухота, а също така да засегне и други органи на тялото, включително:

1. бъбреци;
2. кръвоносни съдове;
3. бели дробове (хроничен бронхит);
4. черен дроб;
5. панкреас;
6. периферна нервна система (дистална аксонална сензомоторна невропатия);
7. в някои случаи и мозъка.

www.scientificanimations.com/wiki-images/

Сухата кожа при някои пациенти може да е резултат от лимфоцитна инфилтрация в кожните жлези.

Симптомите могат да не са ясно изразени и затова много често диагноза не се поставя с години, тъй като може да се смята, че оплакванията за сухота се дължат на медикаменти, суха околна среда, стареене, а не на специфично автоимунно заболяване.

При синдрома на Sjogren се наблюдават повишени нива на IL-1RA (interleukin-1 receptor antagonist, интерлевкин 1 рецепторен антагонист) в гръбначномозъчната течност (ликвор), поради което се предполага, че заболяването започва с повишена активност на интерлевкин 1 системата, последвана от авторегулация нагоре на IL-1RA, за да се намали успешното свързване на интерлевкин 1 с неговите рецептори.

Синдромът на Сьогрен обаче се характеризира с намалени нива на IL-1RA в слюнката, което да е причината за възпалението и сухотата в устната кухина.

При пациентите с вторичен синдром на Сьогрен могат да се проявяват признаците и симптомите на техните основни (първични) ревматични заболявания — системен лупус еритематозус, ревматоиден артрит или системна склероза.

Диагноза

Не съществува достатъчно чувствителен или специфичен метод за изследване, чрез който да се постави диагноза синдром на Сьогрен.

Налице са обаче някои лабораторни тестове, чрез които може да се прецени до каква степен са въвлечени слюнчените и слъзните жлези.

Правилна диагноза се поставя само когато резултатите от различните изследвания са едновременно положителни, както и когато са налице субективни симптоми и серологични аномалии.

Методите, които най-често се прилагат, са:

Лабораторни изследвания:

При лабораторните изследвания може да се установи:

1. Ускорено СУЕ (скорост на утаяване на еритроцитите);
2. Левкопения;
3. Еозинофилия;
4. Хипергамаглобулинемия;
5. Наличие на антинуклеарни антитела, особено анти-Ro (Anti-SSA) и анти-La;
6. Наличие на ревматоиден фактор - Ревматоиден фактор е налице при около 52% от пациентите с първичен синдром на Sjogren и в около 98% от пациентите с вторичен синдром.
7. Наличие на анти-алфа-фодрин антитяло (надежден диагностичен маркер за ювенилната (юношеската) форма на синдрома на Сьогрен);
8. Креатининовият клирънс може да бъде намален в до 50% от пациентите;
9. Пълна кръвна картина: Пълната кръвна картина (ПКК) при пациенти със синдром на Сьогрен обикновено е в референтни граници, но в някои случаи може да има данни за анемия поради хронично заболяване.

При някои пациенти с първичен синдром на Сьогрен могат да са налице положителни резултати за лупусен антикоагулант и/или антикардиолипинови антитела, като при някои пациенти се наблюдават клинични прояви, свързани с антифосфолипиден синдром.

Установяват се и криоглобулини тип II, особено при пациенти с алергична пурпура.

Други изследвания

Тест на Ширмер (Schirmer): Тестът на Ширмер е може би единственият тест, който може да се използва в спешните центрове, за да се установи дали е налице синдрома на Сьогрен или не.

Използва се тестова лента от филтърна хартия, която се поставя от вътрешната страна на долния клепач, близо до долния конюнктивален сак, за да се определи количеството на отделените сълзи.

Лентичката се държи 5 минути, след което с линийка се измерва дължината на навлажнената част — при здрави хора е 15 mm или повече.

При наличие на резултат, който е по-малък от 5 mm, тестът е положителен и обикновено е показателен за синдром на Sjogren.

Електрофореза на серумни белтъци: Пациентите със синдрома на Сьогрен често имат поликлонална гамапатия (няколко клона плазматични клетки).

Наличието на моноклонална гамапатия може да е белег за развитие на лимфом.

Оцветяване с бенгалско розово (rose bengal): Бенгалското розово е анилиново багрило, което оцветява епителните повърхности с нарушен муцинов слой или с открити мембрани на епителните клетки, като оцветяването на конюнктивата може се види и с невъоръжено око.

Нормалното поглъщане на багрилото от роговицата се установява чрез биомикроскоп (Шпалт-лампа, Slit-lamp).

Оцветяването с лисаминово зелено действа по подобен начин, но раздразва окото в по-малка степен.

Оцветяване с флуоресцеин може да се използва за откриване на корнеални (на роговицата) увреждания.

Изследване на слюнчените жлези: Сиалометрията е метод, чрез който се определя доколко е намалено образуването на слюнка, като спомага за установяването на ксеростомия.

Слюнката при пациенти със синдрома на Сьогрен се характеризира с повишени нива на натрий, хлор, лактоферин и IgA (имуноглобулини от клас А), но тези данни не са специфични.

www.sciencedirect.com

Скорост на утаяване на еритроцитите: Скоростта на утаяване на еритроцитите (СУЕ) е ускорена при 80% от пациентите със синдрома на Сьогрен, но този белег е неспецифичен.

SSA и SSB: Антитела срещу SSA/Ro са открити при приблизително 50% от пациентите с болестта (75% от пациентите са с първичен синдром на Сьогрен, а 15% са с вторичен), поради което липсата на анти-SSA/Ro антитела не изключва диагнозата на първичен или вторичен синдром на Sjogren.

Антитела срещу SSA/Ro се срещат в 50% от пациентите със системен лупус еритематозус, а понякога и при здрави индивиди, поради което наличието на тези антитела не може да се използва като сигурна диагноза.

Антитела срещу SSB/La се наблюдават при 40-50% от пациентите с първичен синдром на Сьогрен и при 15% от пациентите със системен лупус.

Титрите на anti-SSA/Ro и anti-SSB/La антителата не отразяват активността на заболяването.

Антитела срещу SSA/Ro се срещат и в майки на новородени с неонатален лупус и вродени сърдечни пороци, като при някои от тези майки е налице синдром на Сьогрен или той ще се развие в бъдеще.

Сиалография и сцинтиграфия: При сиалография в слюнчените жлези се инжектира рентгеноконтрастно вещество.

Този метод се прилага за изключване на обструкция (запушване) или стриктура (стеснение), като дифузна сиалектазия (дилатация на слюнчените канали), характерна за синдрома на Сьогрен, се наблюдава и при други заболявания, поради което не е специфична находка.

Усвояването и отделянето на технеций-99м пертехнетат, което се установява чрез сцинтиграфия на слюнчените жлези, се използва за обективна оценка на функцията на слюнчените жлези, като се измерва дебита на слюнчения поток.

Установяването на положителни резултати при сиалография или сцинтиграфия отговаря на критериите за обективно доказателство за синдром на Сьогрен на Американско-европейската консенсусна група (American-European Consensus Group).

commons.wikimedia.org

Биопсия: Биопсията на малка слюнчена жлеза за момента е най-добрият тест, чрез който може да се постави диагнозата синдром на Сьогрен.

При тази процедура се прави разрез от вътрешната страна на устната, като се отстраняват няколко малки слюнчени жлези, които ще бъдат изследвани, като са необходими най-малко 4 слюнчени жлези.

Въпреки че това е тест, чрез които се поставя окончателна диагноза, от клинична гледна точка не е абсолютно необходимо неговото извършване.
Ако обаче диагнозата е под съмнение или ако е необходима окончателна диагноза, то това е най-добрият възможен тест.

Въпреки че съществуват различни системи за класификация, характерните хистологични особености, наблюдавани при биопсия на малки слюнчени жлези при пациенти със синдром на Сьогрен, включват:

• • локализирани струпвания на най-малко 50 лимфоцити, а също така и на плазмени клетки и макрофаги, но в по-малки количества;
  • наличие на повече от едно фокално (локализирано) струпване на всеки4 mm²;
  • наличие на Т-клетки, предимно CD4+ клетки;
  • нормалните ацини на жлезата са заменени от лимфоцити;
  • локализирани струпвания се наблюдават в почти всички жлези;
  • 10% от лимфоцитите са CD5+ B-клетки, които продуцират IgM и IgG антитела;
  • налице са големи струпвания, което вероятно е признак за наличие на зародишни центрове;

Лечение

Не съществува специфично лечение за синдрома на Сьогрен, чрез което да се постигне перманентно възстановяване на жлезната секреция.

Вместо това, терапията обикновено е симптоматична и поддържаща.

Методи за овлажняване, например терапия с изкуствени сълзи, могат да облекчат симптомите на сухота в очите.

Някои пациенти с по-тежки проблеми използват специални очила, чрез които се увеличава влажността на очите или очната повърхност се запазва влажна за по-дълъг период от време.

Може да се използва циклоспорин (cyclosporine) за лечение на хроничната сухота в очите чрез потискане на възпалението, което затруднява слъзната секреция.

Препоръките за лечение на ксеростомия (сухота в устата), която е един от най-характерните симптоми при синдрома на Сьогрен, са на Sjogren's Syndrome Foundation (Фондация за синдрома на Сьогрен) и включват:

Облекчаване на симптомите и увеличаване на слюнчената секреция

Налице са два медикамента, чрез които може да се намали сухотата в устната кухина и да се повиши слюнчената секреция в продължение на няколко часа, като тези ефекти се наблюдават при повечето пациенти (но не при всички), които ги приемат.

Лекарствените средства трябва да се приемат само по лекарско предписание!!!

Медикаментите са:

• Пилокарпин (pilocarpine) с търговско име Salagen^®:

Този лекарствен препарат се използва за лечение на сухота в устата, дължащa се на някои (авто)имунни заболявания, или при увреждане на слюнчените жлези при лъчева терапия на тумори в областта на главата и шията.

Пилокарпинът спада към клас лекарства, означавани като холинергични агонисти, като механизмът му на действие включва стимулиране на определени нерви, чрез което се увеличава количеството на произвежданата слюнка.

Нежеланите лекарствени реакции при приемането на това лекарство включват:

1. гадене;
2. изпотяване;
3. секреция от носа;
4. втрисане;
5. зачервяване на лицето;
6. чести позиви за уриниране;
7. световъртеж;
8. мускулна слабост;
9. диария;
10. замъглено зрение;

Този медикамент може да доведе до засилване на слъзната секреция, което може да е положителен ефект, ако има и съпровождаща сухота в очите.

Пилокарпин не трябва да се приема при наличие на алергия към самото активно вещество или към неговите помощни средства.

• Цевимелин (cevimeline) с търговско име Evoxac^®:

Цевимелин (севимелин) спада към клас лекарства, известни като холинергични агонисти.

Препаратът стимулира определени нерви, което води до увеличаване на количеството образувана слюнка.

Най-често срещаните странични ефекти при употребата на cevimeline включват:

1. замъглено зрение;
2. кашлица;
3. горещи вълни;
4. болки в ставите;
5. гадене;
6. запушен нос;
7. изпотяване;
8. умора;
9. нарушения в съня;

При употребата му са възможни тежки алергични реакции.

И двата медикамента обаче не могат да попречат на появата на кариеси.

Слюнчената секреция може да се увеличи чрез дъвченето на дъвка, която не съдържа захар, или чрез смучене на бонбони без захар.

Предпочитания подсладител е ксилитол (Xylitol), при който е доказано, че предотвратява появата на кариеси, като той се съдържа в някои дъвки и твърди бонбони.

Други медикаменти, които могат да се прилагат, са:

Нестероидните противовъзпалителни средства могат да се използват за лечение на скелетно-мускулни симптоми.

При лица с тежки усложнения могат да се предпишат кортикостероиди или имуносупресивни лекарства, а в някои случаи и IVIG (интравенозен имуноглобулин).

В някои случаи болест-модифициращи антиревматични средства (БМАС), като метотрексат, също могат да бъдат полезни.

Хидроксихлороквин е друга опция и като се счита за по-безопасен вариант на метотрексата.

Възможно е тези лекарства да имат редица странични ефекти, като например:

• гадене;
• загуба на апетит;
• замаяност;
• косопад;
• стомашни болки/спазми;
• главоболие;
• хепатотоксичност (токсично увреждане на черния дроб);
• повишен риск от инфекции.

Освен това, пациентите, които използват имуносупресивни медикаменти, са склонни към ранно развитие на злокачествено заболяване.

Поддържане на висока устна хигиена

Необходимо е миене на зъбите след всяко хранене и чистенето им с конци за зъби ежедневно, както и използването на флуорид-съдържащи пасти за зъби.

Когато миенето не е възможно, могат да се използват несъдържащи захар дъвки след хранене, което ще стимулира отделянето на слюнка и може да намали риска от кариес.
Дъвченето на дъвка спомага и за премахването и на остатъчните хранителни частици.

Трябва да се намали количеството на приеманите ферментиращи въглехидрати, особено храни, които лесно полепват по зъбите — бисквити, хляб, картофен чипс, (дъвчащи) бонбони.

Поддържане на висока влажност на устната кухина

Това може да стане чрез отпиване на малки количества вода през целия ден (пациентите могат да носят малки бутилки вода, ако са далеч от дома).

Честото пиене на вода обаче може да намали количеството на мукусния слой, покриващ устната лигавица, което от своя страна засилва симптомите.

Превенция и профилактика

Трябва да се избягва честия прием на високо киселинни напитки (като повечето газирани и (спортни) енергийни напитки).

Трябва да се пие вода по време на хранене, за да се подпомогне дъвченето и преглъщането.

Кофеинът може да увеличи усещането за сухота в устата.

Голяма част от безалкохолните напитки съдържат кофеин.

Съществуват много заместители на слюнка при синдрома на Сьогрен, като някои от тях се продават и без лекарско предписание.

Техният ефект е временен, но полезен при пациентите с много суха устна кухина.
Използването на тези заместители, вместо пиене на вода, предотвратява прекомерното уриниране, което води до смущения в съня.

Успокояването на сухите и много напукани устни може да се постигне чрез балсам за устни на маслена основа или чрез червило, нанесени върху предварително навлажнени устни.
Използването на мехлеми, съдържащи витамин Е, също може да бъде полезно.

Препоръчва се използване на овлажнители за въздух, особено през нощта, чрез които се увеличава влажността в дома.

Необходимо е също така и превантивно лечение на зъбите (което често се пренебрегва от пациентите), тъй като липсата на слюнка, съпроводена от ксеростомия, създава идеални условия за размножаването на микроорганизми, които водят до развитието на кариес.

Процедурите включват:

1. локално приложение на флуорид за укрепване на зъбния емайл;
2. чести почиствания на зъбите от стоматолог;

Наличните кариозни зъби трябва да се лекуват.

Тази схема на лечение е същата като тази, използвана при всички пациенти с ксеростомия, като например тези, които са били подложени на лъчелечение в областта на главата и шията, тъй като лъчевата терапия често причинява увреждане на слюнчените жлези, защото те са по-податливи на радиация от другите тъкани на тялото.

Голяма част от пациентите обаче не обръщат внимание на зъбните си проблеми, което е много вероятно да доведе тежки, нелечими кариозни изменения в почти всеки зъб при пациенти с ксеростомия.

Единственото надеждно лечение в случая е екстракция на всички зъби и заместването им със зъбни протези.