Имуномодулатори

Редица разтворими растежни и активиращи фактори се освобождават от различни клетъчни популации участващи в имунния отговор, те играят важна роля при инициирането, разпространението и регулирането на имунологичните отговори. Фармакологичните имуномодулатори включват супресивни и стимулиращи средства. Имумодулиращите лекарства модифицират реакцията на имунната система чрез увеличаване (имуностимулатори) или намаляване (имуносупресори) продукцията на серумни антитела. Имуностимулатори се предписват за подобряване на имунния отговор срещу инфекциозни заболявания, тумори, първичен или вторичен имунен дефицит и изменения в синтезата на антитела. Имуносупресивните лекарства се използват за потискане на имунния отговор срещу трансплантирани органи и за лечение на автоимунни заболявания като пемфигус, лупус, алергии и др.

Имуномодулаторите действат върху различни нива на имунната система. Поради това са разработени различни видове лекарства, които или инхибират или усилват специфичните популации и субпопулации на имунно чувствителните клетки. Имуномодулаторите засягат клетките продуциращи разтворими медиатори каквито са цитокините.

Имуносупресорите инхибират имунния отговор при трансплантация на органи и автоимунни заболявания, докато имуностимулантите увеличават имунния отговор при инфекции, имунна недостатъчност (например СПИН) и рак. Терминът имуномодулация се използва за вещество, което причинява измерими промени в имунната функция. Неговото действие може да бъде специфично или неспецифично.

Специфично действащите имуномодулатори засягат имунната система в зависимост от наличието на определен антиген или имуноген и притежават селективна специфичност. Имуномодулацията е селективна, когато стимулацията се превръща в имунореакция на един или няколко антигена, както е в случая на адюванти или терапевтични ваксини. Имунологичните адюванти увеличават ефекта на ваксините със синтетични антигени, включително антигени от ново поколение. Тези агенти също се използват при експериментална имунизация за получаване на поликлонални антисеруми и моноклонални антитела за използване при ваксините.

Имуномодулаторите с неспецифично действие се използват за стимулиране или потискане на имунния отговор без насочване на активността на стимулираните клетки към специфичен антиген. Те са разделени на три типа:

• тип I - действащи върху нормалната имунна система;
• тип II - действащи върху имуносупресирана имунна система;
• тип III - действащи върху функционално нормална и имуносупресирана имунна система.

Лекарствата могат да модулират имунните механизми чрез супресиране или чрез стимулиране на едно или повече от следните нива:

• по време на разпознаването на антигени или процеса на фагоцитоза;
• пролиферация и диференциация на лимфоцитите;
• синтезата на антитела;
• разпозванавено на антигена от антителата;
• освобождаването на медиотори по време на имунната реакция;
• модифициране на клетъчния имунене отговор.

Имуносупресорите са от съществено значение за успешната трансплантация на органи и за лечението на много автоимунни заболявания. Те потискат отхвърлянето и автоимунния процес, но също така водят до нежеланите последици от имунната недостатъчност, като инфекция или злокачествено заболяване. Има два вида имуносупресори:

1. Индукционни лекарства - използвани по време на трансплантация.;
2. Поддържащи лекарства - Препарати против отхвърляне, които се използват дългосрочно.

Съществуват различни групи имуносупресивни лекарства:

1. Инхибитори на калциневрина - такролимус и циклоспорин;
2. Антипролиферативни средства - Микофенолат мофетил, микофенолат натрий и азатиоприн;
3. Стероиди - преднизолон.

Глюкокортикоидите като преднизолон, дексаметазон и хидрокортизон се използват за потискане на различни алергични, възпалителни и автоимунни заболявания. Те се прилагат и като посттрансплантационни имуносупресори, за да се предотврати острото отхвърляне на трансплантант и болестта присадка срещу приемник. Независимо от това, те не предотвратяват инфекция и също така възпрепятстват по-късните репаративни процеси.

Имуносупресивен механизъм

Глюкокортикоидите потискат клетъчно-медиирания имунитет. Те действат чрез инхибиране на гени, които кодират цитокините интерлевкин 1 (IL-1), IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 и TNF-алфа. По-малкото производство на цитокини намалява пролиферацията на Т-клетките. Глюкокортикоидите също потискат хуморалния имунитет, причинявайки В-клетките да изразяват по-малки количества IL-2 и IL-2 рецептори. Това намалява експанзията на клетъчния B-клон и синтезата на антитялото.

Противовъзпалителни ефекти

Глюкокортикоидите оказват влияние върху всички видове възпалителни процеси, независимо от тяхната причина. Те индуцират синтеза на липокортин-1 (анексин-1), който след това се свързва с клетъчните мембрани, предотвратяващи фосфолипаза А2 да влиза в контакт със субстрата на арахидоновата киселина.

Азатиопринът е пролекарство, което се превръща в 6-меркаптопурин и се метаболизира до цитотоксични тиогуанинови нуклеотиди, които са отговорни за имуносупресията и инхибирането на ДНК синтезата. Както имунните реакции, медиирани от клетките, така и антитялата са потиснати. Въпреки че употребата му при трансплантация е намаляла, азатиопринът все още се използва широко като имуносупресивен или кортикостероидно-съхраняващ медикамент при имунни заболявания.

Инхибитори на калциневрин

Калциневринът катализира някои от вътреклетъчните процеси, свързани с активирането на Т-лимфоцитите. Когато инхибиторите на калциневрин се свързват с вътреклетъчните протеини, наречени имунофилини, те блокират ефекта на калциневрин. Това води до намалено производство на интерлевкин-2 и намалена пролиферация на Т-лимфоци.

Циклоспорин

От началото на 80-те години циклоспоринът е основният имуносупресор, използван при трансплантация. Той се свързва с циклофилин, за да инхибира калциневрина.
Циклоспоринът има тесен терапевтичен диапазон с голяма фармакокинетична вариабилност между отделните индивиди и в рамките на пациента.

Такролимус (FK506) е макролиден антибиотик, но също така е инхибитор на калциневрина. Той е по-мощен от циклоспорин и се свързва с друг имунофилин (FK-свързващ протеин), за да инхибира калциневрин.

Цитостатици

Цитостатиците инхибират клетъчното делене. При имунотерапията те се използват в по-малки дози, отколкото при лечението на злокачествени заболявания. Те засягат пролиферацията както на Т-клетките, така и на В-клетките. Поради тяхната най-висока ефективност най-често се прилагат пуринови аналози.

Алкилиращи агенти

Алкилиращите агенти, използвани в имунотерапията са циклофосфамид, нитрозоуреи и други. Циклофосфамид е може би най-мощното имуносупресивно съединение. В малки дози той е много ефективен при лечението на системен лупус еритематозус, автоимунни хемолитични анемии, грануломатоза с полиангиит и други имунни заболявания. Високите дози причиняват панцитопения и хеморагичен цистит.

Антиметаболити

Антиметаболитите взаимодействат със синтеза на нуклеинови киселини. Те включват:

• аналози на фолиевата киселина, като метотрексат;
• пуринови аналози като азатиоприн и меркаптопурин;
• пиримидинови аналози като флуороурацил;
• инхибитори на протеиновия синтез.

Метотрексат

Метотрексатът е аналог на фолиевата киселина. Той свързва дихидрофолатна редуктаза и предотвратява синтеза на тетрахидрофолат. Той се използва при лечение на автоимунни заболявания (например ревматоиден артрит или болест на Behcet) и при трансплантации.

Антипролиферативни лекарства

Сиролимус (рапамицин) и еверолимус са структурно много сходни и имат един и същ механизъм на действие. Подобно на такролимус, те се свързват с FK-свързващ протеин, но те нямат ефект върху калциневрин. Вместо това, комплексът инхибира протеинова киназа, която е критична за прогресията на клетъчния цикъл. Тази киназа е мишена на рапамицин. Инхибирането потиска пролиферацията и активирането на Т-лимфоцитите.

Антитела срещу CD25

Базиликсимаб и даклизумаб са моноклонални антитела срещу CD25, рецептор на повърхността на Т-лимфоцитите. Те са показани за профилактика на остро отхвърляне при бъбречна трансплантация. Антителата се свързват и блокират интерлевкин-2 (CD25 антиген) върху активирани Т-клетки. Това води до инхибиране на активирането на Т-клетки, индуцирано от интерлевкин-2.

Имуностимулатори

Имуностимулаторите са вещества (лекарства и хранителни вещества), които стимулират имунната система чрез индуциране на активиране или увеличаване на активността на някой от нейните компоненти.

Имуномодулаторите активират предимно макрофагите и дендритните клетки в черния дроб, далака, кожата и белите дробове. Начинът на прилагане е предназначен да доведе лекарството в контакт с антиген-представящите клетки.
Естествените имуномодулатори подсилват имунната система, микронутриентите, антиоксидантите, бета глюкана и пробиотиците поддържат имунната система здрава и я възстановяват при наличие на дефицит.
Има две основни категории имуностимуланти:

• Специфични;
• Неспецифични.

Неспецифичните имуностимуланти действат, независимо от антигенната специфичност, за да увеличат имунния отговор на друг антиген или да стимулират компонентите на имунната система без антигенна специфичност, като адюванти и неспецифични имуностимулатори.

Много ендогенни вещества са неспецифични имуностимулатори. Например, женските полови хормони са известни, че стимулират както адаптивните, така и вродените имунни отговори. Естествените имуномодулатори подсилват имунната система, микронутриентите, антиоксидантите, бета глюкана и пробиотиците поддържат имунната система здрава и я възстановяват при наличие на дефицит

Микронутриенти като витамин А, желязо и цинк имат положително въздействие върху имунитета на децата, докато мултивитамините и мултиминералните добавки могат да подобрят имунитета на по-старото поколение.

Glycyrrhiza glabra (женско биле)

Това е усилвател на имунната система. Подобрява както активността на макрофагите, така и производството на интерферон. Екстрактът от сладка папрат също има широкоспектърни антимикробни ефекти. В допълнение, той е антиоксидант, предпазващ тъканите от увреждане на свободните радикали, особено черния дроб. Глициризинът е също противовъзпалителен агент и предпазва от алергия и нейните ефекти, най-вече свързани с кожните състояния. Той предпазва тимуса от свиване, когато се използват стероиди като кортизон, както и усилване на противовъзпалителните ефекти на кортизона.

Други имуностимулатори са:

• левамизол;
• талидомид;
• BCG;
• рекомбинантни цитокини - интерферони - интерлевкин-2.

Левамизол е перорално активен изомер на тетрамизола, който възстановява потиснатата Т-клетъчна функция. Използва се като добавка при злокачествени заболявания, афтозни язви и повтарящ се херпес.

Ваксина (BCG)

Използва се като имунологичен усилвател за стимулиране на цялостната имунна система (т.е. неспецифичен имуно-усилвател). BCG и неговият метанол екстрахиран остатък (MER) съдържат мурамил дипептид като активна имуностимулираща съставка. Т-лимфоцитите са главните прицелни клетки за действието на BCG ваксината. Ваксината предизвиква стимулиране на функцията на макрофагите, фагоцитната активност, лизозомната ензимна активност и механизмите на хемотаксис.