Автоимунни заболявания

Автоимунното заболяване се дължи на невъзможността да се поддържа толерантност към самостоятелните молекули. Десетки автоимунни заолявания, включващи една или повече системи от органи, засягат 3% или повече от хората по целия свят. Предразполагащите фактори включват генетичен произход, хормонален статус, патогенни и ксенобиотични експозиции. Честотата на автоимунните заболявания е по-висока при лицата, живеещи в развитите страни, включително и неотдавнашните имигранти. Пациентите могат да имат няколко автоимунни заболявания едновременно.

Някои често срещани механизми за загуба на автотолерантност включват намалено делене или засилено активиране на автореактивни CD4+ Т-хелперни (Th) лимфоцити, дефектна имуномодулация от CD4+ регулаторни и CD8+ Т-лимфоцити, неуспешно сигнализиране. Орган-специфичните автоимунни заболявания обикновено са клетъчно-медииран (Th1 или Th17) процес, докато мултиорганните включват и стабилен компонент на автоантитела (Th2).

Автоимунитетът е системата на имунните отговори на организма срещу собствените му здрави клетки и тъкани. Всяко заболяване, което е резултат от такъв анормален имунен отговор, се нарича автоимунно заболяване. Известни примери включват целиакия, захарен диабет тип 1, саркоидоза, системен лупус еритематозус, синдром на Sjögren, еозинофилна грануломатоза с полиангиит, тироидит на Хашимото, болест на Грейвс, идиопатична тромбоцитопенична пурпура, болест на Адисон, ревматоиден артрит, полимиозит, дерматомиозит и множествена склероза.

Предполага се, че няколко механизма действат в патогенезата на автоимунните заболявания, на фона на генетичната предразположеност и модулацията на околната среда. По-надолу има обобщение на някои от важните механизми:

• Т-клетъчен байпас - нормалната имунна система изисква активирането на В-клетките от Т-клетките, преди първите да могат да се диференцират в плазмени В-клетки и впоследствие да произвеждат антитела в големи количества. Това изискване на Т-клетките може да бъде заобиколено в редки случаи, като например инфекция от организми, продуциращи супер-антигени, които са способни да инициират поликлонално активиране на В-клетки или дори на Т-клетки чрез директно свързване към Р-субединицата на Т- клетъчните рецептори по неспецифичен начин.
• Несъответствие между Т- и B-клетките - приема се, че нормалният имунен отговор включва отговора на В- и Т-клетките на същия антиген, въпреки че В-клетките и Т-клетките разпознават много различни неща: конформации на повърхността на молекулата за В-клетки и предварително обработени пептидни фрагменти на протеини за Т клетки. Всичко, което се изисква, е, че В-клетките, разпознаващи даден антиген, ендоцитозират и обработват протеин Y и го представят на Т-клетка.
• Обратна връзка с аберантен В-клетъчен рецептор - характеристика на човешкото автоимунно заболяване е, че той до голяма степен се ограничава до малка група от антигени, някои от които имат известни сигнализиращи роли в имунния отговор. Този факт поражда идеята, че може да възникне спонтанна автоимунност, когато свързването на антитяло към определени антигени води до аберантни сигнали, които се връщат към родителските В-клетки чрез мембранно свързаните лиганди. Тези лиганди включват В- клетъчен рецептор (за антиген), IgG Fc-рецептори, CD21, който свързва комплемент C3d, Toll-like рецептори 9 и 7 и PNAR. По- непряко анормално активиране на В-клетките може също да бъде предвидено с автоантитела към ацетил холин рецептор (върху тимусни миоидни клетки) и хормон свързващи протеини. Заедно с концепцията за несъответствие между Т-клетките и В-клетките, тази идея формира основата на хипотезата за самовъзпроизвеждащи се автореактивни В-клетки. Автореактивните В клетки в спонтанна автоимунност се считат за оцелели, поради подриване както на Т-клетъчната помощна пътека, така и на сигнала за обратна връзка чрез В-клетъчния рецептор, като по този начин преодоляват отрицателните сигнали, отговорни за самочувствителността на В-клетките без непременно да изискват загуба на Т-толерантност.
• Молекулярна мимикрия - екзогенният антиген може да има структурни прилики с някои антигени на гостоприемника. По този начин, всяко антитяло, произведено срещу този антиген може също теоретично да се свърже с антигените-гостоприемници и да усили имунния отговор. Идеята за молекулярна мимикрия възниква в контекста на ревматичната треска, която последва инфекция с група А бета-хемолитични стрептококи. Въпреки че ревматичната треска е отдадена на молекулярната мимикрия в продължение на половин век, не е официално идентифициран антиген. Нещо повече, сложното разпределение на заболяването на тъканите (сърце, стави, кожа, базални ганглии) противоречи на сърдечно специфичен антиген. Остава напълно възможно заболяването да се дължи например на необичайно взаимодействие между имунните комплекси, компонентите на комплемента и ендотела.
• Идиотипна кръстосана реакция - идиотипите са антигенни епитопи, открити в антиген-свързващата част (Fab) на имуноглобулиновата молекула. Учените Плоц и Олдстоун представят доказателства, че автоимунитетът може да възникне в резултат на кръстосана реакция между идиотипа на антивирусно антитяло и рецептора на гостоприемниковите клетки за въпросния вирус. В този случай рецептор-гостоприемникът се разглежда като вътрешен образ на вируса и анти-идиотипните антитела могат да реагират с клетките гостоприемници.
• Цитокинна дисрегулация - наскоро цитокините са разделени на две групи според популацията на клетките, чиито функции промотират: Т-клетки на Helper тип 1 или тип 2. Втората категория цитокини, която включва IL-4, IL-10 и TGF, изглежда, че имат роля в предотвратяването на преувеличаването на провъзпалителните имунни отговори.
• Апоптозата на дендритни клетки - клетките на имунната система, наречени дендритни клетки, представят антигени на активните лимфоцити. Дендритните клетки, които са дефектни при апоптозата, могат да доведат до неподходящо системно активиране на лимфоцитите и последващо намаляване на автотолерантността.
• Епитопна модификация - този механизъм на автоимунно заболяване е уникален по това, че не е резултат от дефект в хематопоетичната система. Вместо това заболяването е резултат от излагането на криптни N-гликанови (полизахаридни) връзки, общи за по-ниски еукариоти и прокариоти върху гликопротеините на нехематопоетични клетки и органи на бозайници. Това излагане на филогенно примитивни гликани активира една или повече вродени имунни клетки за индуциране на хронично стерилно възпалително състояние. При тази форма на заболяването липсата на лимфоцити може да ускори увреждането на органите, а интравенозното прилагане на IgG може да бъде терапевтично. Въпреки че този път към автоимунни заболявания може да се основава на различни дегенеративни болестни състояния, понастоящем няма диагностика за този механизъм на заболяването и по този начин неговата роля в човешката автоимунност понастоящем не е известна. Ролите на специализираните имунорегулаторни клетъчни типове, като регулаторни Т-клетки, в патогенезата на автоимунното заболяване са обект на изследване.