Опиоиди в комбинация с неопиоидни аналгетици (Opioids in combination with non-opioid analgesics) | ATC N02AJ

Аналгетично лекарство, наричано още просто аналгетик или болкоуспокояващо, е всеки член на групата лекарства, използвани за управление на болката. Аналгетиците са концептуално различни от анестетиците, които временно намаляват, а в някои случаи елиминират усещането за болка, въпреки че аналгезията и анестезията се припокриват неврофизиологично и по този начин различните лекарства имат както аналгетичен, така и анестетичен ефект.

Опиоидите са широк клас лекарства със структурно сходство с естествените растителни алкалоиди, открити в опиума, който първоначално е бил получен от смолата на опиумния мак, Papaver somniferum. Те са признати за най-ефективните и широко използвани лекарства за лечение на силна болка. Опиоидите са сред най-противоречивите аналгетици, особено поради техния потенциал за пристрастяване, толерантност и странични ефекти. Въпреки че опиоидите имат показания за лечение на остра и хронична болка, насоките на Центъра за контрол и превенция на заболяванията препоръчват само ако очакваните ползи за болката и функцията надвишават рисковете, клиницистите трябва да предписват опиоиди в най-ниската ефективна доза и за най-краткия очакван период от време за лечение на болката, достатъчно силна, за да изисква опиоиди.

Неопиоидните аналгетици са лекарства, които притежават в различна степен аналгетично, антипиретично и противовъзпалително действие. Според преобладаващия ефект те могат да бъдат разделени на аналгетици, антипиретици нестероидни противовъзпалителни средства. Ацетаминофенът и нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) често са ефективни при лека до умерена болка. Неопиоидите не предизвикват физическа зависимост или толерантност.

Показания

Опиоиди в комбинация с неопиоидни аналгетици е показана за лечение на остра болка при възрастни, която е достатъчно силна, за да изисква опиоиден аналгетик и за която алтернативните лечения са неадекватни. Болката може да бъде от различен произход:

• остра и хронична болка
• ортопедично-ревматични оплаквания
• следоперативни/травматични оплаквания
• остра подагрозна криза
• дисменорея, гинекологични болкови състояния
• мигрена

Противопоказания

Опиоидни аналгетици

• Тежка респираторна нестабилност
• Остра психическа нестабилност или висок суициден риск
• Фамилна и/или лична анамнеза за злоупотреба с вещества
• Непоносимост, сериозни неблагоприятни ефекти или липса на ефикасност към други структурно подобни опиоиди
• Бъбречно или чернодробно увреждане (в зависимост от специфичния метаболизъм и екскреция на лекарството)

Неопиоидни аналгетици

• Свръхчувствителност към аспирин, парацетамол или нестероидно противовъзпалително средство
• Тежко чернодробно увреждане или тежко активно чернодробно заболяване
• Възраст над 50 години и фамилна анамнеза за стомашно-чревно заболяване/кървене.
• Предишни стомашно-чревни проблеми, свързани с употребата на НСПВС (например гастрит)
• Пептична язва
• История на лично стомашно-чревно кървене
• Неконтролирана хипертония
• Бъбречно заболяване
• Синдром на раздразнените черва
• Възпалително заболяване на червата
• Коронарен артериален байпас
• Стомашен байпас
• Бременност (трети триместър)
• Инсулт (с изключение на аспирин)
• Преходна исхемична атака (с изключение на аспирин)
• Инфаркт на миокарда (с изключение на аспирин)
• Застойна сърдечна недостатъчност (с изключение на аспирин)

Предупреждения и предпазни мерки

Развитието на толерантност (привикване) към опиоидите се отнася до отслабване на ефекта и съкращаване на продължителността на действие при многократно приложение, което се компенсира с увеличаване на дозата. Това е фармакодинамична поносимост, която се основава предимно на повишена ензимна активност на вътреклетъчната аденилат циклаза.

Развитието на толерантност е характерно по-бързо за аналгетичните, еуфоричните и респираторните депресивни ефекти, отколкото за спазмогенните периферни ефекти и миозата. При ендогенните опиоиди развитието на толерантност се предотвратява от рецепторите, които се абсорбират и обработват в клетката. Ако доставката на опиоиди бъде прекъсната, възникват симптоми на отнемане, които се основават на повишено освобождаване на норепинефрин. Симптомите на абстиненция са диагностичен критерий за развита зависимост.

Оттеглянето от опиоидите може да се извърши в амбулаторни или стационарни условия или без медицинска помощ. Тежестта на синдрома на отнемане на опиати може да бъде оценена с помощта на различни валидирани формуляри за оценка и зависи от няколко фактора. Това трябва да бъде последвано от психосоциална подкрепа, която също е благоприятен фактор за успешно оттегляне само по себе си, тъй като улеснява по-дългосрочното или продължително въздържание. Необходима е и психосоциална подкрепа за хората, които са в субституиращи програми. Последните са признатата терапия за пристрастяване към опиоиди, особено пристрастяване към хероин.

Бременност и кърмене

Опиоидни аналгетици

Опиоиди, използван по време на бременност или раждане, могат да причинят симптоми на отнемане и/или респираторна депресия при новороденото. Те не трябва да се използват по време на бременност, освен ако не е абсолютно необходимо. Продължителната употреба по време на бременност може да доведе до неонатален опиоиден синдром на отнемане. Опиоиди не се препоръчват за употреба при жени по време на или непосредствено преди раждане. Бебета, родени от майки, които са получавали опиоиди по време на бременност, трябва да се наблюдават за респираторна депресия.

Опиоидите могат да причинят респираторна депресия при новороденото и могат да се появят симптоми на отнемане при кърмачета, когато приложението на майката на опиоиден аналгетик бъде спряно. Опиоидни аналгетици не трябва да се използват при кърмещи майки, освен ако ползите не превишават рисковете. Кърмените деца трябва да се наблюдават за респираторна депресия, седация и стомашно-чревни признаци.

Неопиоидни аналгетици

Парацетамолът е най-използваният аналгетик и антипиретик по време на бременност и кърмене. Въпреки това, употребата му преди раждането е свързана с астма, по-късо аногенитално разстояние при момчета (предсказател за нисък репродуктивен потенциал), аутистичен спектър, неврологични проблеми (моторно развитие, комуникация), разстройство с дефицит на вниманието и хиперактивност, промени в поведението, алергични заболявания, наред с други. Въпреки това проучванията са неубедителни и парацетамолът се счита за лекарство без тератогенни ефекти и остава най-безопасният аналгетик по време на бременност и кърмене.

Пренаталната експозиция на парацетамол може да бъде свързана с последиците за репродуктивното здраве на жената в резултат на промени в развитието на яйчниците по време на вътреутробния живот. Що се отнася до усложненията при майката, употребата на парацетамол може да бъде свързана с повишен риск от развитие на прееклампсия, дълбока венозна тромбоза и белодробен тромбоемболизъм.

Тъй като проучванията са неубедителни и има богат опит в употребата на лекарството по време на бременност, парацетамолът остава аналгетик на избор по време на бременност и трябва да се използва най-ниската доза за възможно най-кратко време. Парацетамолът има класификация B от FDA.

Ацетилсалицилова киселина. Употребата на ацетилсалицилова киселина е ограничена до аналгетичните й свойства по време на бременност. Ниска доза ASA (60-150 милиграма/ден), когато се използва през първото тримесечие, не е свързана с повишена честота на вродени малформации, следродилно кървене, руптура на плацентата или нежелани ефекти върху анестезията. Когато се използва през третото тримесечие, не се свързва с повишена честота на интравентрикуларен кръвоизлив, неонатален кръвоизлив или преждевременно затваряне на артериалния канал.

Когато се използва в ниски дози, ацетилсалицилова киселина е безопасна и има положителен ефект върху репродукцията. Ниските дози аспирин имат класификация C от FDA, но дози над 150 милиграма на ден се считат за клас D.

Нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) са сред най-широко използваните класове лекарства по време на бременност, независимо дали са производни на пропионова киселина (напроксен, ибупрофен, кетопрофен), фенилоцетна киселина (диклофенак натрий), салицилати (ацетилсалицилова киселина), оксикани (мелоксикам, пироксикам) или индол (индометацин). Употребата на НСПВС през третия триместър на бременността може да бъде свързана при плода с преждевременно затваряне на дуктус артериозус (което може да доведе до неонатална белодробна хипертония), олигохидрамнион (причинен от намалено фетално отделяне на урина), некротизиращ ентероколит и вътречерепен кръвоизлив. При майката може да е свързано с продължителен период на раждане и следродилен кръвоизлив. Въпреки че е малко вероятно краткосрочното приложение да бъде свързано със затваряне на артериалния канал на плода, обичайна практика е да се избягват НСПВС след 28 до 32 седмици до края на бременността.

По отношение на селективните COX-2 инхибитори се очаква да има по-малко неблагоприятни ефекти от неселективните, но са налице същите проблеми, като олигохидрамнион и преждевременно затваряне на артериалния канал. Тъй като има малко проучвания за употребата на този клас лекарства по време на бременност, те се считат за клас C до втория триместър и D през третия триместър.

Нежелани лекарствени реакции

Опиоидни аналгетици

Опиоидите предизвикват различни системни неблагоприятни ефекти, включително:

• дисфория/еуфория
• седация
• запек
• гадене и повръщане
• потискане на кашлицата
• миоза
• освобождаване на хистамин (уртикария, пруритус, хипотония, тахикардия)
• потискане на ендокринната система
• сърдечно-съдови нарушения (например брадикардия)
• респираторна депресия
• ригидност на скелетните мускули
• толерантност (хронично приложение)
• физическа зависимост (хронично приложение)
• индуцирана от опиоиди хипералгезия и/или алодиния (хронично приложение)

Неопиоидни аналгетици

Ацетаминофен (парацетамол). Това лекарство е безопасно и ефективно лекарство, когато се използва правилно. Документираните нежелани реакции зависят от начина на приложение. Ако се прилага перорално, ацетаминофенът може да причини някое от следните:

• Обрив или реакции на свръхчувствителност (токсична епидермална некролиза, остра генерализирана екзантематозна пустулоза и синдром на Stevens-Johnson)
• Хематологични: анемия, левкопения, неутропения, панцитопения
• Нефротоксичност
• Метаболитни и електролитни нарушения
• Намален серумен бикарбонат
• Хипонатриемия
• Хипокалцемия
• Хиперамонемия
• Хиперхлоремия
• Хиперурикемия
• Хипергликемия
• Хипербилирубинемия
• Повишена алкална фосфатаза

При педиатрични пациенти, независимо от начина на приложение, най-честите нежелани реакции са гадене, повръщане, възбуда, запек, пруритус и ателектаза.

При употреба на нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) могат да се наблюдават следните странични реакции:

• Стомашно-чревни: гадене, анорексия, диспепсия, коремна болка, язви, стомашно-чревен кръвоизлив, перфорация, запек, диария
• Сърдечно-съдови: Хипертония, намалена ефективност на антихипертензивни лекарства, миокарден инфаркт, инсулт и тромбоемболични събития (последните три със селективни COX-2 инхибитори); инхибират активирането на тромбоцитите, склонността към синини и кръвоизливи.
• Бъбречни: задържане на сол и вода, влошаване на бъбречната функция, оток, намалена ефективност на диуретичните лекарства, намалена екскреция на урат, хиперкалиемия, аналгетична нефропатия
• Централна нервна система: главоболие, световъртеж, световъртеж, объркване, депресия, понижаване на гърчовия праг, хипервентилация (салицилати)
• Свръхчувствителност: вазомоторен ринит, астма, уртикария, зачервяване, хипотония, шок.
• Хепатотоксичност

Предозиране

Опиоидни аналгетици

Острата интоксикация с опиоиди може да възникне като част от предозиране поради зависимост, обикновено при непознаване на концентрацията на опиоида и със суицидни намерения, случайно (непреднамерено), ятрогенно (в резултат на медицинско лечение). В допълнение, когато се приемат бензодиазепини по едно и също време, рискът от предозиране, свързано с опиоиди, е до пет пъти по-висок, отколкото при самостоятелен прием на опиоиди.

Типичната триада от симптоми на опиоидна интоксикация се състои от респираторна депресия, кома без отговор и миоза със зеници с размер на глава на карфица. Мидриаза обаче може да възникне и в случаи на дълбоко безсъзнание. Неефективното дишане води до хипоксия (липса на кислород) с цианоза и при определени обстоятелства може да възникне белодробен оток. Може да се наблюдава дишане на Чейн-Стокс. Освен това се появява брадикардия (забавен пулс) и хипотония (спад на кръвното налягане). Мускулният тонус е намален и рефлексите са отслабени или липсващи.

Неопиоидни аналгетици

Ацетаминофен (парацетамол): Токсичност се развива при 7,5 до 10 грама/ден или 140 милиграма/килограм, рядко е при дози по-ниски от 150 милиграма/килограм за възрастен или 200 милиграма/килограм за дете. Ако се приема в големи количества, това лекарство може да причини сериозно увреждане на черния дроб, водещо до чернодробна трансплантация или дори смърт. Въпреки че отравянето с ацетаминофен се наблюдава по-често при деца, възрастните обикновено се проявяват с по-сериозно и фатално представяне.

Нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС): Повечето случаи на остро предозиране с НСПВС са асимптоматични или развиват незначителни самоограничаващи се стомашно-чревни симптоми. Въпреки това, могат да възникнат сериозни усложнения, които включват объркване, главоболие, нистагъм, сънливост, замъглено зрение, диплопия, шум в ушите, конвулсии, метаболитна ацидоза, остра бъбречна или чернодробна недостатъчност, кървене от стомашно-чревния тракт и кома.

Лекарствени взаимодействия

Опиоидни аналгетици

Опиоидните аналгетици усилват инхибиторния ефект на етанола върху скоростта на психомоторните реакции.

При едновременната употреба на етанол, мускулни релаксанти, както и лекарства, които потискат централната нервна система, е възможно повишена седация, потискане на дихателния център и депресия на централната нервна система.

Когато опиоидни аналгетици се приемат едновременно с други опиоидни аналгетици, повишава риска от потискане на централната нервна система, дишането и понижено кръвно налягане.

Опиоидните аналгетици засилват действието на антихипертензивни и антипсихотични лекарства (невролептици), анксиолитици (транквиланти), барбитурати и лекарства за обща анестезия.

Лекарства с антихолинергична активност, лекарства против диария (включително лоперамид) приемани заедно с опиоидни аналгетици повишават риска от запек, включително чревна обструкция, задържане на урина и депресия на централната нервна система.

Бупренорфин (включително предишна терапия) намалява ефекта на други опиоидни аналгетици.

Трябва да се внимава при употреба на опиоидни аналгетици едновременно с МАО инхибитори поради възможно свръхвъзбуждане или инхибиране с появата на хипер- или хипотензивни кризи (първоначално, за да се оцени ефектът от взаимодействието, дозата трябва да се намали до 1/4 от препоръчителната).

Едновременната употреба на опиоидни аналгетици с инхибитори на CYP3A4 или спирането на индукторите на CYP3A4 може да доведе до фатално предозиране на хидрокодон. Следователно е изключително важно да се избягва тази комбинация.

Неопиоидни аналгетици

Прокинетични агенти като метоклопрамид ускоряват изпразването на стомаха, съкращават времето (tmax) до пикова концентрация на парацетамол в кръвната плазма (Cmax) и повишават Cmax. Медикаменти, забавящи изпразването на стомаха, като пропантелин и морфин, удължават tmax и намаляват Cmax. Взаимодействието с морфин може да доведе до невъзможност пациентите да постигнат терапевтичната концентрация на парацетамол; клиничното значение на взаимодействията с метоклопрамид и пропантелин е неясно.

Ранитидин повишава площта под кривата на парацетамол (AUC) 1,6 пъти. Повишаване на AUC се наблюдава и при низатидин и цизаприд. Ефектът се обяснява с това, че тези лекарства инхибират глюкуронирането на парацетамол.

Парацетамолът повишава плазмените концентрации на етинилестрадиол с 22%, като инхибира сулфатирането му. Парацетамолът повишава INR по време на терапия с варфарин и трябва да бъде ограничен до не повече от 2 грама на седмица.

Нестероидните противовъзпалителни средства намаляват бъбречния кръвен поток и по този начин намаляват ефикасността на диуретиците и инхибират елиминирането на литий и метотрексат.

Нестероидните противовъзпалителни средства водят до намалена способност за образуване на кръвни съсиреци, което може да увеличи риска от кървене, когато се комбинира с други лекарства, които също намаляват съсирването на кръвта, като варфарин.

Нестероидните противовъзпалителни средства могат да влошат хипертонията (високо кръвно налягане) и по този начин да антагонизират ефекта на антихипертензивните средства като АСЕ инхибиторите.

Нестероидните противовъзпалителни средства могат да повлияят и да намалят ефективността на SSRI антидепресантите чрез инхибиране на TNFα и IFNγ, като и двата са цитокинови производни. НСПВС, когато се използват в комбинация със SSRIs, увеличават риска от нежелани стомашно-чревни ефекти. Нестероидните противовъзпалителни средства, когато се използват в комбинация със SSRIs, повишават риска от вътрешно кървене и мозъчни кръвоизливи.

Нестероидните противовъзпалителни средства могат да намалят ефективността на антибиотиците. Проучване in vitro върху култивирани бактерии установява, че добавянето на НСПВС към антибиотиците намалява тяхната ефективност с около 20%.

Едновременната употреба на нестероидните противовъзпалителни средства с алкохол и/или тютюневи изделия значително увеличава и без това повишения риск от пептични язви по време на лечението с НСПВС.

Известно е, че аспиринът взаимодейства с други лекарства. Например, ацетазоламидът и амониевият хлорид увеличават токсичните ефекти на салицилатите, а алкохолът също увеличава стомашно-чревното кървене, свързано с тези видове лекарства.

Аспиринът измества редица лекарства от свързващите кръвта протеини, включително антидиабетните лекарства толбутамид и хлорпропамид, варфарин, метотрексат, фенитоин, пробенецид, валпроева киселина (и също така пречи на бета-окислението, важна част от метаболизма на валпроат) и други НСПВС.

Кортикостероидите могат също да намалят концентрациите на аспирин. Ибупрофен може да намали антитромбоцитния ефект на аспирина, използван за кардиопротекция и превенция на инсулт. Фармакологичната активност на спиронолактон може да бъде намалена чрез приемане на аспирин и е известно, че се конкурира с пеницилин G за бъбречна тубулна секреция. Аспиринът може също така да инхибира усвояването на витамин С.

Клинична фармакология

Опиоидни аналгетици

По-голямата част от клинично значимите опиоиди действат предимно върху мю-рецепторите и следователно се считат за мю-агонисти. Въпреки това опиоидите могат да действат и върху други рецептори: капа, делта и сигма. В зависимост от това кой рецептор се активира, възникват различни физиологични ефекти (тоест спинална и супраспинална аналгезия). Опиоидите упражняват своите ефекти върху пресинаптичните и постсинаптичните неврони. Пресинаптично опиоидите блокират калциевите канали на ноцицептивните аферентни нерви, като по този начин инхибират освобождаването на невротрансмитери като субстанция Р и глутамат. Постсинаптично, опиоидите повишават активността на калиевите канали, като по този начин хиперполяризират клетъчните мембрани и увеличават необходимия потенциал за действие за генериране на ноцицептивна невротрансмисия.

Неопиоидни аналгетици

Ацетаминофен (парацетамол): Точният механизъм на действие на това лекарство остава неясен до момента. Въпреки че за някои се счита за нестероидно противовъзпалително лекарство (НСПВС), ацетаминофенът няма противовъзпалителни свойства и не се свързва с активното място на нито един от ензимите циклооксигеназа (СОХ) (СОХ-1 или СОХ-2). Съществува обаче хипотеза, че ацетаминофенът инхибира различен вариант на COX-1, известен също като COX-3, но това събитие остава непотвърдено в проучвания при хора. Независимо от това, намалената активност на COX пътя води до намален синтез на простагландин в централната нервна система, като по този начин предизвиква аналгезия (серотонинергични инхибиторни пътища) и антипиреза (хипоталамичен терморегулиращ център).

Нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС): Основният механизъм на действие е инхибирането на ензима циклооксигеназа, като по този начин инхибира синтеза на простагландин. Лекарствата в тази група се категоризират според химичната структура и селективността: ацетилирани салицилати (аспирин), неацетилирани салицилати (дифлунисал), пропионови киселини (ибупрофен, напроксен), оцетни киселини (индометацин, диклофенак), антранилови киселини (меклофенамат, мефенамова киселина). ), енолови киселини (мелоксикам, пироксикам), нафтилаланин (набуметон) и селективни COX-2 инхибитори (целекоксиб, еторикоксиб). Повечето НСПВС инхибират и двете COX изоформи (COX-1 и COX-2) с малка селективност. Въпреки това, тези, които се свързват с по-висок афинитет към едно или друго (напр. аспирин и коксиби), ще проявят противовъзпалителни, аналгетични и антипиретични ефекти в различна степен. Поради тази причина ниските дози аспирин проявяват антитромбоцитен ефект, докато високите дози проявяват аналгетичен ефект.

Дозировка

Обикновено опиоиди в комбинация с неопиоидни аналгетици се предлага под формата на таблетки за перорално приложение. Отпускат се по лекарско предписание.

Първоначалната доза при пациент, който не е приемал опиоиди, обикновено е най-ниската налична начална доза от формулировката с незабавно освобождаване и се увеличава постепенно с най-малкото практично количество, докато аналгезията стане задоволителна или неблагоприятните ефекти ограничат лечението. Дългодействащите опиоиди не трябва да се използват като лечение от първа линия при пациенти, които не са приемали опиати, и не трябва да се предписват за периодична употреба.

Неопиоидните аналгетици (например парацетамол, НСПВС) често се прилагат едновременно. Продуктите, съдържащи и двете лекарства, са удобни, но неопиоидът може да ограничи възходящото титриране на дозата на опиоида.

По-възрастните пациенти са по-чувствителни към опиоиди и са предразположени към неблагоприятни ефекти; по-възрастните пациенти, които не са приемали опиати, обикновено се нуждаят от по-ниски дози от по-младите пациенти. Новородените, особено когато са недоносени, също са чувствителни към опиоиди, тъй като им липсват адекватни метаболитни пътища, за да ги елиминират.

Лечението на хронична болка с опиоиди трябва да се извършва само когато са изпробвани други опции и не са ефективни. По време на продължително лечение ефективната доза опиоид може да остане постоянна за продължителни периоди. Някои пациенти се нуждаят от периодично повишаване на дозата, обикновено при физически промени, които предполагат увеличаване на болката (напр. прогресираща неоплазма). В такива случаи страхът от толерантност не трябва да възпрепятства подходящата ранна, агресивна употреба на опиоид.

Заглавно изображение: CCO Public domain