кодеин и други неопиоидни аналгетици (codeine and other non-opioid analgesics) | ATC N02AJ09

Кодеинът е алкалоидно лекарство от групата на опиоидите, което е предлекарство на морфина, което се използва за лечение на лека до умерена болка, диария и като антитусив. Кодеинът се намира естествено в сока от опиумен мак Papaver somniferum. Голяма част от кодеина, използван за медицински цели, се получава чрез метилиране на морфин. Дванадесет пъти по-малко мощен от морфина, той се използва и в комбинация с други неопиоидни аналгетици.

Кодеинът е изолиран от опиум от Пиер Жан Робике през 1832 година.

Показания

Кодеинът се използва главно за лечение на болка от централен произход (ЦНС, централна нервна система), или като монотерапия, или в комбинация с други неопиоидни аналгетици. Кодеинът играе роля при лечението на лека до умерена болка, както остра, така и хронична. Употребява се и при хронична болка, дължаща се на ракови заболявания и палиативни грижи. Хроничната болка се определя от Международната асоциация за изследване на болката като болка, продължаваща след стандартното време за заздравяване на тъканите от 3 месеца.

Най-честите причини за неракова хронична болка включват болки в гърба, фибромиалгия, остеоартрит и главоболие. Употребата на лекарството при лечение на остра болка също остава спорна, както се вижда от неубедителните или двусмислени констатации в няколко скорошни рандомизирани контролирани проучвания в сравнение с обичайните неопиоидни лекарства.

Американската академия по педиатрия не препоръчва употребата на кодеин при деца поради странични ефекти. FDA посочва възраст под 12 години като противопоказание за употреба.

Противопоказания

• Свръхчувствителност към активното вещество или един от компонентите на лекарството
• Дихателна недостатъчност
• Остра дихателна недостатъчност
• Пневмония
• Остър пристъп на астма
• Кома
• Деца под 12 години
• Наближаващо раждане
• Загуба на съзнание
• Пациенти с фенотип CYP 2D6 (ултрабързи метаболизатори)
• Паралитичен илеус
• Чревна непроходимост
• Използване на МАО инхибитори

Предупреждения и предпазни мерки

Деца

Кодеинът не се препоръчва за употреба при деца под 12-годишна възраст поради риск от сериозна респираторна депресия.

Педиатрични пациенти със затлъстяване или състояния, които могат да увредят дишането, включително такива с анамнеза за тонзилектомия или аденоидектомия.

Възрастни пациенти

Възрастните възрастни може да се нуждаят от по-ниски дози поради повишена чувствителност към лекарството и по-голям шанс за странични ефекти.

Бременност и кърмене

Кодеинът трябва да се използва с повишено внимание по време на бременност и кърмене, тъй като може да премине през плацентата и кърмата, като потенциално увреди бебето.

Алкохол и други опиоиди

Едновременната употреба на опиоиди с бензодиазепини или други депресанти на ЦНС, включително алкохол, може да доведе до респираторна депресия, дълбока седация, кома и смърт. Предупреждението на FDA е свързано с намаляване на броя на пациентите с едновременно предписване на опиоиди и бензодиазепини.

Абстиненция и пристрастяване

Както при другите опиоиди, хроничната употреба на кодеин може да причини физическа зависимост, която може да доведе до тежки симптоми на отнемане, ако човек внезапно спре лекарството. Симптомите на абстиненция включват желание за наркотици, хрема, прозяване, изпотяване, безсъние, слабост, стомашни спазми, гадене, повръщане, диария, мускулни спазми, втрисане, раздразнителност и болка. Тези нежелани реакции се появяват и при комбинациите ацетаминофен/аспирин, макар и в по-малка степен. За да се сведат до минимум симптомите на отнемане, дългосрочните потребители трябва постепенно да намалят приема на кодеин под наблюдението на медицински специалист.

Освен това, няма доказателства, които да сочат, че инхибирането на CYP2D6 е полезно при лечението на кодеинова зависимост, въпреки че метаболизмът на кодеин до морфин (и следователно допълнителен метаболизъм до морфин глюкуронидни конюгати) има ефект върху потенциала за злоупотреба с кодеин. Въпреки това, CYP2D6 е замесен в токсичност и смърт при новородени, когато кодеин се прилага на кърмещи майки, особено тези с повишена ензимна активност ("ултрабързи" метаболизатори).

Бременност и кърмене

Кодеинът е класифициран от FDA като лекарство от категория C при бременност. Няма завършени адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени. Кодеинът трябва да се използва по време на бременност само ако потенциалната полза надвишава потенциалния риск от лекарството за плода.

Неонатално отнемане на кодеин е наблюдавано при бебета, родени от пристрастени и непристрастени майки, които са погълнали кодеин-съдържащи лекарства в дните преди раждането. Честите симптоми на отнемане на наркотици включват раздразнителност, прекомерен плач, треперене, хиперрефлексия, гърчове, треска, повръщане, диария и нарушения в храненето. Тези признаци могат да се наблюдават скоро след раждането и може да изискват специфично лечение.

Кодеинът се секретира в човешкото мляко. Употребата на кодеин и други неопиоидни аналгетици от майката може потенциално да доведе до сериозни нежелани реакции, включително смърт, при кърмачета.

Нежелани лекарствени реакции

Честите неблагоприятни ефекти, свързани с употребата на кодеин, включват сънливост и запек. По-рядко срещани са:

• сърбеж
• гадене
• повръщане
• сухота в устата
• миоза
• ортостатична хипотония
• задържане на урина
• еуфория
• дисфория

Редки нежелани реакции включват анафилаксия, гърчове, остър панкреатит и респираторна депресия. Както при всички опиати, дългосрочните ефекти могат да варират, но могат да включват намалено либидо, апатия и загуба на паметта. Някои хора могат да получат алергични реакции към кодеин, като оток и обриви.

Толерантността към много от ефектите на кодеина, включително неговите терапевтични ефекти, се развива при продължителна употреба. Това се случва с различни скорости за различни ефекти, като например толерантността към ефектите, предизвикващи запек, се развива особено бавно.

Потенциално сериозна нежелана реакция, както при другите опиоиди, е респираторната депресия. Тази депресия е свързана с дозата и е механизъм за потенциално фатални последици от предозиране.

Някои пациенти са много ефективни конвертори на кодеин в неговата активна форма, морфин, което води до смъртоносни нива в кръвта. В момента FDA препоръчва много предпазлива употреба на кодеин при млади пациенти с тонзилектомия. Лекарството трябва да се използва в най-малкото количество, което може да контролира болката, „при необходимост“, а не „непрекъснато“, като се изисква незабавна медицинска помощ, ако пациента реагира отрицателно.

Предозиране

Смъртните случаи, свързани с опиоидна токсичност, се увеличават през последните десетилетия и значителна част от увеличението произтича от случайно предозиране. Симптомите на опиоидна токсичност може да включват объркване, сънливост, повърхностно дишане, тесни зеници, гадене, повръщане, запек и липса на апетит. В тежки случаи може да се появят симптоми на потискане на кръвообращението и дишането, което може да бъде животозастрашаващо и дори фатално.

Кодеинът има тесен терапевтичен индекс, като доза от 500 до 1000 милиграма обикновено се оказва фатална, въпреки че се съобщава, че индивиди, зависими от кодеин, използват до 1536 милиграма дневно.

Лечението на токсичността зависи както от симптомите, така и от степента на интоксикация. Токсичността включва симптоматично лечение и прилагане на опиоидния антагонист налоксон за животозастрашаващи неблагоприятни ефекти като респираторна депресия.

Лекарствени взаимодействия

Когато се използва едновременно с лекарства, които имат депресивен ефект върху централната нервна система (включително опиоидни аналгетици, барбитурати, бензодиазепини, клонидин), ефектът на кодеин може да се засили.

Когато се използва едновременно с морфинови производни, инхибиторният ефект върху дихателния център може да се засили; с ибупрофен - аналгетичният ефект се засилва; с карбамазепин - възможно е повишен аналгетичен ефект, очевидно поради повишеното образуване на кодеиновия метаболит норморфин, който има по-силен ефект.

Когато се използва едновременно с хинидин, аналгетичният ефект на кодеина намалява или практически изчезва.

Когато се използва едновременно, кодеинът засилва ефекта на етанола върху психомоторните функции.

Клинична фармакология

Кодеинът е несинтетичен опиоид. Той е селективен агонист на мю-опиоиден рецептор (MOR). Самият кодеин има относително слаб афинитет към MOR. Вместо да действа директно върху MOR, кодеинът функционира като пролекарство на своите основни активни метаболити морфин и кодеин-6-глюкуронид, които са много по-мощни MOR агонисти в сравнение.

Кодеинът действа върху централната нервна система, за да има аналгетичен ефект. Той се метаболизира в черния дроб, за да произведе морфин, който е десет пъти по-мощен срещу мю-рецептора. Опиоидните рецептори са G протеин-свързани рецептори, които положително и отрицателно регулират синаптичното предаване чрез низходящо сигнализиране. Свързването на кодеин или морфин с mu опиоидния рецептор води до хиперполяризация на неврона, което води до инхибиране на освобождаването на ноцицептивни невротрансмитери, причинявайки аналгетичен ефект и повишена толерантност към болка поради намалена невронна възбудимост.

Фармакокинетика

Превръщането на кодеин в морфин става в черния дроб и се катализира от цитохром P450 ензима CYP2D6. CYP3A4 произвежда норкодеин и UGT2B7 конюгира кодеин, норкодеин и морфин до съответните 3- и 6-глюкурониди. Много от неблагоприятните ефекти все още ще бъдат изпитани при слабите метаболизатори. От друга страна, между 0,5% и 2% от населението са „екстензивни метаболизатори“. Множество копия на гена за 2D6 произвеждат високи нива на CYP2D6 и метаболизират лекарствата по този път по-бързо от други.

Поради повишения метаболизъм на кодеин до морфин, ултрабързите метаболизатори (тези, които имат повече от две функционални копия на алела CYP2D6) са изложени на повишен риск от неблагоприятни ефекти, свързани с морфиновата токсичност.

Кодеинът и неговите соли се абсорбират лесно от стомашно-чревния тракт и поглъщането на кодеин фосфат води до пикови плазмени концентрации за около един час. Плазменият полуживот е 3 до 4 часа, а съотношението на перорална/интрамускулна аналгетична ефективност е приблизително 1:1,5.

Кодеинът се метаболизира чрез О- и N-деметилиране в черния дроб до морфин и норкодеин. Хидрокодонът също е метаболит на кодеина при хората. Кодеинът и неговите метаболити се екскретират почти изцяло от бъбреците, главно като конюгати с глюкуронова киселина.

Активните метаболити на кодеина, главно морфин, упражняват своите ефекти чрез свързване и активиране на мю-опиоидния рецептор.

Дозировка

Комбинацията кодеин и други неопиоидни аналгетици се предлага под формата на таблетки или капсули за перорално приложение. Отпуска се по лекарско предписание.

Обичайно при възрастни дозировката е по 1 таблетка, 3 – 4 пъти дневно. Максимална еднократна доза – 2 таблетки. Максимална дневна доза – 6 таблетки. Максималната дневна доза кодеин не трябва да бъде по-голяма от 240 милиграма.

Заглавно изображение: CCO Public domain