оксикодон и парацетамол (oxycodone and paracetamol) | ATC N02AJ17

Оксикодон (също дихидрохидроксикодеинон) е мощен полусинтетичен опиоид с висок потенциал за пристрастяване, който се използва предимно като болкоуспокояващо средство. Оксикодонът първоначално е произведен от опиатния алкалоид тебаин от опиев мак през 1916 година. Той е използван за първи път в медицината в Германия през 1917 година. В списъка е на основните лекарства на Световната здравна организация.

Парацетамол е болкоуспокояващо и антипиретично лекарство от групата на неопиоидните аналгетици. За първи път е получен през 1878 година от Harmon Northrop Morse от р-нитрофенол в ледена оцетна киселина. От 50-те години на миналия век, с въвеждането на готови лекарствени продукти, парацетамолът се използва и за самолечение като монопрепарат или като част от различни комбинирани препарати. Наред с ацетилсалициловата киселина, ибупрофен или диклофенак, парацетамолът е една от най-често срещаните активни съставки в препаратите, използвани срещу температура и болка. За разлика от тях парацетамолът няма противовъзпалителен ефект.

Показания

Комбинацията от оксикодон и парацетамол се използва за облекчаване на умерена до силна краткотрайна болка. Предлага се в две дозирани форми: незабавно и продължително освобождаване. Приема се през устата.

Противопоказания

Оксикодон

Терапията с оксикодон е противопоказана при пациенти с:

• респираторна депресия
• остър бронхоспазъм
• хиперкарбия
• свръхчувствителност към оксикодон
• известен или предполагаем илеус или стомашно-чревна обструкция.

Ако съществува ограничена информация, включваща проучвания за алергична кръстосана реактивност при опиоидни лекарства, възможността за кръстосана чувствителност не може да бъде напълно изключена. За пациенти с опиоидна алергия трябва да се проучи ясно описание на алергичната реакция и да се документира адекватно, преди да се обмисли оксикодон. Пациенти, които имат истинска алергична реакция към други опиоидни лекарства, трябва да избягват терапията с оксикодон, когато е възможно.

Парацетамол

Противопоказания при употреба на парацетамол са:

• Свръхчувствителност към парацетамол
• Увредена бъбречна и чернодробна функция
• Алкохолизъм
• Деца до 6 години
• Пълна или непълна комбинация от бронхиална астма
• Рецидивираща полипоза на носа и параназалните синуси и непоносимост към ацетилсалицилова киселина или други НСПВС (включително анамнеза).
• Прогресиращо бъбречно заболяване.
• Тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс под 30 милилитра/минута).
• Активно стомашно-чревно кървене.
• Възпалителни заболявания на стомашно-чревния тракт.
• Тежка чернодробна недостатъчност или активно чернодробно заболяване.
• Състояние след аорто-коронарен байпас.
• Потвърдена хиперкалиемия.
• Неонатален период (до 1 месец).
• Бременност (трети триместър).

Предупреждения и предпазни мерки

Оксикодон

Рискът от поява на тежки симптоми на отнемане е висок, ако пациентът е станал физически зависим и преустанови рязко оксикодон. От медицинска гледна точка, когато лекарството е приемано редовно за продължителен период от време, то се оттегля постепенно, а не внезапно. Хората, които редовно използват оксикодон за развлечение или в по-високи от предписаните дози, са изложени на дори по-висок риск от тежки симптоми на отнемане. Симптомите на отнемане на оксикодон, както и при други опиоиди, могат да включват безпокойство, пристъп на паника, гадене, безсъние, мускулна болка, мускулна слабост, треска и други грипоподобни симптоми.

Симптоми на отнемане също са докладвани при новородени, чиито майки са инжектирали или са приемали перорално оксикодон по време на бременност.

Чернодробно увреждане: Може да се наложи намаляване на дозата при пациенти с чернодробна недостатъчност. Препоръчва се начална доза от една трета до половината от обичайните дози и внимателно проследяване.

Бъбречно увреждане: Не е необходимо коригиране на дозата, ако креатининовият клирънс (CrCl) надвишава 60 милилитра/минута. Ако CrCl е по-малко от 30 милилитра/минута, се препоръчва намаляване на препоръчителната доза до 75% до 50% от обичайната доза.

По-възрастни пациенти: Може да се наложи намаляване на дозата за тази демографска група; следователно е препоръчително да се започне лечение с една трета до половината от обичайните дози и внимателно проследяване на пациентите. Всяко възходящо титруване трябва да се извършва внимателно и постепенно.

Метаболизъм: Оксикодон се метаболизира от ензимите CYP3A4 и CYP2D6 и следователно неговият клирънс се променя от инхибитори и индуктори на тези ензими, съответно увеличавайки и намалявайки полуживота. Естествените генетични вариации в тези ензими също могат да повлияят на клирънса на оксикодон.

Парацетамол

Чернодробна токсичност

Минималната единична токсична доза при здрави възрастни е между 7,5 и 10 грама и е равна или по-голяма от 150 милиграма/килограм при деца. Парацетамолът може да предизвика чернодробна токсичност, особено когато се прилага във високи дози или когато интервалът от време между една доза и следващата е по-кратък от препоръчвания (4-6 часа). Симптомите на хепатотоксичност включват гадене, повръщане, седация, изпотяване, коремна болка, повишени трансаминази и концентрация на серумен билирубин, увеличено протромбиново време до повече от 20 секунди. Следват чернодробна недостатъчност, енцефалопатия, кома и смърт.

Чернодробната недостатъчност може да се усложни от ацидоза, церебрален оток, хипотония, кръвоизлив, хипогликемия, инфекция и бъбречна недостатъчност. Рискът от чернодробно заболяване може да се увеличи при пациенти, лекувани с лекарства, които индуцират окислителния метаболизъм на парацетамол; при гладуване или ниско протеинови диети. При дефицит на витамин Е, в първите дни след спиране на приема на алкохол при хронични алкохолици.

Алкохолизъм

Взаимодействието между алкохол и парацетамол е сложно. Може да възникне по-голяма уязвимост към токсичните за черния дроб ефекти на парацетамол, особено когато лекарството се прилага през първите няколко дни от приема на безалкохолни напитки при хронични алкохолици. Следователно може да е подходящо да не се прекъсва приема на алкохол при хронични алкохолици по време на лечението с парацетамол. Въпреки че хроничната консумация на алкохол не води непременно до повишаване на ятрогенната хепатотоксичност, когато парацетамол се прилага в препоръчителните терапевтични дози, потенциалният риск може да се увеличи поради наличието на допълнителни предразполагащи фактори, като предшестваща чернодробна дисфункция и/или изчерпване на запасите от глутатион (чрез което се елиминира хепатотоксичният метаболит на парацетамола, N-ацетил-р-бензохинонимин).

Нефропатични/дехидратирани пациенти

При педиатрични пациенти с дехидратация или бъбречна недостатъчност парацетамолът е лекарството на избор пред ибупрофен.

Хронична нефропатия

При пациенти с хронично бъбречно заболяване не е необходимо да се намалява дозата на парацетамола (за да се диагностицира хронично бъбречно заболяване в началния стадий, трябва да е налице бъбречно увреждане в продължение на три месеца или повече, потвърдено от патологични аномалии или маркери за бъбречно увреждане). В по-късните стадии на заболяването за диагностициране е достатъчно намаляване на изчислената скорост на гломерулна филтрация, e-GFR, за три месеца или повече).

Дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа

Приложението на парацетамол в терапевтични дози не предизвиква хемолиза при пациенти, страдащи от фавизъм (дефицит на ензима глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа, G6PD). G6PD е ензим, участващ в производството на енергия като играе роля в метаболизма на глюкозата. Неговият дефицит може да изложи еритроцитите на оксидативно увреждане и хемолиза (хемолитична анемия). Причинно-следствената връзка между парацетамол и хемолитична анемия не е потвърдена и епизодите на хемолитична анемия, съобщени във връзка с парацетамол, най-вероятно се дължат на предозиране.

Бременност и кърмене

Оксикодон

Употребата на оксикодон от майката по време на бременност може да доведе до тежки и понякога фатални събития, тъй като опиоидите могат да преминат през плацентарната бариера. Тези събития могат да включват преждевременно раждане, вродени аномалии и намален растеж на плода. В допълнение, при продължителна експозиция, бебетата, родени от зависими от опиоиди майки, могат да страдат от потенциално животозастрашаващ неонатален опиоиден синдром на отнемане. Следователно клиницистите трябва да обсъдят неонаталните рискове от терапията с оксикодон при бременни жени или да обмислят алтернативни лечения.

Оксикодон се екскретира в променливи концентрации в кърмата. Липсват проучвания за употребата на оксикодон при кърмещи жени и ефекта му върху производството на мляко. Наблюдавайте за потенциални нежелани реакции (прекомерна седация и респираторна депресия) при кърмачета с майчино приложение на опиоиди, включително оксикодон. Лекуващият лекар трябва да следи за симптоми на отнемане, когато кърмещата майка преустанови кърменето на бебето си или когато майката преустанови приложението на оксикодон. В някои медицински източници се препоръчват не повече от 30 милиграма оксикодон на кърмещи жени, в други - да не се използва по време на кърмене.

Парацетамол

Повечето от по-старите репродуктивни проучвания и епидемиологични данни не показват вредно въздействие на парацетамол върху здравето на плода или новороденото. Многобройни проучвания предполагат възможна връзка между приема на парацетамол по време на бременност и повишената честота на астма при деца. Влиянието на парацетамола върху развитието на хемопоетични стволови клетки в кръвта от пъпна връв, което може да доведе до диференциация на имунни клетки, се обсъжда като възможен патомеханизъм. Няма достатъчно данни за оценка на безопасността на дългосрочната употреба по време на бременност. Въпреки това, скорошно проучване от университета в Осло категорично предполага, че приемането на парацетамол по време на бременност и кърмене, особено за по-дълъг период от време, може да доведе до последващи забавяния в развитието на нероденото дете.

По време на кърмене парацетамолът преминава в кърмата. Въпреки това, количествата, отделени по време на кърмене, са по-малко от 2% от приетото количество и следователно парацетамолът не е противопоказан по време на периода на кърмене.

Нежелани лекарствени реакции

Оксикодон

Оксикодонът има потенциал за пристрастяване и е класифициран като контролирано вещество. Профилът на нежеланите ефекти на оксикодон е подобен на този на други опиоидни лекарства. Най-честите нежелани реакции на оксикодон включват:

• намалена чувствителност към болка
• забавено изпразване на стомаха
• еуфория
• анксиолиза (намаляване на тревожността)
• чувство на релаксация и респираторна депресия.

Честите нежелани реакции на оксикодон включват:

• запек (23%)
• гадене (23%)
• повръщане (12%)
• сънливост (23%)
• замайване (13%)
• сърбеж (13%)
• сухота в устата (6%)
• изпотяване (5%).

По-рядко срещаните нежелани реакции (изпитани при по-малко от 5% от пациентите) включват загуба на апетит, нервност, коремна болка, диария, задържане на урина, диспнея и хълцане.

Повечето нежелани реакции обикновено стават по-малко интензивни с течение на времето, въпреки че има вероятност проблемите, свързани със запека, да продължат по време на употреба. Хроничната употреба на това съединение и свързаните с него проблеми със запека могат да станат много сериозни и са замесени в животозастрашаващи състояния като перфорация на червата. Редица специфични лекарства, включително налоксегол, са разработени за справяне с индуцирания от опиоиди запек.

Оксикодон в комбинация с налоксон в таблетки с контролирано освобождаване е формулиран както за предотвратяване на злоупотребата, така и за намаляване на предизвикания от опиоиди запек.

Парацетамол

В терапевтични дози парацетамолът обикновено се понася добре. Страничните ефекти, изброени по-долу, са открити спонтанно по време на употреба след регистрация:

• От страна на кръвта и лимфната система: често - следоперативно кървене; много рядко - анемия, тромбоцитопения, левкопения, неутропения, агранулоцитоза, хемолитична анемия; неизвестна честота - панцитопения, сулфохемоглобинемия, метхемоглобинемия.
• От страна на имунната система: рядко - алергични реакции (включително кожен обрив, сърбеж, уртикария, ангиоедем); много рядко - остра генерализирана екзантематозна пустулоза, синдром на Stevens-Johnson, токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell), анафилаксия.
• От нервната система: често - главоболие; с неизвестна честота - дистония, световъртеж, психомоторна възбуда, дезориентация (при прием във високи дози).
• От органа на зрението: често - периорбитален оток.
• От страна на сърдечно-съдовата система: често - тахикардия, болка в гърдите, периферен оток, артериална хипертония; рядко - понижено кръвно налягане.
• От страна на дихателната система: често - диспнея, патологично дишане, белодробен оток, хипоксия, плеврален излив, хрипове, задух, кашлица; много рядко - бронхоспазъм (при пациенти със свръхчувствителност към ацетилсалицилова киселина и други НСПВС).
• От храносмилателната система: често - диария, запек, диспепсия, подуване на корема; рядко - коремна болка, гадене, повръщане; неизвестна честота - сухота в устата.
• От черния дроб и жлъчните пътища: рядко - повишена активност на чернодробните ензими; неизвестна честота - чернодробна недостатъчност, хепатит, чернодробна некроза.
• От кожата и подкожните тъкани: неизвестна честота - екзантема.
• От опорно-двигателния апарат: често - мускулни спазми, тризъм.
• От отделителната система: често - олигурия; неизвестна честота - бъбречна колика, неспецифична бактериурия, интерстициален нефрит, папиларна некроза.
• Общи реакции: често - пирексия, чувство на умора; рядко - общо неразположение/слабост.

Въздействие върху резултатите от лабораторни и инструментални изследвания: често - хипокалиемия, хипергликемия; рядко - намаляване или повишаване на протромбиновия индекс; неизвестна честота - повишаване на креатинина (предимно вследствие на хепаторенален синдром).

Предозиране

Оксикодон

Признаците и симптомите на предозиране с оксикодон включват брадикардия, хипотония, миоза, респираторна депресия, сънливост, мускулна отпуснатост, студена и лепкава кожа и смърт. Употребата също е свързана с остро чернодробно увреждане, особено при по-високи дози и в комбинация с високи дози парацетамол.

Описано е също, че предозирането с оксикодон причинява инфаркт на гръбначния мозък във високи дози и исхемично увреждане на мозъка, поради продължителна хипоксия от потиснато дишане.

Най-ниската перорална доза, причиняваща токсични ефекти при хора, е 0,14 милиграма/килограм телесно тегло.

Парацетамол

Токсичната доза парацетамол варира значително в зависимост от индивида. В еднократна доза тя е от порядъка на 10 грама или 150 милиграма/килограм при възрастни. Въпреки това, парацетамолът може да бъде токсичен за черния дроб дори при 4 грама/24 часа, тоест в терапевтични дози. Прилагани за дълги периоди, тези дози се доближават до токсични дози, които могат да причинят трайно увреждане на черния дроб или дори смърт, особено при пациенти с предишно увредена чернодробна функция. Това важи особено за хора, страдащи от чернодробни заболявания или хроничен алкохолизъм, което води до намаляване на запасите от глутатион.

Признаците и симптомите на парацетамоловата токсичност може първоначално да липсват или да са неспецифични симптоми. Първите симптоми на предозиране обикновено започват няколко часа след поглъщането, с гадене, повръщане, изпотяване и болка, когато започне остра чернодробна недостатъчност.

Лекарствени взаимодействия

Оксикодон

Инхибитори на CYP3A4 и CYP2D6: Едновременното приложение с инхибитори на CYP3A4, като еритромицин, кетоконазол и ритонавир, повишава плазмените концентрации на оксикодон, засилвайки опиоидните ефекти, особено когато се въведе след стабилизиране. Спирането на инхибитора на CYP3A4 може да доведе до намалена ефикасност на опиоида или симптоми на отнемане.

Индуктори на CYP3A4: Едновременното приложение с индуктори на CYP3A4 като рифампин, карбамазепин и фенитоин може да намали плазмените концентрации на оксикодон, намалявайки терапевтичната ефективност и предизвиквайки абстиненция.

Бензодиазепини и депресанти на ЦНС: Едновременното приложение с общи анестетици, антипсихотици, други опиоиди, алкохол, золпидем и езопиклон повишава риска от хипотония, респираторна депресия, седация и фатален изход. Препоръчва се повишено внимание.

Серотонинергични лекарства: Едновременното приложение с агенти, повлияващи серотонинергичната невротрансмитерна система, е свързано с потенциално развитие на серотонинов синдром.

Инхибитори на моноаминооксидазата (МАОИ): Взаимодействието между МАОИ като транилципромин, фенелзин, линезолид и опиоиди може да доведе до серотонинов синдром или токсичност, свързана с опиоидите, включително респираторна депресия и кома.

Смесени опиоидни аналгетици агонисти/антагонисти: Едновременното приложение с бупренорфин, налбуфин и буторфанол пентазоцин може да намали аналгетичния ефект или да предизвика симптоми на отнемане.

Мускулни релаксанти: Едновременното приложение може да засили невромускулната блокада, засилвайки респираторната депресия.

Диуретици: Опиоидите могат да повлияят на диуретичната ефикасност, като засегнат освобождаването на антидиуретичен хормон.

Антихолинергични лекарства: Едновременното приложение повишава риска от задържане на урина и тежък запек.

Парацетамол

Пробенецид. Инхибира глюкуронирането на парацетамол и по този начин неговата екскреция. Инхибиране на екскрецията на парацетамол може да се наблюдава и след едновременно приложение на салициламид.

Алкохол. Алкохолът и лекарствата, които действат като индуктори на ензимната система на цитохром Р450, като карбамазепин и барбитурати, водят до повишено образуване на увреждащи черния дроб метаболити на парацетамола.

Йонообменниците, като холестирамин, намаляват абсорбцията на парацетамол. Началото на действие на парацетамол може да се забави или ускори от лекарства, които повлияват стомашно-чревната дейност, като метоклопрамид.

Перорален антикоагулант: парацетамол, използван в дози, по-големи от 3 g/ден, за повече от 4 последователни дни, може да потенцира антикоагулантната активност на анти-витамин К. В този случай се препоръчва мониториране на INR.

Сетрони: съществува конкуренция между парацетамол и одансетрон по-специално, което води до намаляване на аналгетичната ефективност на парацетамола.

Алкохол: Хроничната злоупотреба с алкохол увеличава риска от токсичност на ацетаминофен чрез индуциране на CYP2E1, намаляване на нивата на чернодробен глутатион и нарушаване на детоксикацията на N-ацетил-р-бензохинон имин. Освен това, той може да намали глюкуронирането, да подобри окислението, да причини разрушаване на мембраната на хепатоцитите и да намали жлъчната екскреция.

Самият парацетамол рядко повлиява ефектите на други лекарства. Когато се приема редовно, парацетамолът повишава ефектите на антикоагуланти като фенпрокумон и варфарин. Увреждащите кръвната картина странични ефекти на зидовудин също могат да се засилят, ако парацетамол се приема едновременно.

Клинична фармакология

Оксикодон

Оксикодонът е полусинтетичен опиоид с агонистични свойства върху мю, каппа и делта тип опиоидни рецептори, с най-силен афинитет към мю-рецептори. При свързване с тези G-протеин-свързани рецептори, оксикодонът стимулира обмяната на гуанозин дифосфат (GDP) в G-алфа субединицата за гуанозин трифосфат (GTP), инхибирайки аденилат циклазата и намалявайки вътреклетъчния цикличен аденозин монофосфат (cAMP). Тази сигнална каскада води до последващо инхибиране на ноцицептивните невротрансмитери ацетилхолин, допамин, гама-аминомаслена киселина (GABA), норадреналин и субстанция Р и хормоните глюкагон, инсулин, соматостатин и вазопресин.

Както при другите опиоиди, оксикодонът причинява хиперполяризация и намалена възбудимост на невроните в централната нервна система (ЦНС). Тази генерализирана депресия на ЦНС е резултат от агонистичния ефект върху каппа-тип рецептори, водещ до N-тип затваряне на волтаж-зависим калциев канал. За разлика от това, стимулирането на мю и делта-тип рецепторите отваря калциево-зависими канали за вътрешно коригиране на калиеви канали.

Абсорбция: Началото на действие е 10 до 30 минути за формулировката с незабавно освобождаване и около 1 час за контролираното освобождаване. Плазменият полуживот е 3 до 5 часа, а стабилни плазмени нива се достигат в рамките на 24 до 36 часа. Продължителността варира от 3 до 6 часа за незабавно освобождаване или 12 часа за формулировки с контролирано освобождаване.

Разпределение: Оксикодон показва обем на разпределение от 2,6 литра/килограм. Свързването на оксикодон с плазмените протеини е приблизително 45%.

Метаболизъм: Оксикодонът се метаболизира от чернодробните ензими CYP3A4 и CYP2D6, произвеждайки съответно метаболитите нор-оксикодон и оксиморфон. Оксиморфинът има по-голям афинитет към μ-опиоидните рецептори в сравнение с оксикодон.

Елиминиране: Метаболитите се отделят от тялото през бъбреците. Клирънсът е 0,8 литра/минута.

Парацетамол

Парацетамолът има аналгетичен и антипиретичен ефект. Аналгетичният ефект на парацетамол се проявява в рамките на 5-10 минути след началото на инфузията и достига максимум след 1 час; продължителността на действие е от 4 до 6 часа.

Антипиретичният ефект на парацетамол се проявява в рамките на 30 минути след началото на инфузията. Продължителността на действие е най-малко 6 часа.

Точният механизъм на аналгетичния и антипиретичен ефект на парацетамол не е установен. Очевидно той включва централни и периферни компоненти.

Известно е, че парацетамолът инхибира циклооксигеназа I и II главно в централната нервна система, засягайки центровете на болката и терморегулацията. Във възпалените тъкани клетъчните пероксидази неутрализират ефекта на парацетамола върху циклооксигеназата, което обяснява почти пълната му липса на противовъзпалителен ефект. Липсата на влияние върху синтеза на простагландини в периферните тъкани определя липсата на отрицателен ефект върху водно-солевия метаболизъм (задържане на натрий и вода) и лигавицата на стомашно-чревния тракт.

Абсорбция. Абсорбцията на парацетамол при перорално приложение е пълна и бърза: максималната плазмена концентрация се достига между 15 минути (ефервесцентна таблетка) и 30-60 минути (таблетка и прах) след поглъщане.

Разпределение. Парацетамолът се разпределя бързо във всички тъкани. Концентрациите са сравними в кръвта, слюнката и плазмата.

Метаболизъм. Парацетамолът се метаболизира главно в черния дроб. Двата основни метаболитни пътя са глюкурониране и сулфоконюгация. Съществува по-малко важен метаболитен път, катализиран от цитохром p450 (по-точно от изоензимите CYP2E1, CYP1A2, CYP3A4)58, който води до образуването на токсичен реактивен междинен продукт, N-ацетил-р-бензохинонимин или NAPQI.

Елиминиране. Елиминирането на парацетамол е основно с урината: 90% от приетата доза се елиминира през бъбреците за 24 часа, главно под формата на глюкуронид (60 до 80%) и сулфоконюгат (20 до 30%) и по-малко от 5% се елиминира под формата от парацетамол. Елиминационният полуживот е приблизително два часа.

Дозировка

Комбинацията оксикодон и парацетамол е под формата на таблетки или капсули за перорално приложение. Отпуска се по лекарско предписание.

За перорална лекарствена форма (капсули):

• Възрастни - 1 капсула на всеки 6 часа, ако е необходимо.
• Деца - Употребата и дозата трябва да се определят от лекар.

За перорална дозирана форма (таблетки с удължено освобождаване):

• Възрастни - 2 таблетки на всеки 12 часа, ако е необходимо.
• Деца - употребата не се препоръчва.

Заглавно изображение: CCO Public domain