трамадол и декскетопрофен (tramadol and dexketoprofen) | ATC N02AJ14

Декскетопрофен е нестероидно противовъзпалително средство от групата на производните на пропионовата киселина. Има аналгетичен и антипиретичен ефект, тежестта на противовъзпалителния ефект е незначителна. Механизмът на действие е свързан с неселективно инхибиране на циклооксигеназните ензими COX1 и COX2 и блокиране на синтеза на простагландини.

Трамадол е синтетичен опиоиден аналгетик с централно действие и SNRI (инхибитор на обратното захващане на серотонин/норепинефрин), който е структурно свързан с кодеин и морфин. Поради своя добър профил на поносимост и мултимодален механизъм на действие, трамадол обикновено се счита за опиоид с по-нисък риск за лечение на умерена до силна болка.

Показания

Комбинацията от трамадол и декскетопрофен се използва за симптоматично краткосрочно лечение на умерена до силна остра болка при възрастни пациенти.

Противопоказания

Трамадол

Не трябва да се прилага в следните случаи:

• Свръхчувствителност към трамадол
• при остра интоксикация с алкохол, хипнотици, аналгетици, опиоиди или психотропни лекарствени продукти
• При пациенти, приемащи МАО инхибитори или които са ги приемали през последните 14 дни
• При пациенти с епилепсия, която не се контролира адекватно от лечението
• Тежка респираторна депресия

Декскетопрофен

Не трябва да се прилага в случаи на:

• Свръхчувствителност към декскетопрофен и други НСПВС
• Пациенти със стомашно-чревна язва
• Болест на Crohn
• Кървене и нарушения на кръвосъсирването или ако приемате разредители на кръвта
• Бронхиална астма
• Сърдечна недостатъчност
• Умерена до тежка бъбречна недостатъчност
• Тежка чернодробна недостатъчност
• Бременност и кърмене
• Лупус еритематодес

През октомври 2020 година Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) изисква етикетът на лекарството да бъде актуализиран за всички нестероидни противовъзпалителни лекарства, за да се опише рискът от бъбречни проблеми при неродени бебета, които водят до ниска околоплодна течност. Те препоръчват избягване на НСПВС при бременни жени до 20-та гестационна седмица от бременността.

Предупреждения и предпазни мерки

Трамадол

Трамадол трябва да се използва с особено внимание при зависими пациенти, пациенти с травма на главата, шок, намалено ниво на съзнание с неясен произход, нарушения на дихателния център или функция или повишено вътречерепно налягане. При пациенти, чувствителни към опиати, продуктът трябва да се използва с повишено внимание. Трябва да се внимава, когато се лекуват пациенти с респираторна депресия или ако едновременно се прилагат лекарства, потискащи ЦНС (централна нервна система), или ако препоръчителната доза е значително надвишена, тъй като възможността от респираторна депресия не може да бъде изключена при тези ситуации. Съобщава се за гърчове при пациенти, приемащи трамадол в препоръчаните дозови нива. Рискът може да се увеличи, когато дозите на трамадол надвишават препоръчаната горна дневна граница на дозата (400 милиграма).

Освен това трамадол може да повиши риска от гърчове при пациенти, приемащи други лекарствени продукти, които понижават гърчовия праг. Пациенти с епилепсия или податливи на гърчове трябва да бъдат лекувани с трамадол само ако има наложителни обстоятелства. Може да се развие толерантност, психическо и физическо пристрастяване, особено след продължителна употреба. При пациенти със склонност към лекарствена злоупотреба или зависимост, лечението с трамадол трябва да се провежда само за кратки периоди под строг лекарски контрол. Когато пациентът вече не се нуждае от лечение с трамадол, може да се препоръча постепенно намаляване на дозата, за да се предотвратят симптоми на отнемане.

Риск от едновременната употреба на седативни лекарства

Едновременната употреба на трамадол и декскетопрофен и седативни лекарства като бензодиазепини или подобни лекарства може да доведе до седация, респираторна депресия, кома и смърт. Поради тези рискове, едновременното предписване с тези седативни лекарства трябва да бъде запазено за пациенти, за които не са възможни алтернативни възможности за лечение. Ако се вземе решение за прием на трамадол и декскетопрофен едновременно със седативни лекарства, трябва да се използва най-ниската ефективна доза и продължителността на лечението трябва да бъде възможно най-кратка.

Серотонинов синдром

Съобщава се за серотонинов синдром, потенциално животозастрашаващо състояние, при пациенти, получаващи трамадол в комбинация с други серотонинергични средства или трамадол самостоятелно. Ако едновременното лечение с други серотонинергични средства е клинично оправдано, се препоръчва внимателно наблюдение на пациента, особено по време на започване на лечението и повишаване на дозата.

Симптомите на серотониновия синдром могат да включват промени в психичното състояние, автономна нестабилност, невромускулни аномалии и/или стомашно-чревни симптоми. Ако се подозира серотонинов синдром, трябва да се обмисли намаляване на дозата или прекратяване на лечението в зависимост от тежестта на симптомите. Оттеглянето на серотонинергичните лекарства обикновено води до бързо подобрение.

Нарушения на дишането, свързани със съня

Опиоидите могат да причинят свързани със съня дихателни нарушения, включително централна сънна апнея и свързана със съня хипоксемия. Употребата на опиоиди повишава риска от централна сънна апнея в зависимост от дозата.

Надбъбречна недостатъчност

Опиоидните аналгетици понякога могат да причинят обратима надбъбречна недостатъчност, изискваща наблюдение и заместителна терапия с глюкокортикоиди. Симптоми на остра или хронична надбъбречна недостатъчност може да включва напр. силна коремна болка, гадене и повръщане, ниско кръвно налягане, силна умора, намален апетит и загуба на тегло.

CYP2D6 метаболизъм

Трамадол се метаболизира от чернодробния ензим CYP2D6. Ако пациентът има дефицит или пълна липса на този ензим, може да не се получи адекватен аналгетичен ефект. Оценките показват, че до 7% от кавказкото население може да има този дефицит. Въпреки това, ако пациентът е свръхбърз метаболизатор, съществува риск от развитие на опиоидна токсичност дори при често предписвани дози. Общите симптоми на опиоидна токсичност включват объркване, сънливост, нарушения в дишането, свити зеници, гадене, повръщане, запек и липса на апетит. В тежки случаи това може да включва симптоми на циркулаторна и респираторна депресия, които могат да бъдат животозастрашаващи и много рядко фатални.

Следоперативна употреба при деца

В публикуваната литература има съобщения, че трамадол, прилаган постоперативно при деца след тонзилектомия и/или аденоидектомия за обструктивна сънна апнея, е довел до редки, но животозастрашаващи нежелани реакции. Трябва да се подхожда изключително внимателно, когато трамадол се прилага на деца за следоперативно облекчаване на болката и трябва да бъде придружено от внимателно наблюдение за симптоми на опиоидна токсичност, включително респираторна депресия.

Деца с нарушена дихателна функция

Трамадол не се препоръчва за употреба при деца, при които дихателната функция може да бъде компрометирана, включително нервно-мускулни нарушения, тежки сърдечни или респираторни заболявания, инфекции на горните дихателни пътища или белите дробове, множество травми или обширни хирургични процедури. Тези фактори могат да влошат симптомите на опиоидна токсичност.

Декскетопрофен

Да се прилага с повишено внимание при пациенти с анамнеза за алергични състояния. Трябва да се избягва употребата на декскетопрофен с други НСПВС, включително селективни инхибитори на циклооксигеназа-2. Нежеланите реакции могат да бъдат сведени до минимум чрез използване на най-ниската ефективна доза за най-краткия период от време, необходим за контролиране на симптомите.

Стомашно-чревен тракт

Стомашно-чревно кървене, язва или перфорация, които могат да бъдат фатални, са докладвани при всички НСПВС по всяко време на лечението, със или без предупредителни симптоми или предишна анамнеза за сериозни стомашно-чревни събития. При поява на стомашно-чревно кървене или язва при пациенти, приемащи декскетопрофен, лечението трябва да се прекрати. Рискът от стомашно-чревно кървене, язва или перфорация е по-висок с увеличаване на дозите на НСПВС при пациенти с анамнеза за язва, особено ако е усложнена с кръвоизлив или перфорация, както и при по-възрастни хора.

Бъбреци

Трябва да се внимава при пациенти с увредена бъбречна функция. При тези пациенти употребата на НСПВС може да доведе до влошаване на бъбречната функция, задържане на течности и оток. Необходимо е повишено внимание и при пациенти, получаващи диуретична терапия, или такива, които могат да развият хиповолемия, тъй като има повишен риск от нефротоксичност. По време на лечението трябва да се осигури адекватен прием на течности, за да се предотврати дехидратация и вероятно свързаната с нея повишена бъбречна токсичност.

Черен дроб

Трябва да се внимава при пациенти с нарушена чернодробна функция. Както при другите НСПВС, той може да причини преходно леко повишение на някои чернодробни параметри, както и значително повишаване на аспартат трансаминазата (AST), известна също като серумна глутаминова оксалоцетна трансаминаза (SGOT) и аланин трансаминаза (ALT), известна също като серумна глутаминово-пирувинова киселина трансаминаза (SGPT). В случай на значително увеличение на тези параметри, терапията трябва да се преустанови.

Сърдечно-съдова система

Необходими са подходящо наблюдение и съвети при пациенти с анамнеза за хипертония и/или лека до умерена застойна сърдечна недостатъчност, тъй като се съобщава за задържане на течности и оток във връзка с лечението с НСПВС. Необходимо е специално внимание при пациенти с анамнеза за сърдечно заболяване, особено тези с предишни епизоди на сърдечна недостатъчност, тъй като съществува повишен риск.

Клиничните проучвания и епидемиологичните данни предполагат, че употребата на някои НСПВС (особено във високи дози и при продължително лечение) може да бъде свързана с леко повишаване на риска от артериални тромботични събития (например миокарден инфаркт или инсулт). Няма достатъчно данни, за да се изключи такъв риск за декскетопрофен.

Пациенти с неконтролирана хипертония, застойна сърдечна недостатъчност, установена исхемична болест на сърцето, периферна артериална болест и/или мозъчносъдова болест трябва да бъдат лекувани с декскетопрофен само след внимателна преценка. Подобно съображение трябва да се направи преди започване на дългосрочно лечение на пациенти с рискови фактори за сърдечно-съдови заболявания (например хипертония, хиперлипидемия, захарен диабет, тютюнопушене).

Кожни реакции

Сериозни кожни реакции, някои от тях фатални, включително ексфолиативен дерматит, синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза, са съобщавани много рядко във връзка с употребата на НСПВС. Най-високи риск от тези реакции съществува в началото на курса на терапията, като началото на реакцията възниква в повечето случаи в рамките на първия месец от лечението. Декскетопрофен трябва да се преустанови при първата поява на кожен обрив, лезии на лигавиците или друг признак на свръхчувствителност.

Възрастни хора

Пациентите в старческа възраст имат повишена честота на нежелани реакции към НСПВС, особено стомашно-чревно кървене и перфорация, които могат да бъдат фатални. Тези пациенти трябва да започнат лечение с най-ниската налична доза. Възрастните хора са по-склонни да страдат от увредена бъбречна сърдечно-съдова или чернодробна функция.

Маскиране на симптомите на основните инфекции

Декскетопрофен може да маскира симптомите на инфекция, което може да доведе до забавено започване на подходящо лечение и по този начин да влоши изхода от инфекцията. Това се наблюдава при бактериална пневмония, придобита в обществото, и бактериални усложнения на варицела. Когато това лекарство се прилага за облекчаване на болката във връзка с инфекция, се препоръчва проследяване на инфекцията. В извънболнични условия пациентът трябва да се консултира с лекар, ако симптомите продължават или се влошават. По изключение варицелата може да бъде в основата на сериозни кожни и мекотъканни инфекциозни усложнения. Към днешна дата не може да се изключи ролята на НСПВС за влошаване на тези инфекции. Поради това е препоръчително да се избягва употребата на декскетопрофен в случай на варицела.

Бременност и кърмене

Трамадол

Трамадол преминава през плацентарната бариера. Американският колеж по акушерство и гинекология (ACOG) признава важността на овладяването на болката по време на бременност, като същевременно поддържа консервативен подход към предписването на опиоиди. Трябва да се имат предвид потенциалните рискове както за бременната жена, така и за плода, свързани с употребата на опиати по време на бременност.

Проучванията съобщават за връзки между употребата на опиоиди по време на бременност и неблагоприятни последствия като мъртво раждане, слаб растеж на плода, преждевременно раждане и синдром на неонатален абстинентен синдром. Според ACOG, за следродилна аналгезия, началната стъпка е нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) и ацетаминофен, което намалява нуждата от опиоиди. Ако НСПВС и ацетаминофенът са недостатъчни, може да се обмисли ниска доза трамадол.

Трамадол и неговите метаболити се откриват в малки количества в човешката кърма. Приблизително 0,1% от приетата от майката доза трамадол се екскретира в кърмата. В периода непосредствено след раждането, за перорална дневна доза от майката до 400 милиграма, това съответства на средно количество трамадол, прието от кърмачета от 3% от дозата, коригирана спрямо теглото на майката. Поради тази причина трамадол не трябва да се използва по време на кърмене или, алтернативно, кърменето трябва да се преустанови по време на лечението с трамадол. Обикновено не е необходимо прекъсване на кърменето след еднократна доза трамадол.

Декскетопрофен

Инхибирането на синтеза на простагландин може да повлияе неблагоприятно бременността и/или ембрионалното/феталното развитие. Данните от епидемиологичните проучвания показват повишен риск от спонтанен аборт и сърдечна малформация след употреба на инхибитор на синтеза на простагландин в ранна бременност. Абсолютният риск от сърдечно-съдови малформации е повишен от по-малко от 1% до приблизително 1,5%. Смята се, че рискът нараства с дозата и продължителността на терапията. При животни е доказано, че прилагането на инхибитор на синтеза на простагландин води до повишена загуба преди и след имплантация и ембрио-фетален леталитет. Освен това се съобщава за повишена честота на различни малформации, включително сърдечно-съдови, при животни, на които е даван инхибитор на синтеза на простагландин по време на органогенетичния период. Въпреки това проучванията върху животни с декскетопрофен не са показали репродуктивна токсичност.

От 20-та седмица на бременността нататък употребата на декскетопрофен може да причини олигохидрамнион в резултат на бъбречна дисфункция на плода. Това може да се случи скоро след започване на лечението и обикновено е обратимо след преустановяване. В допълнение, има съобщения за стесняване на ductus arteriosus след лечение през втория триместър, повечето от които отзвучават след прекратяване на лечението.

По време на третото тримесечие на бременността всички инхибитори на синтеза на простагландин могат да изложат плода на:

• кардиопулмонална токсичност (преждевременно свиване/затваряне на дуктус артериозус и белодробна хипертония)
• бъбречна дисфункция

В края на бременността майката и новороденото могат да бъдат изложени на:

• възможно удължаване на времето на кървене, антитромбоцитен ефект, който може възникват дори при много ниски дози
• инхибиране на маточните контракции, което води до забавено или продължително раждане.

Не е известно дали декскетопрофен се екскретира в кърмата.

Нежелани лекарствени реакции

Трамадол

Най-честите нежелани лекарствени реакции при употреба на трамадол могат да се категоризират по следния начин:

• От страна на нервната система - повишено изпотяване, повишено уриниране, главоболие, слабост, повишена умора, летаргия, парадоксална стимулация на централната нервна система (нервност, възбуда, тревожност, треперене, мускулни спазми, еуфория, емоционална лабилност, халюцинации), сънливост, нарушения на съня, объркване, нарушена моторна координация, депресия, амнезия, нарушена когнитивна функция, парестезия, нестабилност на походката, сърбеж.
• От страна на храносмилателната система - сухота в устата, гадене, повръщане, метеоризъм, коремна болка, запек или диария, затруднено преглъщане.
• От страна на сърдечно-съдовата система - тахикардия, брадикардия, ортостатична хипотония, припадък, колапс.
• Алергични реакции - уртикария, сърбеж, екзантема, булозен обрив. Рязко понижаване на кръвното налягане.
• От отделителната система - затруднено уриниране, дизурия, задържане на урина.
• От сетивната система - нарушено зрение и вкус.
• От страна на дихателната система - диспнея.
• Други - менструални нарушения. При продължителна употреба - лекарствена зависимост. При рязко отнемане - синдром на отнемане.

Декскетопрофен

При използване на декскетопрофен могат да се наблюдават следните нежелани реакции:

• От страна на кожата и алергични реакции - рядко (0,1-1%) кожен обрив, дерматит, сърбеж на кожата, хиперхидроза, треска; рядко (0,01-0,1%) уртикария; много рядко (по-малко от 0,01%) синдром на Stevens-Johnson, фотодерматоза, синдром на Lyell, оток на Quincke, оток на лицето, задух, бронхоспазъм.
• От страна на храносмилателната система - често (1-10%) гадене, повръщане; рядко (0,1-1%) диспепсия, метеоризъм, диария, коремна болка, сухота в устата, киселини, повръщане на кръв; рядко (0,01-0,1%) обостряне на пептична язва (включително стомашно-чревно кървене и перфорация на язва), жълтеница; много рядко (по-малко от 0,01%) панкреатит, нарушена чернодробна функция.
• От страна на нервната система - рядко (0,1-1%) главоболие, замаяност, сънливост или безсъние, замъглено зрение; рядко (0,01-0,1%) парестезия, загуба на съзнание.
• От страна на сърдечно-съдовата система - рядко (0,1-1%) артериална хипотония, хиперемия на лицето; рядко (0,01-0,1%) тахикардия, екстрасистолия, артериална хипертония, при интравенозно приложение - тромбофлебит.
• От пикочно-половата система - рядко полиурия, бъбречна колика, протеинурия, остра бъбречна недостатъчност, нефротичен синдром, нарушения на менструалния цикъл.
• Промени в лабораторните тестове - рядко (0,1-1%) анемия; рядко (0,01-0,1%) хипергликемия, хипогликемия, повишено ниво на триглицериди в кръвта; много рядко тромбоцитопения, неутропения.

Предозиране

Трамадол

Симптоми на предозиране с опиоиди, като миоза, респираторна депресия и променен психичен статус, могат да се наблюдават в случаи на интоксикация с трамадол. За разлика от традиционните опиоиди, трамадол може да предизвика хипертония, тахикардия и гърчове. Тежкото отравяне може да доведе до мултиорганна дисфункция, кома и сърдечно-белодробен арест. В ретроспективно кохортно проучване на 6365 пациенти, 30-дневният риск от смъртност е по-нисък при случаи на отравяне с трамадол, отколкото при отравяне с морфин, оксикодон и смесени отравяния.

Декскетопрофен

Гадене и/или повръщане, стомашна болка, диария, храносмилателни проблеми (диспепсия) са най-честите симптоми на токсичност. Други симптоми на токсичност включват замаяност, сънливост, нарушен сън, нервност, главоболие, сърцебиене, зачервяване, стомашни проблеми, запек, сухота в устата, метеоризъм, кожен обрив, умора, болка, треска и треперене и неразположение.

Тежката токсичност може да доведе до тромбоцитопения и анемия с епизоди на кървене. Декскетопрофенът се свързва с леко повишен риск от миокарден инфаркт.

Лекарствени взаимодействия

Трамадол

Инхибитори на CYP2D6: Определени рискове са свързани с едновременната употреба или прекратяването на инхибиторите на CYP2D6. Генетичните вариации на CYP2D6 могат да повлияят на тежестта на лекарството. Едновременната употреба на трамадол и инхибитори на CYP2D6, като амиодарон, хинидин, флуоксетин, пароксетин и бупропион, може да повиши концентрацията на трамадол и да намали концентрацията на метаболита М1. Тъй като M1 метаболитът е по-мощен мю-опиоиден агонист, намалената експозиция на M1 метаболит може да намали терапевтичните ефекти.

Обратно, увеличеният трамадол може да увеличи риска от гърчове и серотонинов синдром. В допълнение, след спиране на инхибитор на CYP2D6, плазмената концентрация на трамадол намалява и плазмената концентрация на метаболита M1 се повишава, което може да увеличи риска от нежелани реакции като потенциално фатална респираторна депресия. Следователно, ако се налага едновременна употреба на инхибитор на CYP2D6, наблюдавайте внимателно пациентите за нежелани реакции, включително отнемане на опиати, гърчове и серотонинов синдром. Ако инхибиторът на CYP2D6 бъде преустановен, клиницистите трябва да обмислят намаляване на дозата на трамадол до постигане на терапевтичен ефект.

Инхибитори на CYP3A4: Едновременната употреба на трамадол и инхибитори на CYP3A4 като еритромицин, кетоконазол или ритонавир може да повиши концентрацията на трамадол и да доведе до повишен метаболизъм от CYP2D6 и по-високи нива на метаболита M1. Наблюдавайте пациентите за гърчове, серотонинов синдром и фатална респираторна депресия. След спиране на инхибитора на CYP3A4, тъй като ефектите на инхибитора на CYP4A4 намаляват, концентрацията на трамадол намалява, което води до намалена опиоидна ефикасност или симптоми на отнемане при пациенти, които са развили физическа зависимост от трамадол.

Индуктори на CYP3A4: Едновременната употреба на трамадол и индуктори на CYP3A4, като рифампин, фенитоин или карбамазепин, може да намали плазмената концентрация на трамадол, намалявайки ефикасността или появата на синдром на отнемане при пациенти, които са развили физическа зависимост. В допълнение, след спиране на индуктора на CYP3A4, плазмената концентрация на трамадол ще се увеличи, което може да увеличи нежеланите реакции като гърчове, серотонинов синдром или фатална респираторна депресия.

Ако едновременната употреба е необходима, клиницистите трябва да обмислят повишаване на дозата на трамадол до постигане на терапевтичен ефект. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци на опиоидна абстиненция. Ако индукторът на CYP3A4 бъде преустановен, клиницистите трябва да обмислят намаляване на дозата на трамадол и наблюдение за гърчове, серотонинов синдром, седация и респираторна депресия. Пациентите на карбамазепин, мощен индуктор на CYP3A4, може да имат намален аналгетичен ефект на трамадол. Едновременното приложение на трамадол и карбамазепин не се препоръчва.

Бензодиазепини: Определени рискове са свързани с едновременната употреба на трамадол с бензодиазепини, тъй като комбинирането на опиоиди и бензодиазепини може да доведе до синергична респираторна депресия, което значително повишава вероятността от предозиране на лекарството. Поради това е препоръчително да избягвате тази комбинация.

Серотонинергични лекарства: Едновременната употреба на опиоиди с лекарства, които засягат серотонинергичната система, е довела до серотонинов синдром. Примери за лекарства включват селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин, инхибитори на обратното захващане на серотонин и норепинефрин, трициклични антидепресанти, ондансетрон, миртазапин и тразодон. Пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани по време на започване и титриране на дозата, ако е необходима едновременна употреба. Приемът на трамадол трябва да се преустанови незабавно, ако се подозира серотонинов синдром.

Инхибитори на моноаминооксидазата: Взаимодействията на инхибиторите на моноаминооксидазата (МАО) с опиоиди могат да доведат до серотонинов синдром или опиоидна токсичност. Избягвайте прилагането на трамадол при пациенти, които приемат или наскоро са прекратили приема на МАО инхибитори. Линезолид е антибиотик със слаба и обратима МАО инхибиторна активност и едновременната употреба с трамадол може да доведе до серотонинов синдром.

Смесен агонист или антагонист и частични агонисти: Едновременната употреба на трамадол със смесен агонист или антагонист и частични агонисти, като буторфанол, налбуфин, пентазоцин и бупренорфин, може да намали аналгетичния ефект на трамадол и да ускори абстиненцията.

Мускулни релаксанти: Комбинирането на трамадол с релаксанти на скелетните мускули може да потенцира невромускулните блокиращи ефекти, повишавайки риска от респираторна депресия. Проследяването на пациентите за респираторна депресия за намаляване на дозите на трамадол и мускулни релаксанти е важно. Включването на налоксон трябва да се обмисли при овладяване на спешни случаи на предозиране с опиоиди.

Диуретици: Опиоидите могат да намалят ефикасността на диуретиците чрез увеличаване на освобождаването на антидиуретичен хормон. Пациентите трябва да се наблюдават за намалена диуреза и промени в кръвното налягане, като дозата на диуретиците се коригира, ако е необходимо.

Антихолинергични лекарства: Едновременната употреба на антихолинергици с опиоиди може да повиши риска от задържане на урина и паралитичен илеус.

Декскетопрофен

Други нестероидни противовъзпалителни средства (включително селективни инхибитори на циклооксигеназа-2), включително високи дози салицилати (над 3 грама/ден): едновременното приложение на няколко НСПВС може да увеличи риска от стомашно-чревни язви и кървене чрез синергичен ефект.
Антикоагуланти: Нестероидните противовъзпалителни средства могат да засилят ефектите на антикоагуланти, като варфарин, поради високото свързване на декскетопрофен с плазмените протеини и инхибирането на функцията на тромбоцитите и увреждането на гастродуоденалната лигавица. Ако комбинацията не може да бъде избегната, трябва да се извърши внимателно клинично наблюдение и проследяване на лабораторните стойности.

Хепарини: повишен риск от кръвоизлив (поради инхибиране на функцията на тромбоцитите и увреждане на гастродуоденалната лигавица). Ако комбинацията не може да бъде избегната, трябва да се извърши внимателно клинично наблюдение и проследяване на лабораторните стойности.

Кортикостероиди: съществува повишен риск от стомашно-чревна язва или кървене.

Литий: Нестероидните противовъзпалителни средства повишават нивата на литий в кръвта, които могат да достигнат токсични стойности (намалена бъбречна екскреция на литий). Поради това този параметър изисква мониториране по време на започване, коригиране и спиране на лечението с декскетопрофен.
Метотрексат: използван във високи дози от 15 милиграма/седмично или повече, има риск от повишаване на хематологичната токсичност на метотрексат чрез намаляване на неговия бъбречен клирънс от противовъзпалителни средства като цяло.

Хидантоини (включително фенитоин) и сулфонамиди: токсичните ефекти на тези вещества могат да се засилят при употреба с декскетопрофен.

Комбинации, изискващи предпазни мерки:

• Диуретици, инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE), антибактериални аминогликозиди и ангиотензин II рецепторни антагонисти: декскетопрофен може да намали ефекта на диуретиците и антихипертензивните лекарства. При някои пациенти с увредена бъбречна функция едновременното приложение на средства, които инхибират циклооксигеназата и АСЕ инхибитори, ангиотензин II рецепторни антагонисти или антибактериални аминогликозиди може да доведе до допълнително влошаване на бъбречната функция, което обикновено е обратимо. В случай на комбинирано предписване на декскетопрофен и диуретик е важно да се гарантира, че пациентът е адекватно хидратиран и да се проследява бъбречната функция в началото на лечението и периодично след това. Едновременното приложение на декскетопрофен и калий-съхраняващи диуретици може да доведе до хиперкалиемия. Необходимо е проследяване на концентрациите на калий в кръвта.
• Метотрексат, използван в ниски дози, по-малко от 15 милиграма/седмично: повишена хематологична токсичност на метотрексат чрез намаляване на бъбречния му клирънс от противовъзпалителни средства като цяло. Ежеседмично проследяване на кръвната картина през първите седмици на комбинацията. Засилено наблюдение при наличие дори на леко увредена бъбречна функция, както и при пациенти в напреднала възраст.
• Пентоксифилин: повишен риск от кървене. Увеличете клиничното наблюдение и проверявайте по-често времето на кървене.
• Зидовудин: риск от повишена токсичност на червените кръвни клетки чрез действие върху ретикулоцитите, с тежка анемия, възникваща една седмица след началото на НСПВС.
• Сулфонилурейни препарати: НСПВС могат да увеличат хипогликемичния ефект на сулфонилурейните препарати чрез изместване от местата на свързване с плазмените протеини.

Комбинации, които трябва да се вземат под внимание:

• Бета-блокери: лечението с НСПВС може да намали техния антихипертензивен ефект чрез инхибиране на синтеза на простагландин.
• Циклоспорин и такролимус: нефротоксичността може да се засили от НСПВС чрез медиирани от бъбречни простагландини ефекти. По време на комбинираната терапия трябва да се следи бъбречната функция.
• Тромболитици: повишен риск от кървене.
• Антиагреганти и селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRI): повишен риск от стомашно-чревно кървене.
• Пробенецид: плазмените концентрации на декскетопрофен могат да се повишат; това взаимодействие може да се дължи на инхибиторен механизъм на мястото на бъбречната тубулна секреция и на глюкуроноконюгацията и изисква коригиране на дозата на декскетопрофен.
• Сърдечни гликозиди: НСПВС могат да повишат плазмената концентрация на гликозиди.
• Мифепристон: поради теоретичен риск инхибиторите на простагландин синтетазата да променят ефикасността на мифепристон, НСПВС не трябва да се използват в продължение на 8-12 дни след приложението на мифепристон. Ограничени данни сочат, че едновременното приложение на НСПВС в деня на прилагане на простагландин не повлиява неблагоприятно ефектите на мифепристон или простагландина върху узряването на шийката на матката или контрактилитета на матката и не намалява клиничната ефикасност на медицинското прекъсване на бременността.
• Хинолонови антибиотици: данните от животни показват, че високите дози хинолони в комбинация с НСПВС могат да увеличат риска от развитие на гърчове.
• Тенофовир: едновременната употреба с НСПВС може да повиши плазмения уреен азот и креатинина, бъбречната функция трябва да се проследява, за да се контролира потенциалното синергично влияние върху бъбречната функция.
• Деферазирокс: едновременната употреба с НСПВС може да увеличи риска от стомашно-чревна токсичност. Необходимо е внимателно клинично наблюдение, когато деферазирокс се комбинира с тези вещества.
• Пеметрексед: едновременната употреба с НСПВС може да намали елиминирането на пеметрексед, поради което трябва да се внимава при прилагане на по-високи дози НСПВС. При пациенти с лека до умерена бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс от 45 до 79 ml/min), едновременното приложение на пеметрексед с дози НСПВС трябва да се избягва 2 дни преди и 2 дни след приложението на пеметрексед.

Клинична фармакология

Трамадол

Трамадол хидрохлорид е синтетичен опиоиден аналгетик с централно действие. Той е неселективен, частичен агонист на μ-, δ- и κ-опиоидните рецептори с по-висок афинитет към μ-рецепторите. Опиоидната активност се дължи както на свързване с нисък афинитет на изходното съединение, така и на свързване с по-висок афинитет на О-деметилирания метаболит M1 към µ-опиоидните рецептори. При животински модели M1 е до 6 пъти по-мощен от трамадола за предизвикване на аналгезия и 200 пъти по-мощен за свързване с µ-опиоиди. Индуцираната от трамадол аналгезия е само частично антагонизирана от опиатния антагонист налоксон в няколко теста върху животни. Относителният принос както на трамадол, така и на М1 за човешката аналгезия зависи от плазмените концентрации на всяко съединение. Доказано е, че трамадол инхибира обратното захващане на норепинефрин и серотонин in vitro, както и някои други опиоидни аналгетици. Тези механизми могат да допринесат независимо за общия аналгетичен профил на трамадол. Трамадол има антитусивен ефект. За разлика от морфина, аналгетичните дози на трамадол в широк диапазон нямат ефект на потискане на дишането. Също така стомашно-чревният мотилитет е по-малко засегнат. Ефектите върху сърдечно-съдовата система обикновено са леки. Съобщава се, че ефикасността на трамадол е 1/10 (една десета) до 1/6 (една шеста) от тази на морфина.

Абсорбция: Средната абсолютна бионаличност на перорална доза от 100 милиграма е приблизително 75%. Средната максимална концентрация на трамадол и метаболит М1 се наблюдава съответно на 2 и 3 часа. Стационарни плазмени нива на трамадол и метаболит М1 се постигат в рамките на 2 дни при дозиране четири пъти дневно.

Разпределение: Обемът на разпределение на трамадол е 2,6 литра/килограм телесно тегло при мъже и 2,9 литра/килограм телесно тегло при жени. Свързването на трамадол с плазмените протеини е приблизително 20%.

Метаболизъм: Трамадол се метаболизира екстензивно от ензимите CYP2D6 и CYP3A4 и чрез конюгация. Първичните метаболитни пътища включват реакции на N- и O-деметилиране и глюкурониране или сулфатиране в черния дроб. Фармакологично активният метаболит е О-дезметил-трамадол (М1 метаболит). Образуването на метаболит M1 зависи от активността на CYP2D6 и може да бъде повлияно от инхибиторни взаимодействия, засягащи терапевтичния отговор. Някои индивиди са "лоши метаболизатори" с намалена активност на CYP2D6. Слабите метаболизатори на CYP2D6 имат повишена експозиция на трамадол, но намалено образуване на M1 метаболит в сравнение с индивиди с нормална активност на CYP2D6.

Елиминиране: Елиминирането на трамадол става главно чрез бъбречна екскреция. Около 30% от приетата доза се екскретира непроменена в урината, докато приблизително 60% се елиминират като метаболити. Останалата част се екскретира като неидентифицирани или неизвличащи се метаболити.

Декскетопрофен

Декскетопрофен е аналгетично, противовъзпалително и антипиретично лекарство, което принадлежи към нестероидната противовъзпалителна група лекарства. Механизмът на действие на нестероидните противовъзпалителни средства е свързан с намаляването на синтеза на простагландин чрез инхибиране на циклооксигеназния път. По-конкретно, има инхибиране на трансформацията на арахидоновата киселина в циклични ендопероксиди, PGG2 и PGH2, които произвеждат простагландини PGE1, PGE2, PGF2α и PGD2, както и простациклин PGI2 и тромбоксани (TxA2 и TxB2). Освен това, инхибирането на синтеза на простагландини може да засегне други медиатори на възпалението като кинини, причинявайки непряко действие, което би било допълнително към прякото действие. Доказано е, че декскетопрофен е инхибитор на активността на COX-1 и COX-2 при опитни животни и хора.

Абсорбция: След перорално приложение на декскетопрофен при хора, Cmax се достига след 30 минути (диапазон от 15 до 60 минути). Когато се приема едновременно с храна, AUC не се променя, но Cmax на декскетопрофен намалява и скоростта му на абсорбция се забавя (увеличава tmax).

Разпределение: Стойностите на полуживота на разпределение и елиминационния полуживот на декскетопрофен са съответно 0,35 и 1,65 часа. Както при други лекарства с висока степен на свързване с плазмените протеини (99%), неговият обем на разпределение има средна стойност под 0,25 литра/килограм. При фармакокинетични проучвания с многократни дози е наблюдавано, че AUC след последното приложение не се различава от тази, получена след еднократна доза, което показва, че не настъпва натрупване на лекарството.

Елиминиране: След приложение на декскетопрофен в урината се получава само S-(+) енантиомер, което показва, че при хора не се наблюдава превръщане в R-(-) енантиомера. Основният път на елиминиране на декскетопрофен е глюкуронидна конюгация, последвана от бъбречна екскреция.

Дозировка

Комбинацията трамадол и декскетопрофен е под формата на таблетки за перорално приложение. Таблетката трябва да се поглъща с достатъчно количество течност (например една чаша вода). Едновременният прием с храна забавя скоростта на абсорбция на лекарството, за по-бърз ефект таблетките могат да се приемат поне 30 минути преди хранене.

Препоръчителната доза е една филмирана таблетка на ден. При необходимост могат да се приемат допълнителни дози с минимален интервал на дозиране от 8 часа. Общата дневна доза не трябва да надвишава три филмирани таблетки на ден. Тази комбинация е предназначена само за краткотрайна употреба и лечението трябва да бъде строго ограничено до симптоматичния период и във всеки случай не повече от 5 дни. Преминаването към аналгезия с единичен агент трябва да се обмисли според интензитета на болката и реакцията на пациента.

Нежеланите реакции могат да бъдат сведени до минимум чрез използване на най-малък брой дози за най-кратък период от време, необходим за контролиране на симптомите.

Заглавно изображение: CCO Public domain