дихидрокодеин и парацетамол (dihydrocodeine and paracetamol) | ATC N02AJ01

Дихидрокодеинът е полусинтетичен опиоиден аналгетик, предписван за болка или тежка диспнея, или като противокашлично средство, самостоятелно или в комбинация с парацетамол или аспирин. Дихидрокодеин е разработен в Германия през 1908 година и е пуснат на пазара за първи път през 1911 година.

Парацетамол е неопиоиден аналгетик и антипиретик, използван за лечение на висока температура и лека до умерена болка. Това е широко използвано лекарство без рецепта.

Парацетамолът е произведен за първи път през 1878 година от Harmon Northrop Morse. Това е най-често използваното лекарство за болка и температура както в Съединените щати, така и в Европа. Той е в списъка на основните лекарства на Световната здравна организация.

Показания

Комбинацията от дихидрокодеин и парацетамол се използва за лечение на болки, включително главоболие, мигрена, мускулни и ставни болки, менструални болки и зъбобол.

Обикновено дихидрокодеин и парацетамол се приема, когато ежедневните болкоуспокояващи – като аспирин, ибупрофен и парацетамол – не са подействали самостоятелно.

Противопоказания

• Свръхчувствителност към дихидрокодеин, други опиоиди или парацетамол
• Опиоидните производни като дихидрокодеин обикновено, но невинаги са противопоказани при следните заболявания: остър алкохолизъм, конвулсивни разстройства, паралитичен илеус, наранявания на главата и състояния, при които е повишено вътречерепното налягане. Не трябва да се прилага при пациент в кома.
• Тежко респираторно заболяване, остро респираторно заболяване и респираторна депресия.

Бременност и кърмене

Дихидрокодеин

Няма публикувани данни за безопасност при бременност специално за дихидрокодеин. Въпреки това се очаква всички фетални или неонатални ефекти да бъдат подобни на тези за кодеин. Както при всички лекарства, свързаният риск за плода трябва да се съпостави с очакваната полза за майката. Продължителната консумация в края на бременността може да причини потискане на дишането и симптоми на отнемане при новороденото.

Дихидрокодеин не трябва да се използва по време на кърмене, освен ако ползите не превишават възможния риск за кърмачето.

Парацетамол

Проучвания свързват пренаталната експозиция на парацетамол с потенциални репродуктивни и невроповеденчески ефекти, включително рисковете от крипторхизъм, разстройство с дефицит на вниманието/хиперактивност (ADHD) и разстройство от аутистичния спектър. Въпреки това, Американският колеж по акушерство и гинекология счита парацетамол за безопасен за бременни жени. Американският колеж по акушерство и гинекология подчертава, че настоящите доказателства не свързват убедително употребата на парацетамол с проблеми с развитието на плода. Тъй като разстройствата на неврологичното развитие имат многофакторен произход и развитието на мозъка се простира отвъд раждането, позволявайки различни потенциални влияния, акушер-гинеколозите могат да предписват парацетамол при бременни жени.

Парацетамолът е подходящ за облекчаване на болката и понижаване на температурата при кърмещи майки. Нивата, открити в кърмата, са значително по-ниски от типичните дози за кърмачета и има редки съобщения за неблагоприятни ефекти при кърмачета.

Предупреждения и предпазни мерки

Дихидрокодеин

Злоупотреба

Дихидрокодеин е опиоид и е потенциално лекарство за злоупотреба, неправилна употреба и пристрастяване. Пристрастяване може да възникне при пациенти, на които е предписан правилно в препоръчваните дози. Рискът от пристрастяване се увеличава при пациенти с лична или фамилна анамнеза за злоупотреба с вещества (включително алкохол и лекарства, отпускани с рецепта и забранени лекарства) или психично заболяване. Рискът също се увеличава, колкото по-дълго се използва лекарството и с по-високи дози.

Респираторна депресия

Сериозна, животозастрашаваща или фатална респираторна депресия може да възникне при употребата на опиоиди, дори когато се използват според препоръките. Може да възникне по всяко време по време на употребата на дихидрокодеин, но рискът е най-голям при започване на терапията или след увеличаване на дозата. Пациентите трябва да се наблюдават внимателно за потискане на дишането в тези моменти. Рискът от животозастрашаваща респираторна депресия също е по-висок при пациенти в старческа възраст, немощни или изтощени пациенти, при пациенти с бъбречно и чернодробно увреждане и при пациенти със съществуващо увреждане на дихателната функция (хронична обструктивна белодробна болест, астма). Опиоидите трябва да се използват с повишено внимание и при внимателно проследяване при тези пациенти. Употребата на опиоиди е противопоказана при пациенти с тежко респираторно заболяване, остро респираторно заболяване и респираторна депресия. Рискове от едновременната употреба на бензодиазепини или други депресанти на ЦНС, включително алкохол. Едновременната употреба на опиоиди и бензодиазепини или други депресанти на ЦНС, включително алкохол, може да доведе до седация, респираторна депресия, кома и смърт.

Белодробни заболявания

Тъй като дихидрокодеинът може да предизвика освобождаване на хистамин, той трябва да се прилага с повишено внимание при астматици, при пациенти с намален респираторен резерв (например емфизем), cor pulmonale или хронична обструктивна респираторна болест.

Заболявания на стомашно-чревния тракт

Опиоидите трябва да се дават с повишено внимание или в намалени дози при пациенти с възпалителни или обструктивни заболявания на червата, заболявания на жлъчните пътища или възпаление на панкреаса.

Други

Дозата на дихидрокодеин трябва да се намали при хипотиреоидизъм. Опиоидите трябва да се дават с повишено внимание или в намалени дози при пациенти с адренокортикална недостатъчност, хиперплазия на простатата, хипотония, шок или миастения гравис.

Парацетамол

Хепатотоксичност

Употребата на парацетамол е свързана с чернодробна недостатъчност, понякога водеща до чернодробни трансплантации или смъртни случаи. Хепатотоксичността, наблюдавана при употребата на парацетамол, обикновено съответства на високи дози, които надвишават препоръчваната максимална доза. Този ефект може да бъде свързан с консумацията на множество лекарствени продукти, съдържащи парацетамол като съставка. Чернодробно увреждане също е документирано при пациенти с хронично дозиране на парацетамол.

Грешки при дозиране

Предупреждение на FDA подчертава важността на предотвратяването на грешки при дозиране, особено при прилагане на парацетамол на педиатрични пациенти. В допълнение, той подчертава необходимостта от гарантиране, че общата дневна доза парацетамол не надвишава препоръчителния максимум, когато се отчитат всички лекарства, съдържащи парацетамол.

Въпреки че тези ефекти, предупреждения и асоциации са документирани, парацетамолът остава безопасно и ефективно лекарство, когато се използва точно. Текущата препоръка на производителя за доза е ограничена до 3 и 3,25 грама за 24 часа, в зависимост от формулировката. Въпреки това, токсичността е рядка при дози под 200 милиграма/килограм за дете или 150 милиграма/килограм за възрастни.

Нежелани реакции

Дихидрокодеин

Както при други опиоиди, толерантност и физическа и психологическа зависимост се развиват при многократна употреба на дихидрокодеин. Всички опиати могат да увредят умствените или физическите способности, необходими за изпълнението на потенциално опасни задачи като шофиране или работа с машини, ако се приемат в големи дози.

Чести нежелани реакции на дихидрокодеин са сънливост, главоболие, коремна болка, запек, сухота в устата и гадене и повръщане.

По-рядко се наблюдават халюцинации, световъртеж, прекомерно изпотяване и силна умора. Много рядко дихидрокодеинът може да причини ангиоедем, състояния на обърканост или разстройства на настроението, хипотония, кожни реакции.

Парацетамол

Честите неблагоприятни ефекти, свързани с пероралното приложение на парацетамол, могат да включват кожен обрив, реакции на свръхчувствителност, нефротоксичност, характеризираща се с повишаване на уреята в кръвта (BUN) и креатинин, и хематологични аномалии като анемия, левкопения, неутропения и панцитопения. Освен това може да причини метаболитен и електролитен дисбаланс, който може да се прояви като намален серумен бикарбонат, намалени концентрации на натрий и калций, хиперамонемия, хиперхлоремия, хиперурикемия, повишена серумна глюкоза и повишени нива на билирубин и алкална фосфатаза.

Редки, но сериозни нежелани реакции включват свръхчувствителност, анафилактични реакции и тежки и фатални кожни реакции. Те включват токсична епидермална некролиза, остра генерализирана екзантематозна пустулоза и синдром на Stevens-Johnson. В допълнение, има докладвани случаи на рядка пневмония в резултат на индуцирано от лекарството белодробно увреждане поради парацетамол.

Предозиране

Дихидрокодеин

Предозирането с дихидрокодеин се характеризира с тесни зеници, респираторна депресия (намалена дихателна честота и/или дихателен обем, дишане на Cheynes-Stokes, цианоза) екстремна сънливост, прогресираща до ступор или кома, отпуснатост на скелетните мускули, студена или лепкава кожа и понякога хипотония и брадикардия. Предозирането е свързано с данни за остра бъбречна недостатъчност и чернодробно увреждане. Продължителното предозиране може да доведе до апнея, циркулаторен колапс, сърдечен арест и смърт.

Парацетамол

Предозирането на парацетамол се причинява от приема на повече от препоръчителната максимална дневна доза парацетамол за здрави възрастни (три или четири грама) и може да причини потенциално фатално увреждане на черния дроб. Единичната доза не трябва да надвишава 1000 милиграма, дозите трябва да се приемат не по-рано от четири часа и не повече от четири дози (4000 милиграма) за 24 часа. Докато по-голямата част от предозирането при възрастни е свързано с опити за самоубийство, много случаи са случайни, често поради употребата на повече от един продукт, съдържащ парацетамол, за продължителен период от време.

Предозирането често е свързано с употребата на високи дози опиоиди, отпускани с рецепта, за развлечение, тъй като тези опиоиди най-често се комбинират с парацетамол. Рискът от предозиране може да бъде повишен от честата консумация на алкохол.

Признаците и симптомите на парацетамолова токсичност може първоначално да липсват или да са неспецифични симптоми. Първите симптоми на предозиране обикновено започват няколко часа след поглъщането, с гадене, повръщане, изпотяване и болка, когато има остра чернодробна недостатъчност.

Лекарствени взаимодействия

Дихидрокодеин

Дихидрокодеин може да засили ефектите на депресантите на централната нервна система и може да доведе до седация, респираторна депресия, кома и смърт. Примери за депресанти на ЦНС включват други опиоидни аналгетици, бензодиазепини, габапентиноиди, канабис, седативи, хипнотици, транквилизатори, трициклични антидепресанти, антипсихотици, централно активни антиеметици, антихистамини и други депресанти на ЦНС, включително алкохол.

Хинидин: Две проучвания и биохимични доказателства предполагат, че аналгетичните ефекти на дихидрокодеин могат да бъдат намалени или загубени, ако хинидин се прилага едновременно при екстензивни метаболизатори (CYP2D6) на кодеин. Това е по-голямата част от населението. Трябва да се има предвид възможността за взаимодействия между дихидрокодеин и други лекарства, които могат да инхибират ензима CYP2D6, като фенотиазини и антипсихотични средства.

Трябва също така да се имат предвид потенциалните взаимодействия с други лекарства, които възникват при други опиоиди:

• Медикаменти с антихолинергични ефекти като антихистамини с антихолинергични ефекти или трициклични антидепресанти, които могат да увеличат запека и/или задържането на урина.
• Антихипертензивни лекарства (възможни са адитивни хипотензивни ефекти).
• Антиперисталтични средства против диария (може да повишат риска от тежък запек).
• Инхибитори на моноаминооксидазата (МАО) (могат да доведат до безпокойство, объркване, тежка респираторна депресия).
• Невромускулни блокери (могат да доведат до допълнителни респираторни потискащи ефекти).
• Опиоидните агонисти (кодеин, морфин, петидин и други) могат да увеличат токсичните ефекти на дихидрокодеина.
• Опиоидни антагонисти (например налоксон).

Парацетамол

Прокинетичните агенти като метоклопрамид ускоряват изпразването на стомаха, съкращават времето (tmax) до достигане на пикова концентрация на парацетамол в кръвната плазма (Cmax) и повишават Cmax. Медикаменти, забавящи изпразването на стомаха, като пропантелин и морфин, удължават tmax и намаляват Cmax. Взаимодействието с морфин може да доведе до невъзможност пациентите да постигнат терапевтичната концентрация на парацетамол. Клиничното значение на взаимодействията с метоклопрамид и пропантелин е неясно.

От изследваните индуктори съществуват доказателства за потенциално повишена чернодробна токсичност при предозиране с парацетамол за фенобарбитал, примидон, изониазид и вероятно жълт кантарион. От друга страна, противотуберкулозното лекарство изониазид намалява образуването на NAPQI (N-ацетил-р-бензохинон имин, е токсичен страничен продукт, произведен по време на ксенобиотичния метаболизъм на аналгетичния парацетамол) със 70%.

Ранитидин повишава площта под кривата на парацетамол (AUC) 1,6 пъти. Повишаване на AUC се наблюдава и при низатидин и цизаприд. Ефектът се обяснява с това, че тези лекарства инхибират глюкуронирането на парацетамол.

Парацетамолът повишава плазмените концентрации на етинилестрадиол с 22%, като инхибира сулфатирането му. Парацетамолът повишава INR по време на терапия с варфарин и трябва да бъде ограничен до не повече от 2 грама на седмица.

Клинична фармакология

Дихидрокодеин

Дихидрокодеинът се метаболизира до дихидроморфин - силно активен метаболит с висок афинитет към мю опиоидните рецептори.

Абсорбция. Бионаличността е ниска (приблизително 20%), ако се прилага перорално. Това може да се дължи на лоша стомашно-чревна абсорбция. Също така вероятно се дължи на предсистемен метаболизъм от черния дроб и чревната стена. Времето за достигане на пикови стойности е 1,6 и 1,8 часа съответно за доза от 30 милиграмаи 60 милиграма.

Метаболизъм. Метаболизира се в черния дроб от CYP 2D6 в активен метаболит, дихидроморфин, и от CYP 3A4 във вторичен първичен метаболит, нордихидрокодеин. Трети първичен метаболит е дихидрокодеин-6-глюкуронид. Времето за средна пикова концентрация в киселинните метаболити е 1,76 часа и 1,98 часа съответно за доза от 30 и 60 милиграма.

Път на елиминиране. Бъбречно елиминиране и екскреция с урината.

Клирънс. Съобщава се, че фармакокинетиката на дихидрокодеин и активния метаболит дихидроморфин е линейна. Клирънсът не е зависим от дозата.

Парацетамол

Парацетамолът е един от най-широко използваните аналгетични и антипиретични лекарства без рецепта. Въпреки че точният механизъм на действие на лекарството остава неясен, исторически той е категоризиран заедно с нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) поради инхибирането на пътищата на циклооксигеназата (COX). Парацетамолът притежава аналгетични и антипиретични свойства, подобни на НСПВС, но няма периферни противовъзпалителни ефекти. Той може да инхибира СОХ пътя в централната нервна система (ЦНС), но не и в периферните тъкани. В допълнение, изглежда, че парацетамол не се свързва с активното място на ензима COX-1 или COX-2. Вместо това, той намалява активността на COX чрез алтернативен механизъм.

Абсорбция: Пероралният парацетамол се абсорбира бързо и ефикасно от стомашно-чревния тракт, достигайки пикови плазмени концентрации в рамките на 30 до 60 минути.

Разпределение: Парацетамолът показва ниско свързване с плазмените протеини от 10% до 25% и показва широко разпределение в тялото, с изключение на мастната тъкан.

Метаболизъм: Парацетамолът претърпява главно чернодробен метаболизъм чрез кинетика от първи ред, използвайки 3 различни пътя - конюгация с глюкуронид, конюгация със сулфат и окисление, улеснено от ензимната система на цитохром Р450, предимно CYP2E1. CYP3A4 играе ограничена роля в метаболизма на парацетамол. Този процес образува реактивен междинен метаболит, известен като N-ацетил-р-бензохинонимин (NAPQI). В терапевтични дози NAPQI бързо се комбинира с глутатион, като впоследствие се подлага на допълнителен метаболизъм, за да генерира конюгати на цистеин и меркаптурова киселина.

Елиминиране: Повечето метаболити на ацетаминофен се екскретират в урината, като по-малко от 5% се появяват като неконюгиран или свободен парацетамол. Над 90% от приетата доза се елиминира за 24 часа.

Дозировка

Комбинацията от дихидрокодеин и парацетамол се предлага под формата на таблетки за перорално приложение в различно съотношение.

Дозировката за възрастни (16 и повече години) е 1 до 2 таблетки до 4 пъти за 24 часа. Винаги трябва да има интервал най-малко 4 часа между дозите.

При деца (12 до 15 години) – по 1 таблетка до 4 пъти за 24 часа. Винаги трябва да има интервал най-малко 4 часа между дозите.

Заглавно изображение: CCO Public domain