хидрокодон и ибупрофен (hydrocodone and ibuprofen) | ATC N02AJ23

Хидрокодонът е опиоид, получен от кодеин, който се използва като перорален аналгетик за лечение на умерена до силна болка и като антитусивно средство. Използва се главно перорално, по-рядко интраназално и ректално. Хидрокодонът е синтезиран за първи път през 1920 година в Германия от Карл Маних и Хелена Левенхайм. Хидрокодонът се използва като самостоятелно лекарство и в комбинация с ибупрофен, парацетамол, гуайфенезин и редица други лекарства.

Ибупрофен е НСПВС (нестероидно противовъзпалително средство), използвано за облекчаване на симптомите на артрит, първична дисменорея, пирексия и като аналгетик, особено в случаи на възпаление. Ибупрофенът е разработен през 60-те години на миналия век и е патентован през 1961 година след систематично тестване на антипиретичните и аналгетичните свойства на 600 потенциални молекули.

Показания

Комбинацията хидрокодон и ибупрофен са показани за краткосрочно (обикновено по-малко от 10 дни) лечение на остра болка. Комбинацията не е показана за лечение на състояния като остеоартрит или ревматоиден артрит.

Противопоказания

Хидрокодон

Противопоказания за употреба на хидрокодон са:

• Свръхчувствителност към хидрокодон
• Бронхиална астма
• Известна или подозирана стомашно-чревна обструкция, включително паралитичен илеус
• Значителна респираторна депресия
• Деца под 6 години

Ибупрофен

Противопоказания за употреба на ибупрофен са:

• Свръхчувствителност
• ерозивни и язвени заболявания на стомашно-чревния тракт (включително язви на стомаха и дванадесетопръстника в остър стадий, улцерозен колит, пептични язви, болест на Crohn - неспецифичен улцерозен колит)
• бронхиална астма
• рецидивираща назална и параназална полипоза на синусите и непоносимост към аспирин или други НСПВС (включително анамнеза)
• нарушения на кръвосъсирването (включително хемофилия, удължено време на кървене, склонност към кървене, хеморагична диатеза)
• активно стомашно-чревно кървене
• тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс под 30 милилитра/минута)
• травматично увреждане на мозъка
• повишено вътречерепно налягане
• вътречерепен кръвоизлив
• заболяване на зрителния нерв
• нарушено цветно зрение
• амблиопия
• скотома
• прогресиращо бъбречно заболяване
• тежка чернодробна недостатъчност или активно чернодробно заболяване
• потвърдена хиперкалиемия
• възпалителни заболявания на червата
• трети триместър на бременността (категория В през първите два и D през третия триместър)

Предупреждения и предпазни мерки

Сърдечно-съдови ефекти

Клиничните изпитвания на няколко COX-2 селективни и неселективни НСПВС с продължителност до три години показват повишен риск от сериозни сърдечно-съдови тромботични събития, миокарден инфаркт и инсулт, които могат да бъдат фатални. Всички НСПВС, както COX-2 селективни, така и неселективни, могат да имат подобен риск. Пациентите с известно сърдечно-съдово заболяване или рискови фактори за сърдечно-съдово заболяване може да са изложени на по-голям риск. За да се сведе до минимум потенциалният риск от нежелано сърдечносъдово събитие при пациенти, лекувани с НСПВС, трябва да се използва най-ниската ефективна доза за възможно най-кратък период от време. Лекарите и пациентите трябва да бъдат бдителни за развитието на такива събития, дори при липса на предишни сърдечно-съдови симптоми. Пациентите трябва да бъдат информирани за признаците и/или симптомите на сериозни сърдечно-съдови събития и стъпките, които трябва да предприемат, ако възникнат.

Няма последователни доказателства, че едновременната употреба на аспирин намалява повишения риск от сериозни сърдечно-съдови тромботични събития, свързани с употребата на НСПВС. Едновременната употреба на аспирин и НСПВС наистина повишава риска от сериозни стомашно-чревни събития.

Хипертония

Продукти, съдържащи НСПВС, включително ибупрофен, могат да доведат до поява на нова хипертония или влошаване на съществуваща хипертония, всяко от които може да допринесе за повишената честота на сърдечно-съдови събития. Пациентите, приемащи тиазиди или бримкови диуретици, може да имат нарушен отговор към тези терапии, когато приемат НСПВС. Продуктите, съдържащи ибупрофен, трябва да се използват с повишено внимание при пациенти с хипертония. Кръвното налягане (АН) трябва да се проследява внимателно по време на започване на лечението с НСПВС и по време на курса на лечение.

Застойна сърдечна недостатъчност и оток

Задържане на течности и оток са наблюдавани при някои пациенти, приемащи нестероидни противовъзпалителни средства. Ибупрофен трябва да се използва с повишено внимание при пациенти със задържане на течности или сърдечна недостатъчност.

Злоупотреба с опиоиди

Хидрокодон е опиоиден агонист. Опиоидните агонисти носят риск от злоупотреба. С хидрокодон може да се злоупотребява по начин, подобен на други опиоидни агонисти, законни или забранени. Това трябва да се има предвид, когато се предписва или отпуска в ситуации, в които има данни за повишен риск от неправилна употреба или злоупотреба при пациента.

Респираторна депресия

При високи дози или при пациенти, чувствителни към опиоиди, хидрокодонът може да предизвика свързана с дозата респираторна депресия, като действа директно върху дихателните центрове на мозъчния ствол. Хидрокодонът също засяга центъра, който контролира дихателния ритъм и може да доведе до нарушения в дихателния цикъл.

Травма на главата и повишено вътречерепно налягане

Респираторните депресивни ефекти на опиоидите и способността им да повишават налягането на цереброспиналната течност могат да бъдат значително повишени при наличие на нараняване на главата, вътречерепни лезии или съществуващо повишение на вътречерепното налягане. Освен това опиоидите предизвикват нежелани реакции, които могат да скрият клиничното протичане на пациенти с наранявания на главата.

Остри коремни състояния

Приложението на опиоиди може да замъгли диагнозата или клиничното протичане на пациенти с остри коремни състояния.

Стомашно-чревни ефекти - риск от стомашно-чревни язви, кървене и перфорация

Нестероидните противовъзпалителни средства, включително ибупрофен, могат да причинят сериозни стомашно-чревни нежелани реакции, включително възпаление, кървене, язва и перфорация на стомаха, тънките черва или дебелото черво, което може да бъде фатално. Тези сериозни нежелани реакции могат да настъпят по всяко време, със или без предупредителни симптоми, при пациенти, лекувани с НСПВС.

Язви на горната част на стомашно-чревния тракт, тежко кървене или перфорация, причинени от НСПВС, се появяват при приблизително 1% от пациентите, лекувани за 3-6 месеца, и при около 2-4% от пациентите, лекувани за една година. Тези тенденции продължават с по-продължителна употреба, увеличавайки вероятността от развитие на сериозно стомашно-чревно събитие по време на курса на терапията. Въпреки това, дори краткосрочната терапия не е без риск. НСПВС трябва да се предписват с изключителна предпазливост при пациенти с анамнеза за язвена болест или стомашно-чревно кървене.

Бъбречни ефекти

Дългосрочното приложение на НСПВС е довело до бъбречна папиларна некроза и други бъбречни увреждания. Бъбречна токсичност е наблюдавана и при пациенти, при които бъбречните простагландини имат компенсаторна роля в поддържането на бъбречната перфузия. При тези пациенти прилагането на нестероидно противовъзпалително лекарство може да причини дозозависимо намаляване на образуването на простагландин и, вторично, на бъбречния кръвен поток, което може да ускори явна бъбречна декомпенсация. Пациентите с най-голям риск от тази реакция са тези с увредена бъбречна функция, сърдечна недостатъчност, чернодробна дисфункция, тези, приемащи диуретици и АСЕ инхибитори, и възрастните хора. Прекратяването на терапията с НСПВС обикновено е последвано от възстановяване до състоянието преди лечението.

Анафилактоидни реакции

Както при други продукти, съдържащи НСПВС, анафилактоидни реакции могат да възникнат при пациенти без известна предшестваща експозиция на ибупрофен. Ибупрофен не трябва да се дава на пациенти с аспиринова триада. Този комплекс от симптоми обикновено се появява при пациенти с астма, които имат ринит с или без назални полипи или които проявяват тежък, потенциално фатален бронхоспазъм след прием на аспирин или други НСПВС. Съобщавани са фатални реакции към НСПВС при такива пациенти. Трябва да се потърси спешна помощ в случаите, когато настъпи анафилактоидна реакция.

Кашличен рефлекс

Хидрокодонът потиска кашличния рефлекс. Трябва да се внимава, когато хидрокодон се използва след операцията и при пациенти с белодробно заболяване.

Чернодробни ефекти

Гранични повишения на един или повече чернодробни ензими могат да възникнат при до 15% от пациентите, приемащи НСПВС, включително ибупрофен. Тези лабораторни аномалии могат да прогресират, да останат по същество непроменени или да са преходни при продължаване на терапията. Съобщава се забележимо повишение на SGPT (ALT) или SGOT (AST) (приблизително три или повече пъти над горната граница на нормата) при приблизително 1% от пациентите в клинични проучвания с НСПВС. Освен това са докладвани редки случаи на тежки чернодробни реакции, включително жълтеница и фатален фулминантен хепатит, чернодробна некроза и чернодробна недостатъчност, някои от които с фатален изход. Пациент със симптоми и/или признаци, предполагащи чернодробна дисфункция, или при който е настъпил абнормен чернодробен тест, трябва да бъде оценен за доказателство за развитие на по-тежки чернодробни реакции по време на терапия с ибупрофен.

Хематологични ефекти

Понякога се наблюдава анемия при пациенти, получаващи НСПВС, включително ибупрофен. Това може да се дължи на задържане на течности, окултна или значителна стомашно-чревна загуба на кръв или непълно описан ефект върху еритропоезата. Пациентите на дългосрочно лечение с НСПВС, включително ибупрофен, трябва да проверят своя хемоглобин или хематокрит, ако проявят някакви признаци или симптоми на анемия.

НСПВС инхибират тромбоцитната агрегация и е доказано, че удължават времето на кървене при някои пациенти. За разлика от аспирина, техният ефект върху функцията на тромбоцитите е количествено по-малък, с по-кратка продължителност и обратим.

Съществуваща астма

Пациентите с астма може да имат чувствителна към аспирин астма. Употребата на аспирин при пациенти с чувствителна към аспирин астма се свързва с тежък бронхоспазъм, който може да бъде фатален. Тъй като се съобщава за кръстосана реакция между аспирин и други НСПВС при такива чувствителни към аспирин пациенти, ибупрофен не трябва да се прилага при пациенти с тази форма на чувствителност към аспирин и трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с предшестваща астма.

Асептичен менингит

Асептичен менингит с температура и кома е наблюдаван в редки случаи при пациенти на терапия с ибупрофен. Въпреки че вероятно е по-вероятно да се появи при пациенти със системен лупус еритематодес и свързани заболявания на съединителната тъкан, се съобщава при пациенти, които нямат подлежащо хронично заболяване.

Бременност и кърмене

Опиоидите като хидрокодон преминават през плацентата и следователно могат да повлияят на плода. Проучванията показват възможна връзка между опиоидите и неблагоприятните резултати като вродени дефекти, слаб растеж на плода, мъртво раждане и преждевременно раждане. Продължителната употреба на опиоиди от бременна майка също може да доведе до неонатален синдром на отнемане.

Нестероидни противовъзпалителни средства като ибупрофен обикновено трябва да се избягват по време на бременност, тъй като има противоречиви съобщения за вродени дефекти след експозиция in utero. Въпреки това се приема, че НСПВС предотвратяват затварянето на феталния дуктус артериозус, което се случва по време на по-късните етапи на бременността. Поради това ибупрофен трябва да се избягва след 30 гестационна седмица.

Хидрокодон и ибупрофен се екскретират в кърмата, така че трябва да се внимава, когато се предписват на кърмещи майки.

Нежелани лекарствени реакции

Хидрокодон

Най-честите неблагоприятни ефекти на хидрокодон включват чести запек и гадене. Допълнителните неблагоприятни ефекти на хидрокодона включват следното:

• Респираторни: тежка респираторна депресия, задух, инфекция на дихателните пътища
• Сърдечно-съдови: хипотония, брадикардия и периферен оток
• Неврологични: главоболие, втрисане, безпокойство, седация, безсъние, замайване, сънливост и умора
• Дерматологични: пруритус, изпотяване и обрив
• Стомашно-чревни: повръщане, диспепсия, гастроентерит, запек и коремна болка
• Урогенитални: инфекция на пикочните пътища и задържане на урина, свързани с хипертрофия на простатата
• Уши: шум в ушите и сензоневрална загуба на слуха
• Ендокринна система: вторична надбъбречна недостатъчност

Ибупрофен

Страничните ефекти включват гадене, лошо храносмилане, диария, запек, стомашно-чревна язва/кървене, главоболие, замаяност, обрив, задържане на сол и течности и високо кръвно налягане.

Редките нежелани реакции включват езофагеална язва, сърдечна недостатъчност, високи нива на калий в кръвта, бъбречни проблеми и бронхоспазъм. Ибупрофенът може да влоши съществуваща бронхиална астма, понякога фатално.

Учени от Дания проведоха проучване, след което се оказа, че лекарството е свързано с нарушения на сърдечния ритъм при хората, които го приемат, а дългосрочната употреба сериозно повишава риска от сърдечен арест.

Ибупрофенът може да е ототоксичен (може да увреди слуха).

Предозиране

Хидрокодон

Сериозното предозиране с хидрокодон се характеризира с респираторна депресия (намаляване на дихателната честота и/или дихателния обем, дишане на Cheyne-Stokes, цианоза) екстремна сънливост, прогресираща до ступор или кома, отпуснатост на скелетните мускули, студена и лепкава кожа и понякога брадикардия и хипотония. При тежко предозиране може да настъпи апнея, циркулаторен колапс, сърдечен арест и смърт.

Ибупрофен

Симптомите на предозиране с ибупрофен включват стомашно-чревно дразнене с ерозия и кръвоизлив или перфорация, увреждане на бъбреците, увреждане на черния дроб, увреждане на сърцето, хемолитична анемия, агранулоцитоза, тромбоцитопения, апластична анемия и менингит. Други симптоми могат да включват главоболие, замаяност, шум в ушите, объркване, замъглено зрение, умствени смущения, кожен обрив, стоматит, оток, намалена чувствителност на ретината, отлагания в роговицата и хиперкалиемия.

Лекарствени взаимодействия

АСЕ-инхибитори

Докладите показват, че НСПВС могат да намалят антихипертензивния ефект на АСЕ-инхибиторите. Това взаимодействие трябва да се има предвид при пациенти, приемащи ибупрофен едновременно с ACE инхибитори.

Антихолинергици

Едновременната употреба на антихолинергици с хидрокодонови препарати може да доведе до паралитичен илеус.

Антидепресанти

Употребата на инхибитори на моноаминооксидазата (МАО-инхибитори) или трициклични антидепресанти с хидрокодон може да увеличи ефекта или на антидепресанта, или на хидрокодона.

Съобщава се, че МАОИ засилват ефектите на поне едно опиоидно лекарство, причинявайки безпокойство, объркване и значително потискане на дишането или кома. Употребата на хидрокодон не се препоръчва при пациенти, приемащи МАО-инхибитори или в рамките на 14 дни след спиране на такова лечение.

Аспирин

Когато ибупрофен се прилага с аспирин, протеиновото свързване на аспирин се намалява, въпреки че клирънсът на свободния ибупрофен не се променя. Клиничното значение на това взаимодействие не е известно. Въпреки това, както при други продукти, съдържащи НСПВС, едновременното приложение на ибупрофен и аспирин обикновено не се препоръчва поради възможността от повишени нежелани реакции.

Депресанти на ЦНС

Пациенти, получаващи други опиоиди, антихистамини, антипсихотици, средства против тревожност или други депресанти на ЦНС (централна нервна система) едновременно с хидрокодон, могат да проявят допълнителна депресия на ЦНС. Когато се обмисля комбинирана терапия, дозата на едното или и на двете средства трябва да се намали.

Диуретици

Доказано е, че ибупрофен намалява натриуретичния ефект на фуроземид и тиазиди при някои пациенти. Този отговор се дължи на инхибиране на синтеза на простагландин в бъбреците. По време на съпътстващата терапия с ибупрофен пациентът трябва да се наблюдава внимателно за признаци на бъбречна недостатъчност, както и за диуретична ефикасност.

Литий

Доказано е, че ибупрофен повишава плазмената концентрация на литий и намалява бъбречния литиев клирънс. Средната минимална концентрация на литий се повишава с 15%, а бъбречният клирънс намалява с приблизително 20%. Този ефект се дължи на инхибирането на синтеза на простагландин в бъбреците от ибупрофен. Следователно, когато ибупрофен и литий се прилагат едновременно, пациентите трябва да се наблюдават за признаци на литиева токсичност.

Метотрексат

Съобщава се, че ибупрофен, както и други НСПВС, конкурентно инхибират натрупването на метотрексат в срезове от заешки бъбрек. Това може да показва, че ибупрофен може да повиши токсичността на метотрексат. Трябва да се внимава, когато ибупрофен се прилага едновременно с метотрексат.

Смесени агонисти/антагонисти опиоидни аналгетици

Агонисти/антагонисти аналгетици (тоест пентазоцин, налбуфин, буторфанол и бупренорфин) трябва да се прилагат с повишено внимание при пациенти, които са получили или получават курс на лечение с чист опиоиден агонист аналгетик като хидрокодон. В тази ситуация смесените агонисти/антагонисти аналгетици могат да намалят аналгетичния ефект на хидрокодон и/или могат да предизвикат симптоми на отнемане при тези пациенти.

Невромускулни блокиращи агенти

Хидрокодонът, както и други опиоидни аналгетици, могат да подобрят нервно-мускулното блокиращо действие на релаксантите на скелетните мускули и да предизвикат повишена степен на респираторна депресия.

Варфарин

Ефектите на варфарин и ибупрофен върху стомашно-чревното кървене са синергични, така че потребителите на двете лекарства заедно имат по-висок риск от сериозно стомашно-чревно кървене, отколкото потребителите на всяко лекарство самостоятелно.

Клинична фармакология

Хидрокодон

Хидрокодонът е полусинтетичен опиоиден аналгетик и антитусивен с множество действия, качествено подобни на тези на кодеина. Повечето от тях засягат централната нервна система и гладките мускули. Точният механизъм на действие на хидрокодон и други опиоиди не е известен, въпреки че се смята, че е свързан със съществуването на опиатни рецептори в централната нервна система. В допълнение към аналгезията, опиоидите могат да предизвикат сънливост, промени в настроението и замъгляване на съзнанието.

Абсорбция: След перорално дозиране, пиково плазмено ниво на хидрокодон от 27 нанограма/милилитър се постига на 1,7 часа. Ефектът на храната върху усвояването му не е установено.

Разпределение: Въпреки че степента на свързване на хидрокодон с протеини в човешката плазма не е определена със сигурност, структурните прилики със сродните опиоидни аналгетици предполагат, че хидрокодонът не се свързва в голяма степен с протеините. Тъй като повечето агенти в групата на полусинтетичните опиоиди с 5-пръстенен морфина се свързват с плазмения протеин до подобна степен (диапазон от 19% за хидроморфон до 45% за оксикодон), очаква се хидрокодонът да попадне в този диапазон.

Метаболизъм: Хидрокодонът проявява сложен модел на метаболизъм, включително O-деметилиране, N-деметилиране и 6-кето редукция до съответните 6-a- и 6-ßхидрокси метаболити. Хидроморфонът, мощен опиоид, се образува от О-деметилирането на хидрокодон и допринася за общия аналгетичен ефект на хидрокодона. Процесите на O- и N-деметилиране се медиират от отделни P-450 изоензими: CYP2D6 и CYP3A4, съответно.

Елиминиране: Хидрокодонът и неговите метаболити се елиминират предимно в бъбреците, със среден плазмен полуживот от 4,5 часа.

Ибупрофен

Ибупрофенът е нестероидно противовъзпалително средство, което има аналгетично и антипиретично действие. Неговият начин на действие, подобно на този на други НСПВС, не е напълно разбран, но може да бъде свързан с инхибиране на циклооксигеназната активност и синтеза на простагландин. Ибупрофенът е аналгетик с периферно действие. Ибупрофенът няма известни ефекти върху опиатните рецептори.

Абсорбция: След перорално дозиране, пиково плазмено ниво на ибупрофен от 30 микрограма/милилитър се достига на 1,8 часа.

Разпределение: Ибупрофенът е силно свързан с протеините (99%), както повечето други нестероидни противовъзпалителни средства.

Метаболизъм: Ибупрофенът присъства като рацемат и след абсорбция претърпява взаимно преобразуване в плазмата от R-изомера в S-изомера. Както R-, така и S-изомерите се метаболизират до два основни метаболита: (+)-2-4'-(2хидрокси-2-метил-пропил) фенил пропионова киселина и (+)-2-4'-(2карбоксипропил) фенил пропионова киселина, като и двете циркулират в плазмата в ниски нива спрямо изходния продукт.

Елиминиране: Ибупрофен се екскретира в урината, 50% до 60% като метаболити и приблизително 15% като непроменено лекарство и конюгат. Плазменият полуживот е 2,2 часа.

Дозировка

Комбинацията от хидрокодон и ибупрофен е под формата на таблетка за перорално приложение. Отпуска се по лекарско предписание.

След наблюдение на отговора към първоначалната терапия с хидрокодон и ибупрофен, дозата и честотата трябва да се коригират така, че да отговарят на нуждите на отделния пациент. За краткосрочно (обикновено по-малко от 10 дни) лечение на остра болка, препоръчителната доза е една таблетка на всеки 4 до 6 часа, ако е необходимо. Дозировката не трябва да надвишава 5 таблетки за период от 24 часа. Трябва да се има предвид, че толерантността към хидрокодон може да се развие при продължителна употреба и че честотата на неблагоприятните ефекти е свързана с дозата. За всеки пациент трябва да се търси най-ниската ефективна доза или най-дългия интервал на дозиране, особено при пациенти в напреднала възраст.

Заглавно изображение: CCO Public domain