трамадол и парацетамол (tramadol and paracetamol) | ATC N02AJ13

Въведение

Трамадол и парацетамол е комбинирано лекарство с фиксирана доза, използвано за лечение на умерена до силна болка.

Трамадол е опиоид, който се използва предимно като централно действащ аналгетик, който облекчава болката чрез действие върху специфични нервни клетки в гръбначния и главния мозък. Трамадол се свързва с опиоидните рецептори на мозъка и блокира предаването на болкови стимули. Показан е за лечение на болка с умерен до силен интензитет.

Парацетамол (ацетаминофен) е неопиоиден аналгетик и антипиретик, използван за лечение на висока температура и лека до умерена болка. Това е широко използвано лекарство без рецепта.

Показания

Трамадол и парацетамол е комбинация за овладяване на остра болка, достатъчно силна, за да изисква опиоиден аналгетик и за която алтернативните лечения са неадекватни.

Таблетките са показани за краткосрочна употреба от пет дни или по-малко, поради рисковете от пристрастяване и злоупотреба.

Противопоказания

• Деца под 12 години
• Следоперативно лечение при деца под 18 години след тонзилектомия и/или аденоидектомия.
• Остра или тежка бронхиална астма в неконтролирана обстановка или в отсъствие на оборудване за реанимационни мероприятия
• Известна или подозирана стомашно-чревна обструкция, включително паралитичен илеус.
• Предишна свръхчувствителност към трамадол, ацетаминофен, всякакви друг компонент на този продукт или опиоиди.
• Едновременна употреба на инхибитори на моноаминооксидазата (МАОИ) или употреба на МАО-инхибитори през последните 14 дни

Бременност и кърмене

Продължителната употреба на опиоидни аналгетици по време на бременност може да причини неонатален опиоиден синдром на отнемане. Наличните данни при бременни жени са недостатъчни, за да информират за свързания с лекарството риск за големи вродени дефекти и спонтанен аборт.

При проучвания върху репродукцията при животни комбинацията от трамадол и парацетамол намалява теглото на плода. В отделни проучвания на трамадол и парацетамол върху репродукцията при животни, приложението на трамадол самостоятелно по време на органогенезата намалява теглото на плода и намалява осификацията при мишки, плъхове и зайци.

Всички бременности имат основен риск от вроден дефект, загуба или други неблагоприятни резултати. В общото население на САЩ изчисленият основен риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт при клинично признати бременности е съответно 2-4% и 15-20%.

Трамадол не се препоръчва за акушерско предоперативно лечение или за аналгезия след раждане при кърмачки, тъй като безопасността му при кърмачета и новородени не е проучена. Трамадол и неговият метаболит, О-дезметилтрамадол (M1), присъстват в човешкото мляко. Няма информация за ефектите на лекарството върху кърмачето или ефектите на лекарството върху производството на кърма. Метаболитът M1 е по-мощен от трамадол при свързване с мю опиоиден рецептор. Публикувани проучвания съобщават за трамадол и М1 в коластрата с прилагане на трамадол на кърмачки в ранния следродилен период.

Поради потенциала за сериозни нежелани реакции, включително прекомерна седация и респираторна депресия при кърмачета, кърменето не се препоръчва по време на лечението с трамадол и парацетамол.

Предупреждения и предпазни мерки

Пристрастяване и злоупотреба

Като опиоид, трамадол излага пациентите на рискове от пристрастяване и злоупотреба. Пристрастяване може да възникне при препоръчителните дози и ако лекарството се използва неправилно или злоупотребява.

Животозастрашаваща респираторна депресия

Съобщава се за сериозна, животозастрашаваща или фатална респираторна депресия при употребата на опиоиди, дори когато се използват според препоръките. Респираторната депресия, ако не бъде незабавно разпозната и лекувана, може да доведе до спиране на дишането и смърт. Управлението на респираторната депресия може да включва внимателно наблюдение, поддържащи мерки и употреба на опиоидни антагонисти - налоксон, в зависимост от клиничния статус на пациента. Задържането на въглероден диоксид (CO2) от индуцирана от опиоиди респираторна депресия може да влоши седативния ефект на опиоидите.

Синдром на неонатален опиоиден абстинентен синдром

Продължителната употреба на трамадол по време на бременност може да доведе до абстиненция при новороденото. Синдромът на неонатален опиоиден абстинентен синдром, за разлика от синдрома на опиоидно отнемане при възрастни, може да бъде животозастрашаващ.

Рискове от взаимодействия с лекарства, повлияващи изоензимите на цитохром P450

Ефектите от едновременната употреба или преустановяването на цитохром Р450 3A4 индуктори, 3A4 инхибитори или 2D6 инхибитори върху нивата на трамадол и M1 са комплексни. Употребата на цитохром P450 3A4 индуктори, 3A4 инхибитори или 2D6 инхибитори с трамадол изисква внимателно разглеждане на ефектите върху основното лекарство. Трамадол, който е слаб инхибитор на обратното захващане на серотонин и норепинефрин и μ-опиоиден агонист, и активния метаболит, M1, който е по-мощен от трамадол при свързване с μ-опиоидни рецептори.

Хепатотоксичност

Парацетамолът се свързва със случаи на остра чернодробна недостатъчност, понякога водеща до чернодробна трансплантация и смърт. Повечето от случаите на увреждане на черния дроб са свързани с употребата на парацетамол в дози, които надвишават 4000 милиграма на ден и често включват повече от един продукт, съдържащ ацетаминофен. Прекомерният прием на лекарството може да бъде умишлен, за да причини самонараняване, или неумишлен, тъй като пациентите се опитват да получат повече облекчаване на болката или несъзнателно приемат други продукти, съдържащи парацетамол.

Рискът от остра чернодробна недостатъчност е по-висок при лица със съпътстващо чернодробно заболяване и при лица, които приемат алкохол, докато приемат ацетаминофен.

Рискове от едновременна употреба с бензодиазепини или други депресанти на ЦНС

Дълбока седация, респираторна депресия, кома и смърт могат да възникнат от едновременната употреба на трамадол с бензодиазепини или други депресанти на ЦНС (например небензодиазепинови седативи/хипнотици, анксиолитици, транквиланти, мускулни релаксанти, общи анестетици, антипсихотици, други опиоиди, алкохол).

Риск от серотонинов синдром

Съобщени са случаи на серотонинов синдром, потенциално животозастрашаващо състояние, при употребата на трамадол, по време на употреба със серотонинергични лекарства.

Серотонинергичните лекарства включват селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин (SSRIs), инхибитори на обратното захващане на серотонин и норепинефрин (SNRIs), трициклични антидепресанти, триптани, 5-НТ3 рецепторни антагонисти, лекарства, които засягат серотонинергичната невротрансмитерна система (например миртазапин, тразодон, трамадол), някои мускулни релаксанти и лекарства, които нарушават метаболизма на серотонина (включително МАО инхибитори, както тези, предназначени за лечение на психични разстройства, така и други, като линезолид и интравенозно метиленово синьо). Това може да се случи в рамките на препоръчания диапазон на дозиране.

Симптомите на серотониновия синдром могат да включват промени в психичното състояние (например възбуда, халюцинации, кома), автономна нестабилност (тахикардия, лабилно кръвно налягане, хипертермия), невромускулни аберации (хиперрефлексия, ригидност) и/или стомашно-чревни симптоми (гадене, повръщане, диария). Началото на симптомите обикновено настъпва в рамките на няколко часа до няколко дни от едновременната употреба, но може да се появи и по-късно.

Повишен риск от гърчове

Съобщава се за гърчове при пациенти, приемащи трамадол в рамките на препоръчания диапазон на дозиране. Спонтанни постмаркетингови съобщения показват, че рискът от гърчове се повишава при дози трамадол над препоръчвания диапазон.

Тежка хипотония

Трамадол може да причини тежка хипотония, включително ортостатична хипотония и синкоп при амбулаторни пациенти. Съществува повишен риск при пациенти, чиято способност да поддържат кръвно налягане вече е била компрометирана от намален кръвен обем или едновременно приложение на определени лекарства, потискащи ЦНС (фенотиазини или общи анестетици).

Риск от употреба при пациенти със стомашно-чревни заболявания

Трамадол е противопоказан при пациенти с известна или подозирана стомашно-чревна обструкция, включително паралитичен илеус. Трамадолът може да причини спазъм на сфинктера на Oddi. Опиоидите могат да причинят повишаване на серумната амилаза.

Анафилаксия и други реакции на свръхчувствителност

Има съобщения за сериозни и рядко фатални анафилактични реакции при пациенти, получаващи терапия с трамадол. Когато тези събития се появят, това често е след първата доза. Други докладвани алергични реакции включват пруритус, копривна треска, бронхоспазъм, ангиоедем, токсична епидермална некролиза и синдром на Stevens-Johnson. Пациенти с анамнеза за анафилактоидни реакции към трамадол и други опиоиди може да са изложени на повишен риск и следователно не трябва да получават медикамента.

Хипонатриемия

Съобщава се за хипонатриемия при употребата на трамадол и много случаи са тежки. Повечето случаи на хипонатриемия се наблюдават при жени на възраст над 65 години и през първата седмица от лечението. В някои доклади хипонатриемията е резултат от синдрома на неподходяща секреция на антидиуретичен хормон.

Хипогликемия

Съобщавани са случаи на хипогликемия, свързана с трамадол, някои от които са довели до хоспитализация. В повечето случаи пациентите са имали предразполагащи рискови фактори (захарен диабет).

Нежелани реакции

Най-честата честота на нежелани реакции, възникващи по време на лечението с трамадол и парацетамол е запек, диария, гадене, сънливост, анорексия, замаяност и повишено изпотяване.

По-долу са изброени нежеланите реакции, настъпили с честота най-малко 1% при еднократна доза или клинични изпитвания с повтарящи се дози на трамадол и парацетамол:

• Общи – астения, умора, горещи вълни
• Централна и периферна нервна система - световъртеж, главоболие, тремор
• Стомашно-чревна система – коремна болка, запек, диария, диспепсия, метеоризъм, сухота в устата, гадене, повръщане
• Психични разстройства - анорексия, безпокойство, объркване, еуфория, безсъние, нервност, сънливост
• Кожа и придатъци – сърбеж, обрив, повишено изпотяване

По-долу са изброени клинично значими нежелани реакции, настъпили с по-малка честота от 1%:

• Общи – гръдна болка, скованост, синкоп, синдром на отнемане
• Сърдечно-съдови заболявания - хипертония, влошена хипертония, хипотония
• Централна и периферна нервна система - атаксия, конвулсии, хипертония, мигрена, неволеви мускулни контракции, парестезии, ступор, световъртеж
• Стомашно-чревна система - дисфагия, мелена, оток на езика
• Нарушения на слуха и вестибуларния апарат – тинитус
• Сърдечни и ритъмни нарушения - аритмия, сърцебиене, тахикардия
• Черен дроб и жлъчна система – абнормна чернодробна функция
• Метаболитни и хранителни разстройства – намаляване на теглото
• Психични разстройства - амнезия, деперсонализация, депресия, злоупотреба с наркотици, емоционална лабилност, халюцинации, импотентност, паронирия, абнормно мислене
• Нарушения на червените кръвни клетки – анемия
• Дихателна система - диспнея
• Пикочна система - албуминурия, нарушение на уринирането, олигурия, задържане на урина
• Нарушения на зрението – двойно виждане

Предозиране

Трамадол и парацетамол е комбинирано лекарство. Клиничната изява на предозиране може да включва признаци и симптоми на токсичност с трамадол, ацетаминофен или и двете. Първоначалните симптоми на предозирането на трамадол може да включва респираторна депресия и/или гърчове. Първоначалните симптоми, наблюдавани през първите 24 часа след предозиране с ацетаминофен, са: анорексия, гадене, повръщане, неразположение, бледност и диафореза.

Трамадол

Острото предозиране с трамадол може да се прояви с респираторна депресия, сънливост, прогресираща до ступор или кома, отпуснатост на скелетните мускули, студена и лепкава кожа, свити зеници и в някои случаи белодробен оток, брадикардия, удължаване на QT интервала, хипотония, частична или пълна обструкция на дихателните пътища, гърчове и смърт. Изразена мидриаза, а не миоза, може да се наблюдава при хипоксия в ситуации на предозиране.

Съобщава се за смъртни случаи поради предозиране при злоупотреба с трамадол. Прегледът на докладите за случаи показва, че рискът от фатално предозиране се увеличава допълнително, когато трамадол се злоупотребява едновременно с алкохол или други депресанти на ЦНС, включително други опиоиди.

Парацетамол

При остро предозиране на парацетамол, зависимата от дозата, потенциално фатална чернодробна некроза е най-сериозният нежелан ефект. Също така се появяват бъбречна тубулна некроза, хипогликемична кома и тромбоцитопения. Плазмени нива на ацетаминофен над 300 микрограма/милилитър 4 часа след перорален прием са свързани с чернодробно увреждане при 90% от пациентите; минимално чернодробно увреждане се очаква, ако плазмените нива на 4-ия час са под 150 микрограма/милилитър или под 37,5 микрограма/милилитър на 12-ия час след приема. Ранните симптоми след потенциално хепатотоксично предозиране могат да включват: гадене, повръщане, диафореза и общо неразположение. Клинични и лабораторни доказателства за чернодробна токсичност може да не са очевидни до 48 до 72 часа след поглъщане.

Лекарствени взаимодействия

Инхибитори на CYP2D6

In vitro проучвания за лекарствени взаимодействия в човешки чернодробни микрозоми показват, че инхибиторите на CYP2D6 (флуоксетин, норфлуоксетин, амитриптилин и хинидин) инхибират метаболизма на трамадол в различна степен, което предполага, че едновременното приложение на тези съединения може да доведе до повишаване на концентрациите на трамадол и понижаване на концентрациите на М1. Пълното фармакологично въздействие на тези промени по отношение на ефикасността или безопасността не е известно.

Хинидин

Трамадол се метаболизира до M1 от CYP2D6. Проведено е проучване за изследване на ефекта на хинидин, селективен инхибитор на CYP2D6, върху фармакокинетиката на трамадол чрез прилагане на 200 милиграма хинидин два часа преди прилагането на 100 милиграма таблетка с удължено освобождаване на трамадол. Резултатите показват, че експозицията на трамадол се увеличава с 50-60%, а експозицията на M1 намалява с 50-60%. In vitro проучвания за лекарствени взаимодействия в човешки чернодробни микрозоми показват това трамадол няма ефект върху метаболизма на хинидин.

Циметидин

Едновременното приложение на трамадол и циметидин не води до клинично значими промени във фармакокинетиката на трамадол.

CYP3A4 инхибитори и индуктори

Трамадол се метаболизира от CYP3A4. Прилагането на инхибитори на CYP3A4, като кетоконазол и еритромицин, или индуктори на CYP3A4, като рифампин и жълт кантарион, с трамадол може да повлияе метаболизма на трамадол, което води до промяна на експозицията на трамадол.

Карбамазепин

Карбамазепин, индуктор на CYP3A4, повишава метаболизма на трамадол. Пациентите, приемащи карбамазепин, могат да имат значително намален аналгетичен ефект на трамадол. Едновременното приложение на трамадол и карбамазепин не се препоръчва.

Потенциални взаимодействия с други лекарства

Проучвания in vitro показват, че е малко вероятно трамадол да инхибира CYP3A4-медиирания метаболизъм на други лекарства, когато трамадол се прилага едновременно в терапевтични дози. Трамадол изглежда не индуцира собствения си метаболизъм при хора, тъй като наблюдаваните максимални плазмени концентрации след многократни перорални дози са по-високи от очакваните въз основа на единична доза.

Ранитидин повишава площта под кривата на парацетамол (AUC) 1,6 пъти. Повишаване на AUC се наблюдава и при низатидин и цизаприд. Ефектът се обяснява с това, че тези лекарства инхибират глюкуронирането на парацетамол.

Парацетамолът повишава плазмените концентрации на етинилестрадиол с 22%, като инхибира сулфатирането му. Парацетамолът повишава INR по време на терапия с варфарин и трябва да бъде ограничен до не повече от 2 грама на седмица.

Клинична фармакология

Трамадолът е опиоиден агонист и инхибитор на повторното захващане на норепинефрин и серотонин. Въпреки че начинът на действие на трамадол не е напълно изяснен, се смята, че аналгетичният ефект се дължи както на свързването с m-опиоидните рецептори, така и на слабото инхибиране на обратното захващане на норепинефрин и серотонин. Опиоидната активност на трамадол се дължи както на ниския афинитет на свързване на изходното съединение, така и на по-висок афинитет на свързване на О-деметилирания метаболит M1 към μ-опиоидните рецептори. При животински модели М1 е до 6 пъти по-мощен от трамадола за предизвикване на аналгезия и 200 пъти по-мощен за свързване с m-опиоиди. Индуцираната от трамадол аналгезия е само частично антагонизирана от опиатния антагонист налоксон в няколко теста върху животни. Относителният принос както на трамадол, така и на М1 за човешката аналгезия зависи от плазмените концентрации на всяко съединение.

Парацетамолът е неопиоиден, несалицилатен аналгетик. Мястото и механизмът на аналгетичния ефект на лекарството не са определени, но се смята, че включват предимно централни действия.

Фармакокинетика

Трамадол се прилага като рацемат и както [-], така и [+] формите на трамадол и М1 се откриват в кръвообращението.

Абсорбция. Абсолютната бионаличност на трамадол не е определена. Трамадол има средна абсолютна бионаличност от приблизително 75% след приложение на единична перорална доза от 100 милиграма комбинация трамадол и парацетамол. Трамадол има по-бавна абсорбция и по-дълъг полуживот в сравнение с парацетамол.

Когато се прилага с храна, времето за достигане на пикова плазмена концентрация се забавя с приблизително 35 минути за трамадол и почти един час за парацетамол. Въпреки това, пиковите плазмени концентрации и степента на абсорбция на трамадол и парацетамол не са повлияни.

Разпределение. Свързването на трамадол с плазмените протеини е приблизително 20%. Парацетамолът е широко разпространен в повечето телесни тъкани, с изключение на мазнините. Сравнително малка част (~20%) от парацетамол се свързва с плазмените протеини.

Елиминиране. Трамадол се елиминира главно чрез метаболизъм в черния дроб, а метаболитите се елиминират главно чрез бъбреците. Плазменият полуживот на елиминиране на рацемичния трамадол и М1 е съответно приблизително 5-6 и 7 часа след приложение. Видимият плазмен елиминационен полуживот на рацемичния трамадол се увеличава до 7-9 часа при многократно дозиране.

Полуживотът на парацетамол е около 2 до 3 часа при възрастни. Той е малко по-къс при деца и малко по-дълъг при новородени и при пациенти с цироза. Парацетамолът се елиминира от тялото предимно чрез образуване на глюкуронид и сулфатни конюгати в зависимост от дозата.

Метаболизъм. След перорално приложение трамадолът се метаболизира екстензивно по редица пътища, включително CYP2D6 и CYP3A4, както и чрез конюгиране на основния и метаболитите. Основните метаболитни пътища изглежда са N- и O-деметилиране и глюкурониране или сулфатиране в черния дроб. Метаболитът M1 (О-дезметилтрамадол) е фармакологично активен при животински модели. Образуването на M1 зависи от CYP2D6 и като такова подлежи на инхибиране, което може да повлияе на терапевтичния отговор.

Дозировка

Трамадол и парацетамол се предлагат в комбинация под формата на таблетки. Началната доза е 2 таблетки на всеки 4 до 6 часа, ако е необходимо за облекчаване на болката до максимум 8 таблетки на ден. Комбинацията трамадол и парацетамол не е одобрена за употреба повече от 5 дни.

Заглавно изображение: CCO Public domain