оксикодон и ибупрофен (oxycodone and ibuprofen) | ATC N02AJ19

Оксикодон е полусинтетичен опиоиден аналгетик с централно действие. Той действа върху мю-, каппа- и делта-опиоидните рецептори в мозъка, гръбначния мозък и органите. Разработен през 1916 г. в Германия, той се предписва за облекчаване на умерена и силна болка.

Ибупрофен е нестероидно противовъзпалително лекарство с аналгетични и антипиретични свойства. Ибупрофенът е одобрен от FDA за лечение на възпалителни и ревматоидни заболявания. Д-р Стюарт Адамс открива ибупрофен по време на търсенето на алтернатива на кортикостероидната терапия за пациенти с ревматоиден артрит. Първоначално патентован през 1961 година от д-р Адамс и Джон Никълсън като 2-(4-изобутилфенил) пропионова киселина, ибупрофенът се превръща в едно от най-често използваните лекарства в света.

Показания

Комбинацията оксикодон и ибупрофен е показана за краткосрочно (не повече от 7 дни) лечение на остра, умерена до силна болка.

Противопоказания

Оксикодон

Оксикодон е противопоказан при:

• свръхчувствителност към лекарството
• тежка респираторна депресия
• тежка хронична обструктивна белодробна болест
• белодробно сърце
• тежка бронхиална астма
• паралитична чревна обструкция или забавено изпразване на стомаха
• остър корем

Ибупрофен

Ибупрофен е противопоказан при пациенти с:

• известна анамнеза за свръхчувствителност или алергични реакции към самото лекарство, други НСПВС или аспирин
• активно стомашно-чревно или мозъчно-съдово кървене
• неконтролирана сърдечна недостатъчност
• лупус еритематодес
• бъбречно увреждане
• чернодробно увреждане или заболяване

Предупреждения и предпазни мерки

Респираторна депресия

Оксикодонът може да предизвика свързана с дозата респираторна депресия, като действа директно върху дихателните центрове на мозъчния ствол. Оксикодон също засяга центъра, който контролира дихателния процес и може да доведе до нарушения в дишането. Респираторната депресия възниква най-често при възрастни или изтощени пациенти, обикновено след големи начални дози или когато опиоидите се дават заедно с други средства, които потискат дишането. Оксикодон трябва да се използва с изключително внимание при пациенти със значителна хронична обструктивна белодробна болест или cor pulmonale и при пациенти със значително намален респираторен резерв, хипоксия, хиперкапния или съществуваща респираторна депресия. При такива пациенти дори обичайните терапевтични дози оксикодон могат да намалят дихателния стимул до апнея.

Хипотензивен ефект

Оксикодон, подобно на всички опиоидни аналгетици, може да причини тежка хипотония. Оксикодон може да предизвика ортостатична хипотония при амбулаторни пациенти. Оксикодон, подобно на всички опиоидни аналгетици, трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти в циркулаторен шок, тъй като вазодилатацията, предизвикана от лекарството, може допълнително да намали сърдечния дебит и кръвното налягане.

Травма на главата и повишено вътречерепно налягане

Респираторните депресивни ефекти на опиоидите и способността им да повишават налягането на цереброспиналната течност могат да бъдат значително повишени при наличие на нараняване на главата, вътречерепни лезии или съществуващо повишение на вътречерепното налягане. Освен това опиоидите предизвикват нежелани реакции, които могат да замъглят клиничното протичане на пациенти с наранявания на главата.

Стомашно-чревни ефекти

Сериозна стомашно-чревна токсичност, като възпаление, кървене, язва и перфорация на стомаха, тънките или дебелите черва, може да възникне по всяко време, със или без предупредителни симптоми, при пациенти, лекувани с нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) като ибупрофен. Незначителните проблеми с горната част на стомашно-чревния тракт, като диспепсия, са чести и могат да възникнат по всяко време на лечението с НСПВС. Поради това лекарите и пациентите трябва да бъдат нащрек за язви и кървене дори при липса на предишни симптоми от стомашно-чревния тракт. Дори краткосрочната терапия не е без риск. НСПВС трябва да се предписват с изключителна предпазливост при тези с анамнеза за язвена болест или стомашно-чревно кървене. Повечето спонтанни съобщения за фатални стомашно-чревни събития са при пациенти в напреднала възраст или изтощени пациенти и следователно трябва да се обърне специално внимание при лечението на тази популация. За да се сведе до минимум потенциалният риск от нежелано стомашно-чревно събитие, периодът на лечение трябва да бъде възможно най-кратък. При пациенти с висок риск трябва да се обмислят алтернативни терапии, които не включват НСПВС. В допълнение към минала анамнеза за язвена болест, фармакоепидемиологичните проучвания са идентифицирали няколко други съпътстващи терапии или съпътстващи заболявания, които могат да повишат риска от стомашно-чревно кървене, като: лечение с перорални кортикостероиди, лечение с антикоагуланти, по-продължителна терапия с НСПВС, тютюнопушене и алкохолизъм.

Анафилактоидни реакции

Анафилактоидни реакции могат да възникнат при пациенти без известна предшестваща експозиция на ибупрофен. Ибупрофен не трябва да се употребява от пациенти с аспиринова триада или анамнеза за ангиоедем. Триадата обикновено се среща при пациенти с астма, които имат ринит с или без назални полипи или които проявяват тежък, потенциално фатален бронхоспазъм след прием на аспирин или други НСПВС. Има съобщения за фатални реакции към НСПВС при такива пациенти.

Напреднало бъбречно заболяване

При пациенти с напреднало бъбречно заболяване не се препоръчва лечение с ибупрофен. Въпреки това, ако трябва да се започне терапия, поради компонента на НСПВС, се препоръчва внимателно проследяване на бъбречната функция на пациента. Ако обаче трябва да се започне терапия с НСПВС, препоръчително е внимателно проследяване на бъбречната функция.

Рискови пациенти

Както при всеки опиоиден аналгетик, оксикодон трябва да се използва с повишено внимание при пациенти в старческа възраст или изтощени пациенти и такива с тежко увреждане на чернодробната, белодробната или бъбречната функция, хипотиреоидизъм, болест на Адисон, остър алкохолизъм, конвулсивни разстройства, депресия на ЦНС или кома, делириум, кифосколиоза, свързана с респираторна депресия, токсична психоза, хипертрофия на простатата или стриктура на уретрата. Трябва да се спазват обичайните предпазни мерки и да се има предвид възможността от потискане на дишането, постурална хипотония и променен психичен статус.

Употреба при заболяване на панкреаса/жлъчните пътища

Оксикодон може да причини спазъм на сфинктера на Oddi и трябва да се използва с повишено внимание при пациенти със заболяване на жлъчните пътища, включително остър панкреатит. Опиоидите като оксикодон могат да причинят повишаване на нивото на серумната амилаза.

Кашличен рефлекс

Оксикодонът потиска кашличния рефлекс. Както при други продукти, съдържащи опиоиди, трябва да се внимава, когато оксикодон се използва след операцията и при пациенти с белодробно заболяване.

Ефект върху диагностичните признаци

Антипиретичната и противовъзпалителната активност на ибупрофен може да намали температурата и възпалението, като по този начин намалява тяхната полезност като диагностични признаци при откриване на усложнения на предполагаеми неинфекциозни, невъзпалителни болезнени състояния.

Чернодробни ефекти

Както при другите НСПВС, има съобщения, че ибупрофен причинява гранични повишения на един или повече чернодробни ензими. Това може да се случи при до 15% от пациентите. Тези аномалии могат да прогресират, да останат по същество непроменени или да са преходни при продължаване на терапията. Пациент със симптоми и/или признаци, предполагащи чернодробна дисфункция, или при който е настъпил абнормен чернодробен тест, трябва да бъде оценен за доказателство за развитие на по-тежки чернодробни реакции по време на лечение с ибупрофен. Тежки чернодробни реакции, включително жълтеница и случаи на фатален хепатит, са докладвани при употреба на ибупрофен, както и при други НСПВС.

Бъбречни ефекти

Трябва да се внимава при започване на лечение с ибупрофен при пациенти със значителна дехидратация. Препоръчително е пациентите първо да се рехидратират и след това да се започне терапия с ибупрофен. Препоръчва се повишено внимание и при пациенти с предшестващо бъбречно заболяване. Както при другите НСПВС, продължителното приложение на ибупрофен е довело до бъбречна папиларна некроза и други бъбречни патологични промени. Бъбречна токсичност е наблюдавана и при пациенти, при които бъбречните простагландини имат компенсаторна роля в поддържането на бъбречната перфузия.

Метаболитите на ибупрофен се елиминират предимно чрез бъбреците. Степента, до която метаболитите могат да се натрупат при пациенти с бъбречна недостатъчност, не е проучена. Пациенти със значително увредена бъбречна функция трябва да бъдат по-внимателно наблюдавани.

Хематологични ефекти

Ибупрофен, подобно на други НСПВС, може да инхибира тромбоцитната агрегация, но ефектът е количествено по-малък и с по-кратка продължителност от този, наблюдаван при аспирин. Доказано е, че ибупрофенът удължава времето на кървене при здрави индивиди. Тъй като този продължителен ефект на кървене може да бъде увеличен при пациенти с подлежащи хемостатични дефекти, ибупрофен трябва да се използва с повишено внимание при лица с присъщи коагулационни дефекти и такива на антикоагулантна терапия.

Задържане на течности и оток

Има съобщения за задържане на течности и оток във връзка с ибупрофен. Следователно лекарството трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с анамнеза за сърдечна декомпенсация, хипертония или сърдечна недостатъчност.

Бременност и кърмене

Комбинацията от оксикодон и ибупрофен не трябва да се използва през третия триместър на бременността поради потенциала на ибупрофен да инхибира простагландин синтетазата, което може да удължи бременността и да попречи на раждането. Оксикодон не се препоръчва за употреба при жени по време и непосредствено преди раждане и раждане, тъй като пероралните опиоиди могат да причинят респираторна депресия при новороденото.

Ибупрофен не преминава в кърмата в значителни количества. Американската академия по педиатрия класифицира ибупрофен като съвместим с кърменето. При проучвания, използващи анализ от 1 mcg/mL, ибупрофен не е открит в млякото на кърмещи майки. Оксикодон се екскретира в човешкото мляко. Симптоми на отнемане и/или респираторна депресия са наблюдавани при новородени, чиито майки са приемали наркотични аналгетици по време на бременност. Въпреки че не са документирани неблагоприятни ефекти при кърмачето, при кърмачетата може да настъпи абстиненция, когато приложението на опиоиден аналгетик от майката бъде преустановено.

Поради потенциала за сериозни нежелани реакции при кърмачета от оксикодон, трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови лекарството, като се вземе предвид важността на лекарството за майката.

Нежелани лекарствени реакции

Оксикодон

При използване на оксикодон се наблюдава по-малък брой странични ефекти, отколкото при използване на други наркотични аналгетици от редица опиоиди, по-специално, когато се използва, има по-малко инфекциозни усложнения, гадене, повръщане, отколкото при използване на морфин. Други странични ефекти на лекарството са:

• Алергични реакции и кожни реакции - кожен обрив, сърбеж по кожата, синдром на Lyell, уртикария, фотодерматоза, херпесни обриви.
• От страна на храносмилателната система - запек или диария, сухота в устата, диспепсия, жлъчни колики, гингивит, стоматит, метеоризъм, чревна непроходимост, кървене от венците, увреждане на зъбите или тяхното обезцветяване.
• От страна на нервната система - замаяност, слабост, сънливост, главоболие, парестезии, промени в мускулния тонус, нарушена координация на движенията, световъртеж, тремор, конвулсии, промени в настроението, миоза, лакримация, депресия, тревожност, еуфория, халюцинации, объркване на съзнанието, деперсонализация, промяна на вкуса.
• От страна на сърдечно-съдовата система - нарушения на сърдечния ритъм, тахикардия, лимфаденопатия.
• От пикочно-половата система - импотентност, аменорея, намалено либидо.
• От страна на дихателната система - рядко потискане на дишането, бронхоспазъм, ларингоспазъм, кашлица, промяна на гласа.

При продължителна употреба на оксикодон е възможна физическа зависимост от лекарството и пристрастяване. При продължителна употреба на лекарството и внезапното му оттегляне може да се наблюдава синдром на отнемане, придружен от безпокойство, лакримация, ринорея, прозяване, изпотяване, тремор, мускулна болка, мидриаза и тахикардия. По-рядко се наблюдават и раздразнителност, безпокойство, болки в гърба и ставите, обща слабост, коремни спазми, безсъние, гадене, загуба на апетит, повръщане, диария, артериална хипертония, повишена честота на дишане.

Ибупрофен

Страничните ефекти при употреба на ибупрофен могат да бъдат:

• От страна на храносмилателната система: НСПВС-гастропатия (гадене, повръщане, коремна болка, киселини, намален апетит, диария, метеоризъм, болка и дискомфорт в епигастралната област), язви на стомашно-чревната лигавица (при някои случаи, усложнени от перфорация и кървене); дразнене, сухота на лигавицата на устната кухина или болка в устата, разязвяване на лигавицата на венците, афтозен стоматит, панкреатит, запек, хепатит.
• От страна на дихателната система: задух, бронхоспазъм.
• От страна на сетивата: загуба на слуха, звънене или шум в ушите, обратим токсичен оптичен неврит, замъглено зрение или диплопия, сухота и дразнене на очите, подуване на конюнктивата и клепачите (от алергичен произход), скотома.
• От страна на нервната система: главоболие, замаяност, безсъние, тревожност, нервност и раздразнителност, психомоторна възбуда, сънливост, депресия, объркване, халюцинации, рядко - асептичен менингит (по-често при пациенти с автоимунни заболявания).
• От страна на сърдечно-съдовата система: развитие или засилване на HF, тахикардия, повишаване на кръвното налягане.
• От пикочната система: остра бъбречна недостатъчност, алергичен нефрит, нефротичен синдром (оток), полиурия, цистит.
• Алергични реакции: кожен обрив (уртикария, обикновено еритематозен), кожен сърбеж, ангиоедем, анафилактоидни реакции, анафилактичен шок, бронхоспазъм, треска, ексудативна еритема мултиформе (включително синдром на Stevens-Johnson), токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell), еозинофилия, алергичен ринит.
• От страна на хемопоетичните органи: анемия (включително хемолитична, апластична), тромбоцитопения и тромбоцитопенична пурпура, агранулоцитоза, левкопения.
• Други: повишено изпотяване.

Рискът от развитие на язви на стомашно-чревната лигавица, кървене (стомашно-чревно, гингивално, маточно, хемороидално), зрителни нарушения (нарушения на цветното зрение, скотома, амблиопия) се увеличава при продължителна употреба в големи дози ибупрофен.

Предозиране

Острото предозиране с оксикодон може да се прояви с потискане на дишането, сънливост, прогресираща до ступор или кома, отпуснатост на скелетните мускули, студена и лепкава кожа, свити зеници, брадикардия или хипотония. В тежки случаи може да настъпи смърт.

Токсичността на ибупрофен зависи от количеството погълнато лекарство и времето, изминало от поглъщането, въпреки че индивидуалният отговор може да варира, което налага индивидуална оценка на всеки случай. Макар и рядко, в медицинската литература се съобщава за сериозна токсичност и смърт при предозиране на ибупрофен. Най-често съобщаваните симптоми на предозиране с ибупрофен включват коремна болка, гадене, повръщане, летаргия и сънливост. Други симптоми от страна на централната нервна система включват главоболие, шум в ушите, депресия на ЦНС и гърчове. Съобщава се също за сърдечно-съдова токсичност, включително хипотония, брадикардия, тахикардия и предсърдно мъждене.

Лекарствени взаимодействия

Оксикодон

Оксикодон се метаболизира частично до оксиморфон чрез цитохром P450 изоензима CYP2D6. Въпреки че този път може да бъде блокиран от различни лекарства (например някои сърдечно-съдови лекарства и антидепресанти), все още не е доказано, че такава блокада е от клинично значение с този агент. Клиницистите обаче трябва да са наясно с това възможно взаимодействие.

Антихолинергици: Едновременната употреба на антихолинергици с оксикодонови препарати може да доведе до паралитичен илеус.

Депресанти на ЦНС: пациенти, приемащи наркотични аналгетици, общи анестетици, фенотиазини, други транквиланти, седативно-хипнотични средства или други депресанти на ЦНС (включително алкохол) едновременно с оксикодон, могат да проявят адитивно ЦНС депресия. Интерактивни ефекти, водещи до респираторна депресия, хипотония, дълбока седация или кома, могат да възникнат, ако тези лекарства се приемат в комбинация с обичайната доза оксикодон. Когато се обмисля такава комбинирана терапия, дозата на едното или и на двете средства трябва да се намали.

Смесени опиоидни аналгетици агонисти/антагонисти: аналгетиците агонисти/антагонисти (тоест пентазоцин, налбуфин, буторфанол и бупренорфин) трябва да се прилагат с повишено внимание при пациенти, които са получили или получават курс на лечение с чист опиоиден агонист аналгетик като оксикодон. В тази ситуация смесените агонисти/антагонисти аналгетици могат да намалят аналгетичния ефект на оксикодон и/или могат да предизвикат симптоми на отнемане при тези пациенти.

Инхибитори на моноаминооксидазата (МАО-инхибитори): Съобщава се, че МАО-инхибиторите засилват ефектите на поне едно опиоидно лекарство, причинявайки безпокойство, объркване и значително потискане на дишането или кома. Употребата на оксикодон не се препоръчва при пациенти, приемащи MAOI или в рамките на 14 дни след спиране на такова лечение.

Невромускулни блокиращи агенти: Оксикодон, както и други опиоидни аналгетици, могат да засилят нервно-мускулното блокиращо действие на релаксантите на скелетните мускули и да предизвикат повишена степен на респираторна депресия.

Ибупрофен

АСЕ-инхибитори: Докладите показват, че НСПВС могат да намалят антихипертензивния ефект на АСЕ-инхибиторите. Това взаимодействие трябва да се има предвид при пациенти, приемащи ибупрофен едновременно с АСЕ-инхибитори.

Аспирин: Както при други продукти, съдържащи НСПВС, едновременното приложение на ибупрофен и аспирин обикновено не се препоръчва поради възможността от повишени нежелани реакции.

Диуретици: Доказано е, че ибупрофен намалява натриуретичния ефект на фуроземид и тиазиди при някои пациенти. Този отговор се дължи на инхибиране на бъбречния простагландинов синтез. По време на съпътстващата терапия с ибупрофен пациентът трябва да се наблюдава внимателно за признаци на бъбречна недостатъчност.

Литий: Доказано е, че ибупрофен повишава плазмената концентрация на литий и намалява бъбречния клирънс на литий. Този ефект се дължи на инхибирането на синтеза на простагландин в бъбреците от ибупрофен. Така, когато се прилага ибупрофен и литий едновременно пациентите трябва да се наблюдават за признаци на литиева токсичност.

Метотрексат: Съобщава се, че ибупрофен, както и други НСПВС конкурентно инхибират натрупването на метотрексат в срезове от заешки бъбрек. Това може да показва, че ибупрофен може да повиши токсичността на метотрексат. Трябва да се внимава, когато ибупрофен се прилага едновременно с метотрексат.

Варфарин: Ефектите на варфарин и НСПВС върху стомашно-чревното кървене са синергични, така че употребяващите двете лекарства заедно имат по-голям риск от сериозно стомашно-чревно кървене, отколкото употребяващите едно от двете лекарства самостоятелно.

Клинична фармакология

Оксикодон

Оксикодон е полусинтетичен опиоиден аналгетик с множество действия, които включват централната нервна система и гладката мускулатура. Механизмът на действие на оксикодон не е известен, но се смята, че е свързан със свързването му с опиатните рецептори в централната нервна система. В допълнение към аналгезията, опиоидите могат да предизвикат седация и респираторна депресия.

Абсорбция. Оксикодон се абсорбира бързо след приложение. Максимални концентрации (Cmax) на оксикодон, вариращи от 9,8 до 11,7 нанограма/милилитър, се получават в рамките на 1,3 часа до 2,1 часа след прилагане. Многократното приложение лекарството на всеки 6 часа води до приблизително 50-65% увеличение на Cmax. В присъствието на храна бионаличността на оксикодон е леко повишена (25%).

Разпределение. Свързването на оксикодон с протеините в серума е приблизително 45%.

Метаболизъм. Оксикодон се метаболизира в черния дроб чрез N-деметилиране и О-деметилиране, 6-кеторедукция и глюкурониране. Основният циркулиращ метаболит е нороксикодон, който притежава слаба аналгетична активност. Оксиморфонът, крайният продукт на О-деметилирането, има аналгетична активност, но присъства в плазмата в ниски концентрации. Метаболизмът на оксикодон до оксиморфон се осъществява чрез CYP2D6.

Елиминиране. Оксикодон се елиминира от системното кръвообращение със стойности на полуживот (T 1/2), вариращи от 3,1 часа до 3,7 часа след приложение на единична доза. Екскрецията на непроменен оксикодон в урината възлиза на приблизително 4% от приложената доза оксикодон.

Ибупрофен

Ибупрофенът е нестероидно противовъзпалително средство, което има аналгетично и антипиретично действие. Неговият начин на действие, подобно на други НСПВС, не е напълно разбран, но се смята, че е свързан с инхибирането на циклооксигеназната активност и синтеза на простагландин. Ибупрофенът е аналгетик с периферно действие. Ибупрофенът няма известни ефекти върху опиатните рецептори.

Абсорбция. Ибупрофен се абсорбира бързо след перорално приложение на Combunox. Стойностите на Cmax варират от 18,5 до 34,3 микрограма/милилитър и се достигат 1,6 часа до 3,1 часа след перорално приложение. Многократното приложение на всеки 6 часа не води до натрупване на ибупрофен. Бионаличността на ибупрофен не се променя в присъствието на храна.

Разпределение. Ибупрофен се свързва в голяма степен с плазмените протеини (99%).

Метаболизъм. Ибупрофенът присъства като рацемат и след абсорбция претърпява взаимно преобразуване в плазмата от R-изомер в S-изомер. Както R-, така и S- изомерите се метаболизират до два основни метаболита: (+)-2-4'-(2-хидрокси-2-метил-пропил) фенил пропионова киселина и (+)-2-4'-(2 -карбоксипропил) фенил пропионова киселина, като и двете циркулират в плазмата в ниски нива спрямо изходната.

Елиминиране. Ибупрофен се елиминира от системното кръвообращение със стойности на полуживот (T1/2), вариращи от 1,8 часа до 2,6 часа след приложение на еднократна доза. Уринарната екскреция на непроменен ибупрофен е минимална (по-малко от 0,2% от приложената доза ибупрофен).

Дозировка

Комбинацията оксикодон и ибупрофен е под формата на таблетки за перорално приложение. Отпуска се по лекарско предписание.

За лечение на остра умерена до силна болка препоръчителната доза оксикодон и ибупрофен е една таблетка, приета перорално. Дозировката не трябва да надвишава 4 таблетки за период от 24 часа за повече от 7 дни.

Заглавно изображение: CCO Public domain