кодеин и парацетамол (codeine and paracetamol) | ATC N02AJ06

Кодеинът е естествено срещащо се химично съединение от групата на опиатите. Използва се като болкоуспокояващо, обикновено в комбинация с парацетамол, и като средство за потискане на кашлицата. Той е в списъка на основните лекарства на Световната здравна организация.

Кодеинът е изолиран от опиумния мак Papaver somniferum от Пиер Жан Робике през 1832 г. Първият немски патент за икономичен препарат на метилморфин (кодеин) е регистриран от Алберт Нол през 1886 година.

Ацетаминофенът, известен също като N-ацетил-пара-аминофенол или парацетамол в много страни, е неопиоиден аналгетик и антипиретик, използван за лечение на болка и треска. Парацетамол е активно вещество, аналгетик и антипиретик от групата на анилидите.

Парацетамолът не е нестероидно противовъзпалително лекарство, механизмът му на действие е коренно различен. За разлика от ибупрофен, аспирин и други НСПВС, парацетамолът действа на нервната система и принадлежи към различна класификационна група.

Показания

Комбинацията кодеин и парацетамол се използват за лечение на лека до умерена болка, както в нейната остра, така и в хронична форма, включително приложението им при онкологични пациенти и при палиативни грижи. Международната асоциация за изследване на болката заявява, че хроничната болка е болка, която продължава след нормалния период на заздравяване на тъканите, който се оценява на три месеца.

Комбинацията може да се използва при деца на възраст над 12 години за краткотрайно облекчаване на умерена болка, която не се облекчава само от други болкоуспокояващи като парацетамол или ибупрофен.

Противопоказания

Кодеин

• Тежка респираторна депресия, остър астматичен пристъп, ХОББ.
• Кодеин не трябва да се използва при пациенти под дванадесет години.
• Диария, свързана с псевдомембранозен колит или причинена от инвазивни микроорганизми.
• Кодеин не се препоръчва през 1 триместър. Да не се прилага по време на бременност, освен ако ползите не превишават потенциалните рискове.
• Педиатрични пациенти със затлъстяване или състояния, които могат да засегнат дишането, включително такива с анамнеза за тонзилектомия или аденоидектомия.
• Едновременната употреба на кодеин с бензодиазепини или други депресанти на ЦНС, включително алкохол, може да причини респираторна депресия, дълбока седация, кома и смърт.

Парацетамол

• Свръхчувствителност към парацетамол.
• Алкохолизъм.
• Пълна или непълна комбинация от бронхиална астма, рецидивираща полипоза на носа и параназалните синуси.
• Прогресиращо бъбречно заболяване, тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс под 30 милилитра/минута).
• Активно стомашно-чревно кървене, възпалителни заболявания на стомашно-чревния тракт.
• Тежка чернодробна недостатъчност или активно чернодробно заболяване.
• Състояние след аорто-коронарен байпас.
• Неонатален период (до 1 месец).
• Бременност (трети триместър).

Бременност и кърмене

Кодеин

Кодеинът е класифициран като лекарство от категория C при бременност. Няма завършени адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени. Кодеинът трябва да се използва по време на бременност само ако потенциалната полза надвишава потенциалния риск от лекарството за плода.

Кодеинът е показал ембриолетални и фетотоксични ефекти при модели на хамстери, плъхове и мишки при около 2-4 пъти максималната препоръчителна доза при хора. Токсичните за майката дози, които са били около 7 пъти над максималната препоръчителна доза при хора от 360 милиграма/ден, са били свързани с данни за костна резорбция и непълна костна осификация.

Кодеинът е противопоказан при жени по време на кърмене. При обичайни терапевтични дози, кодеинът и неговият активен метаболит могат да присъстват в кърмата в много ниски дози и е малко вероятно да повлияят на кърмачето. Въпреки това, ако пациентът е свръхбърз метаболизатор на CYP2D6, по-високи нива на активния метаболит, морфин, могат да бъдат открити в кърмата и много рядко това може да доведе до симптоми на опиоидна токсичност при бебето, което може да бъде фатално.

Парацетамол

Повечето от по-старите репродуктивни проучвания и епидемиологични данни не показват вредно въздействие на парацетамол върху здравето на плода или новороденото. Многобройни проучвания предполагат възможна връзка между приема на парацетамол по време на бременност и повишената честота на астма при деца. Влиянието на парацетамола върху развитието на хемопоетични стволови клетки в кръвта от пъпна връв, което може да доведе до диференциация на имунни клетки, се обсъжда като възможен патомеханизъм. Няма достатъчно данни за оценка на безопасността на дългосрочната употреба по време на бременност. Въпреки това, скорошно проучване от университета в Осло категорично предполага, че приемането на парацетамол по време на бременност и кърмене, особено за дълъг период от време, може да доведе до последващи забавяния в развитието на нероденото дете.

Подозрението, че децата, които са били изложени на активната съставка парацетамол в утробата, може по-късно да развият поведенчески проблеми, беше потвърдено от проучване на изследователи от университета в Бристол, включващо общо 14 500 майки и техните деца. Седемгодишните деца, чиито майки са приемали ацетаминофен между 19 и 32 седмица от бременността, имат 46% увеличение на риска от поведенчески проблеми.

Въпреки че парацетамолът преминава в кърмата в малки количества, не са докладвани неблагоприятни ефекти върху кърмачетата при прием на парацетамол по време на кърмене.

Предупреждения и предпазни мерки

Кодеин

Фармакогеномни съображения: Пациенти, които са ултрабързи метаболизатори на кодеин поради ген за полиморфизъм на CYP2D6 (ултрабързи метаболизатори), могат бързо да метаболизират кодеин до морфин. Следователно, при стандартни дози кодеин, тези пациенти могат да изпитат симптомите на предозиране с опиоиди. Следователно етикетът на лекарството на FDA за кодеин съобщава, че индивиди, които са свръхбързи метаболизатори, могат да имат животозастрашаваща или фатална респираторна депресия при терапевтична доза.

Въпреки че съществува значителна хетерогенност по отношение на ензимната способност на CYP2D6 в рамките на всички етноси, латиноамериканците и пациенти от европеидната раса проявяват най-висока функционалност на CYP2D6 „свръхбърз метаболизатор“.

Зависимост от кодеин и последващо отнемане: Както при другите опиоиди, хроничната употреба на кодеин може да доведе до физическа и психологическа зависимост. Когато се развие физическа зависимост и лекарството бъде внезапно спряно, могат да се появят симптоми на опиоидно отнемане. Симптомите включват: изпотяване, безсъние, слабост, стомашни спазми, гадене, повръщане, диария, мускулни спазми, втрисане, раздразнителност и болка. За да се сведат до минимум симптомите на отнемане, дългосрочните потребители трябва постепенно да намалят приема на кодеин под наблюдението на лекар.

Парацетамол

Хепатотоксичност: Употребата на парацетамол е свързана с чернодробна недостатъчност, понякога водеща до чернодробни трансплантации или смъртни случаи. Хепатотоксичността, наблюдавана при употребата на парацетамол, обикновено съответства на високи дози, които надвишават препоръчваната максимална доза. Този ефект може да бъде свързан с консумацията на множество лекарствени продукти, съдържащи парацетамол като съставка. Чернодробно увреждане също е документирано при пациенти с продължителен прием на парацетамол.

Грешки при дозиране: Предупреждение на FDA (Агенцията за контрол на храните и лекарствата на САЩ) подчертава важността на предотвратяването на грешки при дозиране, особено при прилагане на ацетаминофен на педиатрични пациенти. В допълнение, се подчертава необходимостта от гарантиране, че общата дневна доза ацетаминофен не надвишава препоръчителния максимум, когато се отчитат всички лекарства, съдържащи парацетамол.

Въпреки че тези ефекти, предупреждения и асоциации са документирани, ацетаминофенът остава безопасно и ефективно лекарство, когато се използва точно. Текущата препоръка на производителя за доза е ограничена до 3 и 3,25 грама за 24 часа, в зависимост от формулировката. Въпреки това, токсичността е рядка при дози под 200 милиграма/килограм за дете или 150 милиграма/килограма за възрастни.

Нежелани реакции

Кодеин

Честите нежелани реакции, свързани с употребата на кодеин, включват сънливост и запек. По-рядко срещани са сърбеж, гадене, повръщане, сухота в устата, миоза, ортостатична хипотония, задържане на урина, еуфория и дисфория. Редки нежелани реакции включват анафилаксия, гърчове, остър панкреатит и респираторна депресия. Както при всички опиати, дългосрочните ефекти могат да варират, но могат да включват намалено либидо, апатия и загуба на паметта. Някои хора може да имат алергични реакции към кодеин, като подуване на кожата и обриви.

Толерантността към много от ефектите на кодеина, включително неговите терапевтични ефекти, се развива при продължителна употреба. Това се случва с различна скорост за различни ефекти, като например толерантността към ефектите, предизвикващи запек, се развива особено бавно.

Както при другите опиоиди, потенциално сериозна нежелана лекарствена реакция е респираторната депресия. Тази депресия е свързана с дозата и е механизъм за потенциално фатални последици от предозиране. Тъй като кодеинът се метаболизира до морфин, морфинът може да премине през кърмата в потенциално смъртоносни количества, фатално потискайки дишането на кърменото бебе.

Парацетамол

Когато се използва в терапевтични дози, парацетамол рядко показва нежелани реакции. Нито една от нежеланите реакции, свързани с приема на парацетамол, не се появява по-често от 1 на 1000 пациенти. Те включват повишаване на някои чернодробни ензими (трансаминази) в серума (честота: 0,01–0,1%). Много рядко (честота под 0,01%) или в отделни случаи са наблюдавани сериозни промени в кръвната картина като тромбоцитопения (намален брой на тромбоцитите) и агранулоцитоза. Също толкова рядко могат да се появят алергични реакции под формата на кожен обрив или копривна треска или дори шокова реакция. Също така с честота по-малка от 0,01%, чувствителните хора са имали спазми на дихателните мускули (аналгетична астма). Когато парацетамол се използва според указанията, рискът от аналгетична нефропатия е много нисък. Дали този риск се увеличава при комбинирана употреба с ацетилсалицилова киселина и кофеин е спорно дискутиран.

Епидемиологичните проучвания свързват употребата на парацетамол в детска възраст с дозозависим повишен дългосрочен риск от астма и повишен риск от възпаление на носната лигавица и конюнктивата (алергичен ринит), както и възпаление на кожата (екзема).

Разграждането на парацетамол изразходва глутатион и може да доведе до дефицит на съдържащи сяра аминокиселини при по-възрастни пациенти, което в дългосрочен план може да доведе до сърдечно-съдова чувствителност (податливост на кръвния поток) поради дефицит на глутатион.

Предполага се, че дългосрочната употреба на парацетамол повишава риска от редица ракови заболявания на кръвта.

Предозиране

Кодеин

Смъртните случаи, свързани с опиоидна токсичност, се увеличават през последните десетилетия и значителна част от увеличението произтича от случайно предозиране. Предозирането с опиоиди е характерно свързано с триада от необичайно бавно дишане (апнея), намалено съзнание (кома) и тесни зеници (миоза). Кодеинът има тесен терапевтичен индекс, като доза от 500 до 1000 милиграма обикновено се оказва фатална, въпреки че се съобщава, че индивиди, зависими от кодеин, използват до 1536 милиграма дневно.

Лечението на токсичността зависи както от симптомите, така и от степента на интоксикация. Токсичността включва симптоматично лечение и прилагане на налоксон за животозастрашаващи неблагоприятни ефекти като респираторна депресия. Ако пациентът е физически зависим от опиоиди, приложението на опиоидни антагонисти може да предизвика остър синдром на отнемане. Следователно, клиницистите трябва да предписват опиоидни антагонисти внимателно при пациенти с физическа опиоидна зависимост и трябва да се обмислят намалени дози на антагонисти при известни зависими пациенти.

Парацетамол

Предозирането на парацетамол в резултат на непознаване на максималната дневна доза, неспазване на противопоказанията и ограниченията за употреба, често са свързани с тежко увреждане на чернодробната функция. Предозиране с повече от 150 милиграма/килограм телесно тегло, еквивалентно на 10 грама за възрастни, може да доведе до необратимо увреждане на чернодробните клетки или дори до чернодробна недостатъчност. Алкохолно зависимите или пациентите с намалена екскреция на парацетамол могат да претърпят увреждане на черния дроб дори при значително по-ниски дози.

Първите симптоми на остро отравяне с парацетамол, които се появяват през първите 48 часа и достигат пик след около четири до шест дни, са гадене, повръщане, загуба на апетит, бледност и постоянна коремна болка като признак на чернодробно увреждане. В същото време клиничните стойности като чернодробни трансаминази, лактат дехидрогеназа, билирубин и протромбиново време могат да бъдат повишени. Ако не последва незабавно лечение, около 10% от пациентите с остро отравяне с парацетамол страдат от трайно тежко чернодробно увреждане. Около 10 до 20% от тези пациенти умират в резултат на чернодробна недостатъчност. Острата бъбречна недостатъчност се среща по-рядко.

Причината за чернодробната токсичност на парацетамола е неговият метаболит N-ацетил-р-бензохинонимин (NAPQI). Образуването на този метаболит, увреждащ черния дроб, се увеличава при редовна консумация на алкохол и лекарства с ензим-индуциращ ефект, като карбамазепин. Подходящ антидот при отравяне с парацетамол е N-ацетилцистеин, който улавя токсичните метаболити на парацетамол, като N-ацетил-р-бензохинонимид, за да образува нетоксични конюгати. Това може да предотврати прогресирането до необратимо чернодробно увреждане или чернодробна недостатъчност, при условие че антидотът се приложи навреме.

Лекарствени взаимодействия

Кодеин

Кодеин укрепва инхибиторния ефект на етанола върху скоростта на психомоторните реакции.

При едновременната употреба на кодеин с етанол, мускулни релаксанти, както и лекарства, които потискат централната нервна система, е възможно повишена седация, потискане на дихателния център и депресия на централната нервна система.Когато се приема едновременно с други опиоидни аналгетици, повишава риска от потискане на централната нервна система, дишането и понижено кръвно налягане.

Кодеин засилва действието на антихипертензивни и антипсихотични лекарства (невролептици), анксиолитици (транквиланти), барбитурати и лекарства за обща анестезия. Налоксон и налтрексон са специфични антагонисти. Налоксон намалява ефекта на опиоидните аналгетици, както и причиненото от тях потискане на дихателната и централната нервна система.

Кодеин намалява ефекта на опиоидните аналгетици (аналгетик, антидиария, антитусивен). Кодеин не повлиява симптомите, причинени от хистаминова реакция.

Лекарства с антихолинергична активност, лекарства против диария (включително лоперамид) приемани едновременно с кодеин повишават риска от запек, включително чревна обструкция, задържане на урина и депресия на централната нервна система.

Бупренорфин (включително предишна терапия) намалява ефекта на други опиоидни аналгетици. На фона на употребата на високи дози мю-опиоидни рецепторни агонисти, намалява респираторната депресия и се увеличава на фона на употребата на ниски дози мю- или капа-опиоидни рецепторни агонисти.

Трябва да се внимава при едновременното приложение на кодеин с МАО инхибитори поради възможно свръхвъзбуждане или инхибиране с появата на хипер- или хипотензивни кризи (първоначално, за да се оцени ефектът от взаимодействието, дозата трябва да се намали до 1/4 от препоръчителната).

Кодеин намалява ефекта на метоклопрамид.

Парацетамол

Пробенецид инхибира глюкуронирането на парацетамол и по този начин неговата екскреция. Инхибиране на екскрецията на парацетамол може да се наблюдава и след едновременно приложение на салициламид. Алкохолът и лекарствата, които действат като индуктори на ензимната система на цитохром Р450, като карбамазепин и барбитурати, водят до повишено образуване на увреждащи черния дроб метаболити на парацетамола. Йонообменниците, като холестирамин, намаляват абсорбцията на парацетамол. Началото на действие на парацетамол може да се забави или ускори от лекарства, които повлияват стомашно-чревната дейност, като метоклопрамид.

Самият парацетамол рядко повлиява ефектите на други лекарства. Когато се приема редовно, парацетамолът повишава ефектите на антикоагуланти като фенпрокумон и варфарин. Увреждащите кръвната картина странични ефекти на зидовудин също могат да се увеличат, ако парацетамол се приема по същото време. Напоследък се увеличават доказателствата, че парацетамолът и някои други болкоуспокояващи от групата на нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС). Ацетилсалициловата киселина (аспирин) може да намали ефективността на ваксините, тъй като тялото произвежда по-малко от защитните антитела след ваксинация. Последното се дължи на факта, че лекарства като парацетамол увреждат крайната диференциация на В-клетките в произвеждащи антитела плазмени клетки. Поради това изследователите и лекарите препоръчват да се избягват някои лекарства известно време преди и след ваксинацията.

Клинична фармакология

Кодеин

Кодеинът е опиат. Той е селективен агонист на μ-опиоидния рецептор (MOR). Кодеинът има сравнително слаб афинитет към MOR рецептора, всъщност той не действа директно върху него, а действа като пролекарство на неговите основни активни метаболити: морфин и кодеин-6-глюкуронид, които са много по-мощни агонисти на MOR.

Кодеинът действа върху централната нервна система, осигурявайки аналгезия. Той се метаболизира до морфин в черния дроб, който е десет пъти по-мощен при μ рецептора. Опиоидните рецептори са G протеин-свързани рецептори, които положително и отрицателно регулират синаптичното предаване. Свързването на кодеин или морфин с μ-опиоидния рецептор причинява хиперполяризация на неврона, което води до инхибиране на освобождаването на ноцицептивни невротрансмитери, причинявайки аналгетичен ефект и повишена толерантност към болка поради намалена невронна възбудимост.

Фармакокинетика

След перорално приложение се абсорбира бързо. Комуникация с плазмени протеини - 30%. Максимална концентрация в кръвта след 2-4 часа. Кодеинът се метаболизира от черния дроб в активните съединения морфин-6-глюкуронид и морфин-3-глюкуронид. Около 5-10% от кодеина се превръща в морфин, за да се образува кодеин-6-глюкуронид или до норкодеин. Той е по-слаб от морфина, но като всички опиати, продължителната употреба на кодеин предизвиква физическа зависимост. Симптомите на отнемане обаче са относително леки и в резултат на това кодеинът е много по-лек от другите опиати.

Екскретира се чрез бъбреците (5-15% непроменен и 10% под формата на морфин и неговите метаболити) и с жлъчката. Времето на полуживот на кодеина (T1/2) е 2,5-4 часа.

Кодеинът обикновено се използва в дози от 30 до 60 милиграма на всеки 4 до 6 часа. След определена доза аналгезията не се увеличава, а се увеличават само страничните ефекти (максимална доза 240 милиграма за 24 часа). Тъй като е слаб опиатен аналгетик, кодеинът осигурява лека аналгезия, така че когато болката е по-силна или кодеинът загуби своята аналгетична сила (пристрастяване), е необходимо да се премине към друг опиат като тапентадол, оксикодон, морфин и фентанил.

Парацетамол

Парацетамолът е един от най-широко използваните аналгетични и антипиретични лекарства без рецепта. Въпреки че точният механизъм на действие на лекарството остава неясен, исторически той е категоризиран заедно с нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) поради инхибирането на пътищата на циклооксигеназата (COX). Ацетаминофенът притежава аналгетични и антипиретични свойства, подобни на НСПВС, но няма периферни противовъзпалителни ефекти. Ацетаминофенът може да инхибира СОХ пътя в централната нервна система (ЦНС), но не и в периферните тъкани. В допълнение, изглежда, че ацетаминофенът не се свързва с активното място на ензима COX-1 или COX-2. Вместо това, той намалява активността на COX чрез алтернативен механизъм.

Независимо от това, смята се, че намаляването на активността на COX пътя от парацетамол инхибира синтеза на простагландини в ЦНС, което води до неговия аналгетичен и антипиретичен ефект. Аналгетичните свойства може да се дължат на стимулиращ ефект върху низходящите серотонинергични пътища в ЦНС.

Абсорбция: Пероралният парацетамол се абсорбира бързо и ефикасно от стомашно-чревния тракт, достигайки пикови плазмени концентрации в рамките на 30 до 60 минути.

Разпределение: Парацетамол показва ниско свързване с плазмените протеини от 10% до 25% и показва широко разпределение в тялото, с изключение на мастната тъкан.

Метаболизъм: Парацетамол претърпява главно чернодробен метаболизъм чрез кинетика от първи ред, използвайки 3 различни пътя - конюгация с глюкуронид, конюгация със сулфат и окисление, улеснено от ензимната система на цитохром Р450, предимно CYP2E1. CYP3A4 играе ограничена роля в метаболизма на ацетаминофен. Този процес образува реактивен междинен метаболит, известен като N-ацетил-р-бензохинонимин (NAPQI). В терапевтични дози NAPQI бързо се комбинира с глутатион, като впоследствие се подлага на допълнителен метаболизъм, за да генерира конюгати на цистеин и меркаптурова киселина.

Елиминиране: Повечето метаболити на парацетамол се екскретират в урината, като по-малко от 5% се появяват като неконюгиран или свободен парацетамол. Над 90% от приетата доза се елиминира за 24 часа.

Дозировка

Комбинацията от кодеин и парацетамол е под формата на таблетки за перорален прием. Отпускат се по лекарско предписание.

Дозировка при възрастни пациенти: 2 таблетки на всеки 4 до 6 часа до максимум 8 таблетки за 24 часа.

Дозировка при деца на възраст от 16 до 18 години: 1-2 таблетки на всеки 6 часа при необходимост до максимум 8 таблетки за 24 часа.

Дозировка при деца на възраст от 12 до 15 години: 1 таблетка на всеки 6 часа, когато е необходимо до максимум 4 таблетки за 24 часа.

Това лекарство не трябва да се приема повече от 3 дни.

Заглавно изображение: CCO Public domain