хидрокодон и парацетамол (hydrocodone and paracetamol) | ATC N02AJ22

Хидрокодон и парацетамол е комбинацията от болкоуспокояващите лекарства, която се използва се за лечение на умерена до силна болка.

Хидрокодонът е мощен аналгетик, който обикновено се предписва за овладяване на умерена до силна болка в следоперативни условия, пациенти с травми и лица с рак. Когато се комбинира с ацетаминофен, хидрокодонът демонстрира повишена ефикасност, без значително да променя профила на неблагоприятните ефекти, както се вижда от рандомизирани проучвания. Тази комбинация също често се използва като антитусивен агент.

Парацетамол (също ацетаминофен) е болкоуспокояващо и антипиретично лекарство от групата на неопиоидните аналгетици. Той е производно на оцетната киселина и аминофенола р-хидроксианилин. Парацетамол е широко използван както самостоятелно, така и в комбинация с други вещества, например в обичайните препарати без рецепта за вирусни, свързани с настинка.

Показания

Хидрокодон и парацетамол е комбинация с фиксирана доза, състояща се от опиоидния хидрокодон и неопиоидния аналгетик парацетамол. Лекарствената комбинация е показана за облекчаване на умерена до силна болка от остър, хроничен или следоперативен тип. Хидрокодон и парацетамол се предлагат под формата на перорален разтвор и таблетни форми.

Противопоказания

Хидрокодон и ацетаминофен са противопоказани при:

• пациенти с тежка респираторна депресия
• остра или тежка бронхиална астма
• стомашно-чревна обструкция
• анафилактични реакции
• нарушения на чернодробната и бъбречната функция
• непоносимост към фруктоза
• вродена хипербилирубинемия
• дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа
• алкохолизъм
• кръвни заболявания
• болест на Gilbert
• изразена анемия
• левкопения

Предупреждения и предпазни мерки

Хидрокодонът носи риск от пристрастяване към опиоиди и злоупотреба, което може да доведе до предозиране и смърт. Рискът за всеки пациент трябва да бъде оценен преди предписване на лекарството. Всички пациенти трябва да бъдат наблюдавани за признаци на поведението или състоянията.

Животозастрашаваща респираторна депресия: може да възникне сериозна или потенциално фатална респираторна депресия при употреба на хидрокодон. Пациентите трябва редовно да се проследяват за признаци на респираторна депресия, особено в началото на лечението или след повишаване на дозата. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да поглъщат капсулите или таблетките цели. Раздробяването, дъвченето или разтварянето на форми с удължено освобождаване може да доведе до бързо освобождаване и абсорбция на потенциално фатална доза хидрокодон.

Случайно излагане

Случайното поглъщане дори на една доза хидрокодон, особено от деца, може да бъде фатално.

Синдром на неонатален опиоиден абстинентен синдром

За пациенти на опиоидна терапия по време на бременност имайте предвид, че кърмачетата може да се нуждаят от лечение на неонатален опиоиден абстинентен синдром. Продължителната употреба на опиоиди от майката по време на бременност може да доведе до неонатален синдром на отнемане на опиати, който може да бъде животозастрашаващ и изисква внимателно лечение от специалисти по неонатология.

Едновременно приложение с депресанти на ЦНС

Прилагането на опиоиди с бензодиазепини или депресанти на ЦНС, включително алкохол, може да доведе до тежка седация, респираторна депресия, кома и дори смърт. Тези комбинации трябва да се прилагат само когато алтернативните лечения са недостатъчни, а дозите и продължителността трябва да бъдат ограничени до необходимия минимум. Пациентите трябва да се наблюдават за признаци на респираторна депресия и седация.

Взаимодействие с алкохол

Едновременното поглъщане с алкохол може да повиши плазмените нива на хидрокодон и риска от потенциално фатално предозиране чрез промяна на освобождаването на лекарството от капсулата.

Взаимодействие със субстрати на CYP3A4

Започването на инхибитори на CYP3A4 или спирането на индукторите на CYP3A4 може да доведе до потенциално фатално предозиране на хидрокодон.

Хепатотоксичност

Дневните дози на ацетаминофен над 4 грама могат да доведат до хепатотоксичност. Когато оценяват общия дневен прием, клиницистите трябва да вземат предвид всички източници на ацетаминофен. Ацетаминофенът се свързва с остра чернодробна недостатъчност, която може да доведе до смърт.

Чернодробно увреждане

При пациенти с тежко чернодробно увреждане клиницистите трябва да започнат терапията с хидрокодон с 50% от първоначалната доза.

Бъбречно увреждане

Проучване разкрива, че системната експозиция на хидрокодон (AUC) е 70% по-висока при пациенти с умерено до тежко бъбречно увреждане в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция. Според информацията на предписващия лекар, терапията с хидрокодон трябва да започне с 50% от първоначалната доза при пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване.

Фармакогеномни съображения

Генетичните полиморфизми в ензима CYP2D6 могат да доведат до важни вариации в плазмените концентрации на метаболитите на хидрокодон. Хидрокодонът, като пролекарство, претърпява превръщане в хидроморфон - силно мощен активен опиоиден метаболит - чрез чернодробната активност на CYP2D6 по време на неговия метаболизъм. Хидроморфонът, със 100 пъти по-висок афинитет към мю-опиоидните рецептори от хидрокодона, се счита за основния метаболит, отговорен за аналгетичните ефекти при терапията с хидрокодон. Генетичните вариации в силно полиморфния ензим CYP2D6 включват ултра-бърз, бърз, екстензивен, нормален, междинен и слаб метаболизиращ фенотип.

Индивиди, проявяващи слаб метаболизиращ CYP2D6 фенотип, демонстрират значително намалени плазмени концентрации на хидроморфон по време на терапия с хидрокодон в сравнение с тези с нормален метаболизиращ CYP2D6 фенотип. Интересно е, че въпреки вариациите в плазмените концентрации на метаболита на хидроморфона, статусът на метаболизатора не оказва влияние върху клиничния отговор към хидрокодон. Пациенти с екстензивен метаболизиращ CYP2D6 фенотип са показали по-високи нива на хидроморфон по време на метаболизма на хидрокодон в сравнение със слабите метаболизатори. Съществуващите данни обаче не подкрепят коригирани препоръки за дозиране на хидрокодон при пациенти с известни CYP2D6 полиморфизми.

Бременност и кърмене

Тази лекарствена комбинация се счита за лекарство от категория C за бременност според FDA. По време на бременност продължителната употреба на хидрокодон и ацетаминофен може да доведе до неонатален синдром на отнемане на опиоиди, който може да бъде животозастрашаващ, ако не бъде разпознат навреме и не бъде лекуван по съответния начин.

Хидрокодон и ацетаминофен присъстват в кърмата. Решението за продължаване или преустановяване на кърменето по време на терапията трябва да се основава на риска от експозиция на бебето спрямо ползите от кърменето и лечението за майката.

Нежелани лекарствени реакции

Индуцираният от опиоиди запек, замаяност, гадене, повръщане, сънливост и респираторна депресия са чести нежелани реакции на лекарствената комбинация хидрокодон и ацетаминофен. Има съобщения за прогресивна сензоневрална загуба на слуха при хронична употреба на хидрокодон/ацетаминофен, която не реагира на високи дози стероиди, но се коригира при кохлеарна имплантация.

Както при всички опиоиди, толерантността към увеличаване на дозите за поддържане на същото ниво на контрол на болката и физическата зависимост е най-честият страничен ефект на хидрокодон. Освен това, острото и хронично приложение на опиоиди може да инхибира антитела и клетъчни имунни отговори, активност на естествените клетки убийци, експресия на цитокини и фагоцитна активност. В резултат на това има последици от опиоидите, сочещи повишена честота на инфекции при лица с разстройство, свързано с употребата на хероин.

При употребяващите опиати също се наблюдават ендокринни промени в тялото, включително, но не само, сексуална дисфункция, депресия и намалени енергийни нива, в резултат на хипогонадотропен хипогонадизъм. Също така, индуцираната от опиоиди хипералгезия е наскоро признат феномен, след като пациентите изпитват нарастваща болка въпреки увеличаващите се дози опиоиди.

Други нежелани реакции са изброени по-долу:

От страна на нервната система:

• летаргия
• нарушаване на физическото и психологическото представяне
• страх
• безпокойство
• дисфория
• промени в настроението
• зависимост

От страна на урогениталната система:

• спазъм на уретера
• задръжка на урина
• спазми на сфинктерите на пикочния мехур

Дерматологични симптоми:

• сърбеж
• кожен обрив

Предозиране

Хидрокодон

Признаците и симптомите на хидрокодонова токсичност включват апнея, затруднено дишане, брадикардия, миоза, лепкава кожа, цианоза, хипотония, понижено ниво на съзнание и загуба на съзнание. Свързаните с предозиране белодробни усложнения включват некардиогенен белодробен оток и аспирационен пневмонит. Централната респираторна депресия, водеща до задържане на въглероден диоксид, често води до респираторна ацидоза.

Парацетамол

Отравянето с парацетамол, известно още като отравяне с ацетаминофен, се причинява от прекомерна употреба на лекарството парацетамол (ацетаминофен). Повечето хора имат малко или неспецифични симптоми през първите 24 часа след предозиране. Тези симптоми включват чувство на умора, коремна болка или гадене. Това обикновено е последвано от липса на симптоми за няколко дни, след което се появява жълтеникава кожа, проблеми със съсирването на кръвта и объркване в резултат на чернодробна недостатъчност. Допълнителни усложнения могат да включват бъбречна недостатъчност, панкреатит, ниска кръвна захар и лактатна ацидоза. Ако смъртта не настъпи, хората са склонни да се възстановят напълно за няколко седмици. Без лечение смъртта от токсичност настъпва 4 до 18 дни по-късно.

Отравянето с парацетамол може да възникне случайно или като опит за самоубийство. Рисковите фактори за токсичност включват алкохолизъм, недохранване и прием на някои други хепатотоксични лекарства. Увреждането на черния дроб е резултат не от самия парацетамол, а от един от неговите метаболити, N-ацетил-р-бензохинонимин (NAPQI). NAPQI намалява глутатиона в черния дроб и директно уврежда клетките в черния дроб. Диагнозата се основава на кръвното ниво на парацетамол след приема на лекарството.

Лекарствени взаимодействия

Инхибитори на CYP3A4 и CYP2D6: Едновременното приложение на хидрокодон и ацетаминофен с инхибитори на CYP3A4 (например еритромицин, кетоконазол, ритонавир) може да повиши плазмената концентрация на хидрокодона, което може да доведе до повишени или удължени опиоидни ефекти. Тези ефекти могат да бъдат по-изразени, когато инхибиторите на CYP3A4 и CYP2D6 се прилагат едновременно с хидрокодон и ацетаминофен.

Индуктори на CYP3A4: Едновременното приложение на хидрокодон и ацетаминофен с индуктори на CYP3A4 (например рифампин, карбамазепин, фенитоин) може да намали плазмената концентрация на хидрокодон, което може да доведе до намалена ефикасност.

Депресанти на ЦНС: Едновременното приложение на хидрокодон и ацетаминофен с бензодиазепини или други депресанти на ЦНС, поради техния адитивен фармакологичен ефект, може да доведе до повишаване на риска от хипотония, респираторна депресия, тежка седация, кома и смърт.

Серотонинергични агенти: Едновременното приложение на хидрокодон и ацетаминофен с други лекарства, които засягат серотонинергичната невротрансмитерна система (например селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин, инхибитори на обратното захващане на серотонин и норадреналин, триптани, 5-HT3 рецепторни антагонисти) или с лекарства, които засягат серотониновата невротрансмитерна система (например миртазапин, тразодон , трамадол, циклобензаприн, метаксалон, инхибитори на моноаминооксидазата) може да доведе до серотонинов синдром.

Смесени и частични агонистични аналгетици: Едновременното приложение на хидрокодон и ацетаминофен с други опиоидни аналгетици (например буторфанол, налбуфин, пентазоцин) може да доведе до намаляване на аналгетичния ефект на опиоидите или да предизвика симптоми на отнемане.

Мускулни релаксанти: Едновременното приложение на хидрокодон и ацетаминофен с мускулни релаксанти може да засили невромускулното блокиращо действие и да предизвика по-висока степен на респираторна депресия.

Диуретици: Хидрокодонът и ацетаминофенът могат да намалят ефикасността на диуретиците чрез индуциране на антидиуретичен хормон.

Антихолинергични лекарства: Едновременното приложение на хидрокодон и ацетаминофен с антихолинергични лекарства може да увеличи риска от задържане на урина или тежък запек.

Клинична фармакология

Хидрокодон

Хидрокодонът функционира като агонист на опиоидния рецептор и активира мю-опиоидните рецептори, за да предизвика аналгетичен ефект. В допълнение, хидрокодонът активира делта- и капа-опиоидните рецептори, тъй като плазмената концентрация на лекарството се увеличава над началните дози.

Опиоидните рецептори са разположени предимно в централната нервна система (ЦНС), обхващаща мозъка и гръбначния мозък, в чревния плексус на червата, интерстициалните клетки на Cajal и имунните клетки на стомашно-чревния тракт. Опиоидните рецептори са G-протеин-свързани рецептори. Стимулирането на агониста води до инхибиране на образуването на цикличен аденозин монофосфат (cAMP), което води до потискане на освобождаването на ноцицептивни невротрансмитери, постсинаптична невронална хиперполяризация и намалена невронна възбудимост.

Абсорбция: След еднократно перорално поглъщане хидрокодонът с незабавно освобождаване достига максимални серумни концентрации в рамките на 1 час. Обратно, след перорално приложение, времето за достигане на хидрокодон с удължено освобождаване до пикова плазмена концентрация (Tmax) варира в зависимост от дозите, вариращи от 6 до 30 часа.

Разпределение: Привидният обем на разпределение след приложение на хидрокодон е 402 литра за възрастен с телесно тегло 70 килограма, което показва екстензивно разпределение в тъканите.

Метаболизъм: Хидрокодонът претърпява първичен чернодробен метаболизъм, медииран от ензимите цитохром Р450, CYP2D6 и CYP3A4. Като пролекарство, хидрокодонът се трансформира в своя мощен активен метаболит, хидроморфон, чрез О-деметилиране, катализирано от ензима CYP2D6. Проучванията показват, че облекчаването на болката корелира с плазмените концентрации на хидроморфон, а не на хидрокодон. В допълнение, хидрокодонът претърпява метаболизъм до норхидрокодон, неактивен метаболит, медииран предимно от CYP3A4. Генетичните полиморфизми в метаболизма на CYP2D6 водят до значителни вариации в плазмените концентрации на хидрокодон от стандартна доза.

Елиминиране: Полуживотът на хидрокодон с незабавно освобождаване е приблизително 4 часа, докато за хидрокодон с удължено освобождаване полуживотът е 7 до 9 часа. Бъбречният път основно екскретира хидрокодон и неговите метаболити.

Парацетамол

Парацетамолът има слаб афинитет към циклооксигенази 1 и 2 (COX-1 и COX-2) и е в основата на много слаба противовъзпалителна активност. Смята се, че противовъзпалителното действие се дължи на слабо инхибиране на пътя на синтеза на простагландин. При физиологични условия и при терапевтични дози на парацетамол, слабото му инхибиторно действие върху COX-1, който катализира тази преобладаваща нискоскоростна биосинтеза, следователно става значително и предизвиква ефектите на леко намаляване на възпалението, наблюдавано in vivo.

Извън инхибирането на COX-1, изглежда има трета изоформа на циклооксигеназата, експресирана в мозъка (COX-3), която може да бъде предпочитаната цел на парацетамол и други антипиретици. Инхибирането на този ензим, за който е доказано, че е молекулярен вариант на COX-1, може да обясни част от централните аналгетични и антифебрилни ефекти, медиирани от парацетамол при хора, като се има предвид, че те не изглеждат важни при плъхове.

Абсорбция: Пероралният ацетаминофен се абсорбира бързо и ефикасно от стомашно-чревния тракт, достигайки пикови плазмени концентрации в рамките на 30 до 60 минути.

Разпределение: Ацетаминофенът показва ниско свързване с плазмените протеини от 10% до 25% и показва широко разпределение в тялото, с изключение на мастната тъкан.

Метаболизъм: Ацетаминофенът претърпява главно чернодробен метаболизъм чрез кинетика от първи ред, използвайки 3 различни пътя - конюгация с глюкуронид, конюгация със сулфат и окисление, улеснено от ензимната система на цитохром Р450, предимно CYP2E1. CYP3A4 играе ограничена роля в метаболизма на ацетаминофен. Този процес образува реактивен междинен метаболит, известен като N-ацетил-р-бензохинонимин (NAPQI). В терапевтични дози NAPQI бързо се комбинира с глутатион, като впоследствие се подлага на допълнителен метаболизъм, за да генерира конюгати на цистеин и меркаптурова киселина.

Елиминиране: Повечето метаболити на ацетаминофен се екскретират в урината, като по-малко от 5% се появяват като неконюгиран или свободен ацетаминофен. Над 90% от приетата доза се елиминира за 24 часа.

Дозировка

Комбинацията хидрокодон и ацетаминофен се предлага под формата на таблетки или перорален разтвор.

Препоръчва се най-ниската доза, необходима за адекватна аналгезия, която трябва да се титрира индивидуално за всеки пациент, като се има предвид тежестта на болката, реакцията и предишния аналгетичен опит.

Таблетна форма: За първоначална перорална таблетна терапия обичайната доза за възрастни хидрокодон (2,5 до 5 милиграма) и ацетаминофен (300 до 325 милиграма) е 1 или 2 таблетки на всеки 4 до 6 часа, ако е необходимо. Общата дневна доза не трябва да бъде повече от 8 от тези таблетки. Максималната доза ацетаминофен е 1 грам на доза и 4 грама на всеки 24 часа.

Перорален разтвор: За първоначална терапия с перорален разтвор обичайната доза разтвор за възрастни (7,5-325 милиграма на 15 милилитра) е 1 супена лъжица (15 милилитра) на всеки 4 до 6 часа, ако е необходимо. Общата дневна доза за възрастни не трябва да надвишава 6 супени лъжици.

За пациентите, преминаващи от други опиоиди към терапия с хидрокодон и ацетаминофен, клиницистите трябва да разберат дозата на хидрокодон и ацетаминофен на 24-часова база, за да управляват нежеланата реакция поради риска от предозиране. Информацията за относителната бионаличност за преобразуване от хидрокодон с удължено освобождаване към терапия с хидрокодон с незабавно освобождаване и ацетаминофен не е известна. Препоръчва се внимателно наблюдение за признаци на прекомерна седация и респираторна депресия. Дозата трябва да се титрира индивидуално. Необходима е непрекъсната преоценка на дозата хидрокодон и ацетаминофен, за да се поддържа адекватен контрол на болката, да се сведат до минимум неблагоприятните ефекти и да се наблюдава развитието на пристрастяване, злоупотреба или злоупотреба.

При пациенти, които може да имат физическа зависимост от опиоиди, рязкото прекъсване на терапията с хидрокодон и ацетаминофен може да доведе до тежки симптоми на отнемане, неконтролирана болка и суицидни тенденции и следователно се препоръчва постепенно намаляване на дозата.

Заглавно изображение: CCO Public domain