кодеин и ибупрофен (codeine and ibuprofen) | ATC N02AJ08

Кодеинът или 3-метилморфин е един от алкалоидите, съдържащи се в сънотворния мак (Papaver somniferum). Използва се като аналгетик и наркотично средство за потискане на кашлицата. За първи път е изолиран през 1832 година от френския химик Пиер Жан Робике.

Кодеинът се използва самостоятелно, но също и в комбинация с парацетамол или ибупрофен за потенциране на неговия аналгетичен ефект.

Ибупрофен е нестероидно противовъзпалително средство (НСПВС) от групата на производните на пропионовата киселина, което има аналгетичен и антипиретичен ефект.

Показания

Комбинацията от кодеин и ибупрофен се използва се за лечение на редица болки, включително:

• главоболие и мигрена
• болка в гърба
• менструална болка
• зъбобол
• навяхвания и натъртвания
• артритни болки

Противопоказания

Кодеин

• Свръхчувствителност
• Бронхиална астма, пневмония, дихателна недостатъчност
• Алкохолна интоксикация
• Черепно-мозъчна травма
• Хипотония, колапс
• Аритмия
• Епилепсия
• Чернодробна и бъбречна дисфункция
• Интоксикационна диария
• Хипокоагулационни състояния
• Бременност и кърмене
• При деца под 2-годишна възраст ефективността и безопасността не са проучени.

Ибупрофен

• Свръхчувствителност
• Ерозивни и язвени заболявания на стомашно-чревния тракт (включително язви на стомаха и дванадесетопръстника в остър стадий, улцерозен колит, пептични язви, болест на Crohn - неспецифичен улцерозен колит)
• Пълна или непълна комбинация от бронхиална астма, рецидивираща назална и параназална полипоза на синусите
• Нарушения на кръвосъсирването (включително хемофилия, удължено време на кървене, склонност към кървене, хеморагична диатеза)
• Тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс под 30 ml/min)
• Травматично увреждане на мозъка, повишено вътречерепно налягане, вътречерепен кръвоизлив
• Заболяване на зрителния нерв, нарушено цветно зрение, амблиопия, скотома
• Прогресиращо бъбречно заболяване
• Тежка чернодробна недостатъчност или активно чернодробно заболяване
• Състояние след коронарен байпас
• Възпалителни заболявания на червата
• Трети триместър на бременността (категория B през първите два и D през третия триместър)

Предупреждения и предпазни мерки

Кодеин

Както при другите опиати, хроничната употреба на кодеин може да причини физическа зависимост, която може да доведе до тежки симптоми на отнемане, ако човек внезапно спре лекарството. Симптомите на отнемане включват нервност, изпотяване, безсъние, слабост, стомашни спазми, гадене, повръщане, диария, мускулни спазми, втрисане, раздразнителност и болка. Тези странични ефекти се появяват и при комбинациите ацетаминофен/аспирин, макар и в по-малка степен. За да се сведат до минимум симптомите на отнемане, дългосрочните потребители трябва постепенно да намалят приема на кодеин под наблюдението на медицински специалист.

Някои пациенти са много ефективни конвертори на кодеин в неговата активна форма, морфин, което води до смъртоносни нива в кръвта. В момента FDA препоръчва много предпазлива употреба на кодеин при млади пациенти с тонзилектомия. Лекарството трябва да се използва в най-ниското количество, което може да контролира болката.

По време на лечението с кодеин е необходимо да се прекрати приема на етанол и да се внимава при шофиране на превозни средства, както и при извършване на други потенциално опасни дейности, които изискват повишена концентрация и скорост на психомоторните реакции.

Трябва да се има предвид, че децата под 2-годишна възраст са по-чувствителни към ефектите на опиоидните аналгетици и че могат да възникнат парадоксални реакции.

По време на бременност и по време на кърмене употребата е допустима само по здравословни причини (възможна респираторна депресия и развитие на лекарствена зависимост при плода и новороденото).

Опиоидните аналгетици намаляват слюноотделянето, което може да допринесе за развитието на кариес, пародонтоза и кандидоза на устната лигавица.

Ибупрофен

Лечението с ибупрофен трябва да се провежда в минималната ефективна доза, във възможно най-краткия кратък курс. При продължително лечение е необходимо проследяване на картината на периферната кръв и функционалното състояние на черния дроб и бъбреците.

Като се има предвид възможността за развитие на НСПВС гастропатия, ибупрофен се предписва с повишено внимание на възрастни хора, с анамнеза за стомашни язви и други стомашно-чревни заболявания, стомашно-чревно кървене, с едновременна терапия с глюкокортикоиди, други НСПВС и за продължителна терапия. Когато се появят симптоми на гастропатия, е показано внимателно наблюдение (включително езофагогастродуоденоскопия, кръвен тест за определяне на хемоглобин, хематокрит, тест за скрита кръв в изпражненията). За да се предотврати развитието на НСПВС гастропатия, се препоръчва да се комбинира с PGE лекарства (мизопростол).

Не се препоръчва прием на алкохол по време на лечението с ибупрофен.

Чернодробни заболявания. Етикетирането на продукта не включва информация относно промени в дозировката. Въпреки това, индуцираното от лекарства чернодробно увреждане, включително стеатохепатит, е свързано с приложението на НСПВС. Ибупрофен трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с предшестващо чернодробно заболяване.

Хронична бъбречна недостатъчност. Стабилни пациенти със стадий 1 или 2 на хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) без значими рискови фактори могат да бъдат наблюдавани съгласно стандартната практика. При пациенти със стадий 3 на ХБН и минимални рискови фактори, краткосрочната употреба на НСПВС за овладяване на болката е приемлива до 5 дни. Рутинното лабораторно изследване и проследяването в рамките на 2 до 3 седмици представлява подходящо наблюдение. Дългосрочната употреба на НСПВС при тези пациенти крие по-висок риск поради продължителната експозиция и потенциала за повишена токсичност. Поради това може да се обмисли продължителна терапия с обучение на пациента за избягване на високорискови състояния и внимателно медицинско проследяване.

Възрастни пациенти. Според насоките на Американското общество по гериатрия 2023, НСПВС като ибупрофен трябва да се използват дългосрочно само когато е необходимо и в комбинация с гастропротективни средства (инхибитор на протонната помпа или мизопростол). Краткосрочната употреба на ибупрофен с кортикостероиди, антикоагуланти или антиагреганти трябва да се избягва, освен ако алтернативите не са ефективни и стомашната защита е възможна. Пациентите с висок риск, като тези на възраст над 75 години или използващи кортикостероиди, антикоагуланти или антиагреганти, са по-склонни към стомашно-чревно кървене или язви в резултат на терапия с НСПВС.

Бременност и кърмене

Кодеин

Всяка бременност започва с 3-5% шанс за вроден дефект. Това се нарича фонов риск. Не е известно дали приемането на кодеин по време на бременност увеличава вероятността от вродени дефекти над основния риск. Няколко проучвания, разглеждащи употребата на кодеин по време на бременност, предполагат възможен малък повишен шанс за някои вродени дефекти, като спина бифида (когато гръбначният мозък на плода не се развива както обикновено), както и проблеми с червата и/или сърдечни проблеми. Проучванията обаче не са открили специфичен модел на вродени дефекти, причинени от употребата на кодеин или опиати като цяло. Ако има повишен шанс от вродени дефекти при употреба на кодеин по време на бременност, той вероятно ще бъде малък.

Кодеинът преминава в кърмата. Има съобщения за случаи на употреба на кодеин при кърмене, в които се описва, че бебетата са много сънливи, имат проблеми със засукването, имат проблеми с дишането, по-бавен пулс и не получават достатъчно кислород. Други доклади описват употребата на кодеин по време на кърмене без никакви проблеми при кърмачета.

Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) препоръчва кодеинът да не се използва по време на кърмене. Освен това етикетът на продукта за кодеин препоръчва на жените, които кърмят, да не използват това лекарство. Но ползите от използването на кодеин може да надхвърлят възможните рискове.

Ибупрофен

През 2020 година FDA предупреждава, че употребата на нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) след 20-та гестационна седмици от бременността може да доведе до фетална бъбречна дисфункция, причинявайки олигохидрамнион и потенциално неонатално бъбречно увреждане, контрактури на крайниците и забавено развитие на белите дробове. Тези ефекти обикновено се проявяват дни до седмици след започване на лечение с НСПВС, с редки случаи на олигохидрамнион, появяващи се в рамките на 48 часа. Прекратяването на НСПВС често обръща олигохидрамниона. Употребата на НСПВС от 20-та до 30-та гестационна седмица трябва да бъде ограничена до най-ниската ефективна доза и възможно най-кратката продължителност. Нестероидни противовъзпалителни средства не се препоръчват след 30 седмици поради повишения риск от преждевременно затваряне на феталния дуктус артериозус. Може да се наложи ултразвуково наблюдение на амниотичната течност, ако лечението с НСПВС надвишава 48 часа.

Ибупрофенът е предпочитан за кърмещи майки поради ниските му нива в кърмата, краткия полуживот и безопасната употреба при кърмачета при по-високи дози от тези, присъстващи в кърмата. Средният коригиран спрямо теглото процент на дозата при майката (относителна доза за кърмачета) се оценява на по-малко от 0,38%. Напълно кърмените бебета получават приблизително 68 микрограма/килограм телесно тегло дневно, което се равнява на 0,2% от типичната педиатрична доза.

Нежелани лекарствени реакции

Кодеин

Честите нежелани реакции, свързани с употребата на кодеин, включват:

• От храносмилателната система: по-често - запек; по-рядко - сухота в устата, анорексия, гадене, повръщане; рядко - гастралгия, спазми в стомашно-чревния тракт, спазъм на жлъчните пътища, паралитична чревна обструкция, токсичен мегаколон (запек, метеоризъм, гадене, стомашни спазми, повръщане); неизвестна честота - хепатотоксичност (тъмна урина, бледи изпражнения, иктер на склерата и кожата).
• От нервната система и сетивните органи: по-често - сънливост; по-рядко - замаяност, главоболие, умора, нервност, объркване (халюцинации, деперсонализация), замъглено зрително възприятие (включително диплопия), при деца - парадоксална възбуда, тревожност; рядко - неспокоен сън, кошмари, конвулсии, депресия, при високи дози - мускулна ригидност (особено респираторна), треперене, неволни мускулни потрепвания, с неизвестна честота - звънене в ушите, влошаване на координацията на движенията на очните ябълки със замъглено зрение, повишен тонус на гладката мускулатура (при дози над 60 mg).
• От сърдечно-съдовата система: по-рядко - аритмии (тахи- или брадикардия), понижено кръвно налягане; неизвестна честота - повишено кръвно налягане.
• От дихателната система: по-рядко - ателектаза, депресия на дихателния център.
• От отделителната система: по-рядко - намалена диуреза, спазми на уретерите (затруднено и болезнено уриниране, често желание за уриниране); неизвестна честота - атония на пикочния мехур.
• Алергични реакции: по-рядко - кожен обрив, уртикария, сърбеж, подуване на лицето, бронхоспазъм, оток на ларинкса, ларингоспазъм.
• Други: по-рядко - изпотяване, въображаемо чувство на благополучие, чувство на дискомфорт; неизвестна честота - наддаване на тегло; при продължителна употреба - лекарствена зависимост, синдром на отнемане.

Ибупрофен

Основните странични или нежелани реакции при употреба на ибупрофен могат да се систематизират по следния начин:

• Стомашно-чревен тракт: НСПВС гастропатия (коремна болка, гадене, повръщане, киселини, загуба на апетит, диария, метеоризъм, запек; рядко - язва на стомашно-чревната лигавица, която в някои случаи се усложнява от перфорация и кървене); дразнене или сухота на устната лигавица, болка в устата, разязвяване на лигавицата на венците, афтозен стоматит, панкреатит.
• Хепатобилиарна система: хепатит.
• Дихателна система: задух, бронхоспазъм.
• Сетивни органи: увреждане на слуха: загуба на слуха, звънене или шум в ушите; зрително увреждане: токсично увреждане на зрителния нерв, замъглено зрение или двойно виждане, скотома, сухота и дразнене на очите, оток на конюнктивата и клепачите (алергичен произход).
• Централна и периферна нервна система: главоболие, замаяност, безсъние, тревожност, нервност и раздразнителност, психомоторна възбуда, сънливост, депресия, объркване, халюцинации, рядко - асептичен менингит (по-често при пациенти с автоимунни заболявания).
• Сърдечно-съдова система: сърдечна недостатъчност, тахикардия, повишено кръвно налягане.
• От страна на пикочната система: остра бъбречна недостатъчност, алергичен нефрит, нефротичен синдром (оток), полиурия, цистит.
• Алергични реакции: кожен обрив (обикновено еритематозен или уртикария), пруритус, ангиоедем, анафилактоидни реакции, анафилактичен шок, бронхоспазъм или диспнея, повишена температура, еритема мултиформе (включително синдром на Stevens-Johnson), токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell), еозинофилия.
• Хематопоетични органи: анемия (включително хемолитична, апластична), тромбоцитопения и тромбоцитопенична пурпура, агранулоцитоза, левкопения.
• Други: повишено изпотяване.

Рискът от развитие на язви на лигавицата на стомашно-чревния тракт, кървене (стомашно-чревни, гингивални, маточни, хемороиди), зрителни увреждания (нарушено цветно зрение, скотома, амблиопия) се увеличава при продължителна употреба в големи дози.

Лабораторни показатели:

• време на кървене (може да се увеличи)
• концентрация на серумна глюкоза (може да намалее)
• креатининов клирънс (може да намалее)
• хематокрит или хемоглобин (може да намалее)
• концентрация на серумния креатинин (може да се повиши)
• ниво на трансаминази (може да се увеличи)

Предозиране

Кодеин

Предозирането на кодеин може да причини сериозни нежелани реакции, като респираторна депресия, конвулсии и загуба на съзнание или дори смърт. Първоначалните признаци на предозиране са повръщане, гадене и миоза. Други симптоми при интоксикация с кодеин могат да бъдат:

• студена лепкава пот
• объркване
• замаяност
• сънливост
• ниско кръвно налягане
• нервност
• умора
• миоза
• брадикардия
• слабост
• бавно затруднено дишане
• хипотермия
• тревожност
• сухота в устата
• делириозна психоза
• интракраниална хипертония (до мозъчносъдов инцидент)
• халюцинации
• мускулна ригидност
• конвулсии

Ефектът от предозиране може да възникне и при хора, които превръщат кодеина в морфин по-бързо от нормалното. Описани са сериозни последствия, като смърт на бебе поради отравяне с морфин чрез кърмата на майка, която е използвала комбиниран препарат от парацетамол и кодеин като болкоуспокояващо малко след раждането, едва 60 милиграма кодеин на ден. След определяне на нейния генотип, тази майка се оказва бърз метаболизатор на CYP2D6.

Ибупрофен

Предозирането с ибупрофен става често срещано, тъй като се предлага без рецепта. Симптомите при интоксикация с ибупрофен включват:

• коремна болка
• гадене
• повръщане
• сънливост
• световъртеж
• главоболие
• шум в ушите и нистагъм.

Рядко симптомите могат да бъдат по-тежки, някои от които включват стомашно-чревно кървене, гърчове, метаболитна ацидоза, хиперкалиемия, хипотония, брадикардия, тахикардия, предсърдно мъждене, кома, чернодробна недостатъчност, остра бъбречна недостатъчност, цианоза, респираторна депресия. Тежестта на симптомите варира в зависимост от погълнатата доза и изминалото време, но поносимостта на всеки човек към дозата също играе важна роля. Като цяло наблюдаваните симптоми на предозиране с ибупрофен са подобни на симптомите, причинени от предозиране на други НСПВС.

Има корелация между тежестта на симптомите и измерените плазмени нива на ибупрофен. Токсичните ефекти са малко вероятни при дози под 100 милиграма/килограм телесно тегло, но могат да бъдат сериозни над 400 милиграма/килограм телесно тегло. Високите дози обаче не показват, че клиничната картина ще бъде летална. Не е възможно да се определи точна смъртоносна доза, тъй като тя може да варира в зависимост от възрастта, теглото и съпътстващите заболявания на пациента.

Лекарствени взаимодействия

Кодеин

Повишава инхибиторния ефект на етанола върху скоростта на психомоторните реакции. При едновременната употреба на кодеин с етанол, мускулни релаксанти, както и лекарства, които потискат централната нервна система, е възможно повишена седация, потискане на дихателния център и депресия на централната нервна система. Когато кодеин се приема едновременно с други опиоидни аналгетици, повишава риска от потискане на централната нервна система, дишането и понижено кръвно налягане.

Кодеин засилва действието на антихипертензивни и антипсихотични лекарства (невролептици), анксиолитици (транквиланти), барбитурати и лекарства за обща анестезия. Налоксон и налтрексон са специфични антагонисти. Налоксон намалява ефекта на опиоидните аналгетици, както и причиненото от тях потискане на дихателната и централната нервна система. Може да са необходими големи дози за неутрализиране на ефектите на буторфанол, налбуфин и пентазоцин, които са предписани за елиминиране на нежеланите ефекти на други опиоиди; може да ускори появата на симптоми на "синдром на отнемане" поради пристрастяване към наркотици.

Лекарства с антихолинергична активност, лекарства против диария (включително лоперамид) повишават риска от запек, включително чревна обструкция, задържане на урина и депресия на централната нервна система.

Бупренорфин (включително предишна терапия) намалява ефекта на други опиоидни аналгетици. На фона на употребата на високи дози мю-опиоидни рецепторни агонисти, намалява респираторната депресия и се увеличава на фона на употребата на ниски дози мю- или капа-опиоидни рецепторни агонисти.

Трябва да се внимава при едновременна употреба на кодеин с МАО инхибитори поради възможно свръхвъзбуждане или инхибиране с появата на хипер- или хипотензивни кризи (първоначално, за да се оцени ефектът от взаимодействието, дозата на кодеин трябва да се намали до 1/4 от препоръчителната).

Кодеин намалява ефекта на метоклопрамид.

Ибупрофен

Антикоагуланти и тромболитици: Ибупрофен причинява обратимо инхибиране на тромбоцитната агрегация. Тромбоцитите са важни за съсирването на кръвта. Антикоагулантите също имат отрицателен ефект върху съсирването на кръвта. Ако ибупрофен се приема заедно с лекарства от една от тези групи лекарства, рискът от кървене е по-голям.

Лекарства за понижаване на кръвното налягане: Ефектът на диуретиците и антихипертензивните средства (например АСЕ инхибитори, бета-блокери) може да бъде отслабен от ибупрофен. В допълнение, комбинацията може да ограничи бъбречната функция, поради което едновременният прием трябва да бъде критично поставен под въпрос, особено при по-възрастни пациенти.

Литий: Ибупрофен повишава плазмената концентрация на литий чрез намаляване на неговата бъбречна екскреция. Това може да допринесе за отравяне с литий (интоксикация).

Ацетилсалицилова киселина: Едновременният прием на ибупрофен може да намали антикоагулантния ефект на ацетилсалициловата киселина. Ефектът на ацетилсалициловата киселина върху функцията на тромбоцитната агрегация се основава на необратимото инхибиране на ензим в тромбоцитите, циклооксигеназа-1 (COX-1).

Глюкокортикоиди: Кортизонът и други глюкокортикоиди значително увеличават риска от стомашно-чревно кървене, когато се комбинират с ибупрофен.

Метотрексат: Ибупрофен инхибира бъбречната екскреция на лекарството за ревматизъм метотрексат, като по този начин повишава неговата плазмена концентрация и токсичност.

Селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRI): Комбинацията на ибупрофен с антидепресанти от групата на селективните инхибитори на обратното захващане на серотонина може да увеличи риска от стомашно-чревно кървене, тъй като серотонинът, който е важен за функцията, не може да се абсорбира в тромбоцитите.

Цинк: Цинкът може да взаимодейства с НСПВС като ибупрофен и да намали абсорбцията и ефективността му.

Клинична фармакология

Кодеин

Кодеинът е алкалоид от серията фенантрен. Агонист на опиатните рецептори, намалява възбудимостта на центъра на кашлицата. Централният антитусивен ефект е свързан с потискане на центъра на кашлицата. Аналгетичната активност се дължи на стимулиране на опиатните рецептори в различни части на централната нервна система и периферните тъкани, което води до стимулиране на антиноцицептивната система и промяна в емоционалното възприятие на болката. В по-малка степен от морфина потиска дишането и по-рядко предизвиква миоза, гадене, повръщане и запек (активирането на опиоидните рецептори в червата предизвиква отпускане на гладката мускулатура, намалена перисталтика и спазъм на всички сфинктери). Аналгетичният ефект се развива след 10-45 минути след интрамускулно и подкожно приложение и 30-60 минути след перорално приложение. Максималният ефект се постига 30-60 минути след интрамускулно приложение и 1-2 часа след перорално приложение. Продължителността на аналгезия е 4 часа, блокадата на кашличния рефлекс е 4-6 часа.

Абсорбция. След перорално приложение се абсорбира бързо.

Разпределение. Комуникация с плазмени протеини - 30%. TCmax - след 2-4 часа се метаболизира в черния дроб до активни метаболити.

Метаболизъм. Изоензимът CYP2D6 участва в метаболизма на лекарството. 10% се превръщат в морфин чрез деметилиране.

Екскреция. Екскретира се чрез бъбреците (5-15% непроменени и 10% под формата на морфин и неговите метаболити) и с жлъчката. Времето на полуживот на кодеин е 2,5-4 часа.

Ибупрофен

Ибупрофен действа чрез инхибиране на ензимите циклооксигеназа (СОХ), които превръщат арахидоновата киселина в простагландин Н2 (PGH2). Последният от своя страна се превръща от други ензими в няколко други простагландини (които са медиатори на болка, възпаление и треска) и в тромбоксан А2 (който стимулира агрегацията на тромбоцитите, водеща до образуването на кръвни съсиреци).

Подобно на аспирина и индометацина, ибупрофенът е неселективен инхибитор на COX, тъй като инхибира две изоформи на циклооксигеназата, COX-1 и COX-2. Аналгетичната, антипиретичната и противовъзпалителната активност на НСПВС изглежда действа главно чрез инхибиране на COX-2, което намалява синтеза на простагландини, участващи в медиирането на възпаление, болка, треска и оток. Антипиретичните ефекти може да се дължат на действие върху хипоталамуса, което води до повишен периферен кръвен поток и вазодилатация.

Абсорбция: Ибупрофен се абсорбира бързо и напълно след перорално приложение. Приемът на храна обаче може да повлияе на абсорбцията поради промени в рН на стомаха, изпразване и подвижност. Когато се приема с храна, максималната плазмена концентрация (Cmax) на ибупрофен се намалява с 30%-50%, а времето за достигане на максимална концентрация (Tmax) се забавя с 30-60 минути.

Разпределение: Ибупрофенът се свързва във висока степен с плазмените протеини, с приблизително 99% свързан след абсорбиране.

Метаболизъм: Ибупрофен се метаболизира предимно в хидроксилирани и карбоксилирани съединения, които са основните форми на неговите метаболити. CYP2C9 и CYP2C8 са основните CYP ензими, отговорни за клирънса на ибупрофен.

Елиминиране: Ибупрофен се екскретира предимно чрез урината като метаболити и конюгати. Приблизително 1% от оригиналното лекарство се екскретира непроменено.

Дозировка

Комбинацията кодеин и ибупрофен е под формата на таблетки за перорално приложение. Отпуска се по лекарско предписание.

Обикновено обичайната доза за възрастни и деца на възраст 12 и повече години е 1 или 2 таблетки, приемани на всеки 4 до 6 часа.

Не трябва да се приемат повече от 6 таблетки за 24 часа.

Заглавно изображение: CCO Public domain