кодеин и ацетилсалицилова киселина (codeine and acetylsalicylic acid) | ATC N02AJ07

Кодеинът, опиоиден аналгетик, първоначално е одобрен в САЩ през 1950 година и е лекарство, използвано за намаляване на болката, без да нарушава съзнанието или да променя други сензорни функции. Опиати като кодеин се извличат от растението Papaver somniferum (сънотворен мак).

Кодеинът се използва като централен аналгетик, седативен, хипнотичен, антиноцицептивен и антиперисталтичен агент и също така се препоръчва при някои заболявания с хронична кашлица. По-голям ефект кодеин може да има, когато се комбинира с парацетамол (ацетаминофен) или нестероидно противовъзпалително лекарство (НСПВС) като аспирин или ибупрофен.

Аспиринът е салицилат, използван за лечение на болка, треска, възпаление, мигрена и намаляване на риска от нежелани сърдечно-съдови събития.

Известна също като аспирин, ацетилсалициловата киселина е често използвано лекарство за лечение на болка и треска поради различни причини. Ацетилсалициловата киселина има противовъзпалително и антипиретично действие. Това лекарство също инхибира агрегацията на тромбоцитите и се използва за предотвратяване на кръвни съсиреци, инсулт и миокарден инфаркт.

Показания

Комбинацията кодеин и ацетилсалицилова киселина се използва се за лечение на болки, включително главоболие, мускулни болки, мигрена и зъбобол. Може да се използва и за лечение на симптомите на настинка и грип.

Противопоказания

Кодеин

• Да не се използва за лечение на болка или кашлица при пациенти на възраст под 12 години.
• Реакция на свръхчувствителност към кодеин.
• Респираторна депресия поради коморбидни респираторни нарушения.
• Паралитичен илеус.
• Чревна непроходимост.
• Използване на инхибитор на моноаминооксидазата.
• Бронхиална астма.
• Педиатрични пациенти със затлъстяване или състояния, които могат да увредят дишането, включително тези с анамнеза за тонзилектомия или аденоидектомия.
• Едновременната употреба на опиоиди с бензодиазепини или други депресанти на ЦНС, включително алкохол, може да доведе до респираторна депресия, дълбока седация, кома и смърт.

Ацетилсалицилова киселина

• Аспиринът не трябва да се приема от хора, които са алергични към ибупрофен или напроксен или които имат непоносимост към салицилати или по-тежка лекарствена непоносимост към НСПВС.
• Трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с астма, причинена от астма или НСПВС.
• Поради ефектите на ацетилсалицилова киселина върху стомашната лигавица, производителите препоръчват хората с пептична язва, лек диабет и гастрит да потърсят медицинска помощ, преди да използват аспирин. Дори ако нито едно от тези състояния не е налице, рискът от стомашно кървене се увеличава, когато аспиринът се приема с алкохол или варфарин.
• Пациенти с хемофилия и други заболявания, които причиняват кървене, не трябва да приемат ацетилсалицилова киселина и други салицилати. Известно е, че аспиринът причинява хемолитична анемия при хора с дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа, особено във високи дози.
• Употребата на аспирин по време на треска от денга не се препоръчва поради повишената склонност към кървене.
• Пациенти с бъбречно заболяване, хиперурикемия и подагра не трябва да приемат аспирин, защото той пречи на способността на бъбреците да отделят пикочна киселина, което може да влоши тези състояния.
• Аспиринът не трябва да се дава на деца и юноши за контролиране на симптомите на настинка и грип, тъй като се свързва със синдрома на Reye.

Предупреждения и предпазни мерки

Кодеин

При пациенти с нарушена бъбречна функция екскрецията на кодеин се забавя, така че се препоръчва да се удължат интервалите между дозите на лекарството.

При продължителна употреба може да се развие лекарствена зависимост.

Употребата при педиатрични пациенти със затлъстяване или състояния, които могат да увредят дишането, включително тези с анамнеза за тонзилектомия или аденоидектомия.

Едновременната употреба на опиоиди с бензодиазепини или други депресанти на ЦНС, включително алкохол, може да доведе до респираторна депресия, дълбока седация, кома и смърт.

Когато по време на бременност се използва кодеин, могат да се появят неблагоприятни резултати при новородено като преждевременно раждане, ниско тегло при раждане, хипоксично-исхемично увреждане на мозъка и неонатална смърт. Новородените също могат да развият неонатален абстинентен синдром.

Ацетилсалицилова киселина

Ацетилсалицилова киселина не се препоръчва като първична профилактика на сърдечно-съдови заболявания, тъй като съотношението полза-риск не е благоприятно.

Аспиринът трябва да се използва с повишено внимание при кърмачета и деца, тъй като при предозиране той е невротоксичен. Освен това може да доведе до появата на синдром на Reye в случаи на варицела или грип. Всъщност аспиринът може също да причини синдром на Lyell (синдром, предизвикан от лекарства), причиняващ разрушаване на кератиноцитите и увреждане на кожата и лигавиците.

Сърдечно болните при продължително лечение с ацетилсалицилова киселина в малки дози поради антиагрегантния й ефект могат да бъдат изложени на нейните странични ефекти. Ползата от лечението обаче остава много по-голяма от риска, което оправдава предписването й.

При хора, страдащи от стомашна язва, аспиринът може да причини гастроинтестинално кървене чрез инхибиране на синтеза на простагландини.

При риск от треска от денга, употребата на лекарства на базата на аспирин е категорично неодобрена, предвид риска от появата на хеморагична форма на заболяването.

При хора със синдром на Widal (комбинация от астма, назална полипоза и алергия към аспирин), приемането на аспирин може да причини затруднения в дишането до астматичен пристъп.

Бременност и кърмене

Кодеин

Проучвания върху употребата на опиоиди по време на бременност са открили повишен шанс за проблеми, свързани с бременността, включително слаб растеж на бебето, мъртво раждане, преждевременно раждане (раждане преди 37 гестационна седмица) и необходимост от цезарово сечение. Това се съобщава по-често при жени, които приемат опиоиди в по-високи дози или по-дълго от препоръчаното (тоест неправилна употреба или „злоупотреба“ с опиоиди). Кодеинът може да причини следродилен кръвоизлив (обилно кървене след раждане) при някои бременни. Употребата на опиоид близо до момента на раждането може да доведе до симптоми на отнемане при бебето.

Кодеинът се секретира в човешкото мляко. Употребата на кодеин от майката може потенциално да доведе до сериозни нежелани реакции, включително смърт, при кърмачета.

Ацетилсалицилова киселина

Въпреки че са наблюдавани тератогенни ефекти при животни в почти смъртоносни дози, няма доказателства, че ацетилсалициловата киселина е тератогенна при хора. Препоръчително е обаче да се избягва употребата й през първия и втория триместър на бременността, освен ако това не е абсолютно необходимо. Ако лекарства, съдържащи ацетилсалицилова киселина, се приемат от пациентка, която се опитва да забременее, или по време на първия и втория триместър на бременността, трябва да се приема най-ниската възможна доза за възможно най-кратък период от време. Това лекарство е противопоказано през третия триместър на бременността.

Ацетилсалициловата киселина преминава в млякото, но предвид много краткия полуживот на елиминиране, употребата й обикновено е разрешена по време на кърмене за краткосрочна употреба (няколко дни).

Нежелани лекарствени реакции

Кодеин

Честите неблагоприятни ефекти, свързани с употребата на кодеин, включват сънливост и запек. По-рядко срещани са сърбеж, гадене, повръщане, сухота в устата, миоза, ортостатична хипотония, задържане на урина, еуфория и дисфория. Редки нежелани реакции включват анафилаксия, гърчове, остър панкреатит и респираторна депресия. Както при всички опиати, дългосрочните ефекти могат да варират, но могат да включват намалено либидо, апатия и загуба на паметта. Някои хора могат да получат алергични реакции към кодеин.

Толерантността към много от ефектите на кодеина, включително неговите терапевтични ефекти, се развива при продължителна употреба. Това се случва с различна честота за различните ефекти, като например толерантността към ефектите, предизвикващи запек, се развива особено бавно.

Потенциално сериозна нежелана реакция, както при другите опиоиди, е респираторната депресия. Тази депресия е свързана с дозата и е механизъм за потенциално фатални последици от предозиране.

Ацетилсалицилова киселина

Страничните реакции при употреба на ацетилсалицилова киселина могат да бъдат:

• коремна болка
• гадене
• повръщане
• стомашно-чревно кървене, което може да доведе до желязодефицитна анемия, ерозивни и язвени лезии (включително перфорация) на стомашно-чревния тракт
• повишена активност на чернодробните ензими
• замаяност
• шум в ушите (обикновено признаци на предозиране)
• повишен риск от кървене
• уртикария
• анафилактични реакции
• бронхоспазъм
• оток на Квинке

При честа и продължителна употреба в редки случаи може да се развие стомашно-чревно кървене, което е придружено от постоянна коремна болка, черни (катранени) изпражнения, обща слабост и анемия. Ако се появят такива симптоми, препоръчително е да спре приема на лекарството и незабавно да се консултирате с лекар.

Предозиране

Кодеин

Симптомите на опиоидна токсичност може да включват объркване, сънливост, повърхностно дишане, свити зеници, гадене, повръщане, запек и липса на апетит. В тежки случаи може да се появят симптоми на потискане на кръвообращението и дишането, което може да бъде животозастрашаващо или фатално.

Ацетилсалицилова киселина

Умереното предозиране се характеризира с гадене, повръщане, шум в ушите, загуба на слуха, главоболие, замайване и объркване. Тези симптоми изчезват, когато дозата на лекарството се намали.

Тежкото предозиране се характеризира с треска, хипервентилация, кетоза, респираторна алкалоза, метаболитна ацидоза, кома, кардиогенен шок, дихателна недостатъчност и тежка хипогликемия.

Лекарствени взаимодействия

Кодеин

Когато се използва едновременно с лекарства, които имат депресивен ефект върху централната нервна система (включително опиоидни аналгетици, барбитурати, бензодиазепини, клонидин), ефектът на кодеин може да се засили.

Когато се използва едновременно с морфинови производни, инхибиторният ефект върху дихателния център може да се засили; с ибупрофен - аналгетичният ефект се засилва; с карбамазепин - възможно е повишен аналгетичен ефект, очевидно поради повишеното образуване на кодеиновия метаболит норморфин, който има по-силен ефект.

Когато се използва едновременно с хинидин, аналгетичният ефект на кодеина намалява или практически изчезва.

Когато се използва едновременно, кодеинът засилва ефекта на етанола върху психомоторните функции.

Едновременната употреба с инхибитори на CYP3A4 (например макролидни антибиотици, протеазни инхибитори и азолни противогъбични средства) може да повиши метаболизма през пътя на CYP2D6 и по този начин да увеличи наличността на морфин от лечението с кодеин. Обратно, едновременната употреба с индуктори на CYP3A4 (например карбамазепин, фенитоин и рифампицин) може да повиши нивата на норкодеин и да понижи нивата на страничния продукт на морфин. Кодеинът показва кинетика от първи ред, тъй като скоростта му на метаболизъм е пропорционална на концентрацията на лекарството в плазмата.

Ацетилсалицилова киселина

Известно е, че ацетазоламидът и амониевият хлорид увеличават токсичните ефекти на салицилатите, а алкохолът също увеличава стомашно-чревното кървене, свързано с тези видове лекарства.

Ацетилсалициловата киселина измества редица лекарства от свързващите кръвта протеини, включително антидиабетните лекарства толбутамид и хлорпропамид, варфарин, метотрексат, фенитоин, пробенецид, валпроева киселина (и също така пречи на бета-окислението, важна част от метаболизма на валпроат) и други НСПВС.

Кортикостероидите могат също да намалят концентрациите на аспирин.

Ибупрофенът може да намали антитромбоцитния ефект на аспирина, използван за кардиопротекция и превенция на инсулт.

Фармакологичната активност на спиронолактон може да бъде намалена чрез приемане на аспирин и е известно, че се конкурира с пеницилин G за бъбречна тубулна секреция.

Аспиринът може също така да инхибира усвояването на витамин С.

Клинична фармакология

Кодеин

Кодеин е опиоиден аналгетик с приложения, подобни на тези на морфина, но е много по-малко мощен като аналгетик. Основното му място на действие е при мю-опиоидните рецептори, разпространени в централната нервна система. Седативните действия на кодеина са по-малко мощни от тези на морфина. Кодеинът може да причини депресия на дихателната система чрез активиране на мю-опиоидни рецептори на специфични места в централната нервна система.

Въпреки че точният механизъм на действие на кодеина е все още неизвестен, обикновено се смята, че той се медиира чрез агонизма на опиоидните рецептори, особено мю-опиоидните рецептори. Свързването с мю-рецепторите чрез кодеин активира G-протеините, причинявайки намаляване на вътреклетъчния cAMP и Ca2+ ниво. Това причинява хиперполяризация на ноцицептивните неврони, като по този начин нарушава предаването на сигнали за болка.

Абсорбция: Кодеинът се абсорбира от стомашно-чревния тракт почти напълно (94%), а максималната плазмена концентрация (Cmax) се постига след 1 час. Прилагането на кодеин на всеки 4 часа води до концентрация в стационарно състояние за 48 часа. Повечето храни не оказват значително влияние върху усвояването на кодеин.

Разпределение: Кодеинът има привиден обем на разпределение от 3 до 6 литра/килограм, което предполага екстензивно разпределение в тъканите.

Метаболизъм: Кодеинът се метаболизира чрез конюгация до морфин (5% до 10%) и N-деметилиране до норкодеин (приблизително 10%). CYP2D6 е основният ензим, отговорен за трансформирането на кодеин в морфин, а P450 3A4 (CYP3A4) е основният ензим за превръщането на кодеин в норкодеин. Инхибиторите на CYP2D6 (например бупропион, флуоксетин, пароксетин и хинидин) могат да доведат до понижено ниво на морфин от метаболизма на кодеин и да намалят аналгетичния ефект след лечение с кодеин.

Екскреция: Приблизително 90% от кодеина се екскретира чрез бъбреците, от които приблизително 10% са непроменени. Времето на полуживот на кодеин и неговите метаболити е около 3 часа.

Ацетилсалицилова киселина

Ацетилсалициловата киселина инхибира производството на простагландини и тромбоксани. Аспиринът чрез химична реакция на ацетилиране необратимо инхибира ензимите циклооксигеназа (COX1 и COX2), ензими, участващи в производството на простагландини и тромбоксани. Аспиринът е различен от другите нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВС), които обратимо инхибират този ензим.

Ацетилсалициловата киселина понижава температурата (антипиретик), като намалява производството на простагландини в хипоталамуса.

Намалява болката (аналгетик), като блокира производството на хормони, отговорни за съобщенията, предавани на рецепторите за болка в мозъка, оттук и неговата ефективност при мигрена и болка от различен произход.

Аспиринът действа върху тромбоцитите чрез инхибиране на циклооксигеназата, ензим, който играе важна роля в агрегацията на тромбоцитите, тоест през целия живот на тромбоцитите (между седем и десет дни). По този начин той насърчава кръвообращението и може да се използва за предотвратяване на инфаркти (на миокарда или други органи), като се избягва образуването на съсиреци (тромбоза).

Ацетилсалициловата киселина може да има действие върху имунната система чрез леко стимулиране (при ниски дози) или чрез инхибиране (при високи дози) производството на цитокин.

Фармакокинетика

Аспиринът се абсорбира в стомаха и дванадесетопръстника. Коефициентът на бионаличност зависи от дозата: от 60% за по-малко от 500 милиграма до 90% за 1 грам или повече чрез насищане на чернодробна хидролиза. Консумирането на определени пикантни храни изглежда намалява степента на усвояване.

За бързите фармацевтични форми пиковата концентрация се достига 25 до 60 минути след приема. Може да се достигне няколко часа по-късно за стомашно-устойчива или модифицирана форма на освобождаване. Абсорбцията може да бъде силно нарушена при тези последни форми, особено при пациенти с диабет.

Неговият полуживот в кръвта е само 15 до 20 минути и 2 до 4 часа за салициловата киселина, която е активен метаболит, получен чрез хидролиза.

Дозировка

Комбинацията от кодеин и ацетилсалицилова киселина е под формата на таблетки за перорално приложение.

Обичайната доза за възрастни (над 18 години) е 1 или 2 таблетки до 4 пъти за 24 часа. Максималната доза е 8 таблетки за 24 часа.

Обичайната доза за тийнейджъри на възраст от 16 до 18 години е същата. Те обаче не трябва да приемат кодеин и ацетилсалицилова киселина, ако са били подложени на тонзилектомия или аденоидектомия.

Заглавно изображение: CCO Public domain