трамадол и други неопиоидни аналгетици (tramadol and other non-opioid analgesics) | ATC N02AJ15

Трамадол е мощен наркотичен опиоиден аналгетик с нисък афинитет към опиоидните рецептори. Принадлежи към групата на неселективните пълни опиоидни рецепторни агонисти. Има общо обезболяващо действие и дава бърз и дълготраен ефект. Той е приблизително 10 пъти по-малко активен от морфина. Аналгетичният ефект се развива 15-30 минути след перорално приложение и продължава до 6 часа. Използва се като самостоятелно лекарство, както и в комбинация с други неопиоидни аналгетици. Когато се използва минималната ефективна доза, страничните ефекти при продължителна употреба са сведени до минимум.

Трамадол е разработено синтетично от Grünenthal и пуснато на пазара през 1977 година като лекарство под името Tramal.

Показания

Комбинацията трамадол и други неопиоидни аналгетици е показана за лечение на остра болка при възрастни, която изисква опиоиден аналгетик и за която алтернативните лечения са неадекватни.

Противопоказания

• Свръхчувствителност към трамадол
• Остра алкохолна интоксикация
• Остро отравяне с хипнотични, аналгетични, опиоидни или психотропни лекарства
• Тежка чернодробна/бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс под 10 милилитра/минута)
• Едновременна употреба на МАО инхибитори (и 2 седмици след тяхното оттегляне)
• Епилепсия, която не се контролира от лечението
• Бременност и кърмене (при продължителна употреба)
• Детска възраст (до 1 година - за парентерално приложение; до 14 години - за перорално приложение)

Трамадол трябва да се използва с повишено внимание при:

• Опиоидна зависимост
• Нарушение на съзнанието от различен произход
• Вътречерепна хипертония
• Травматично увреждане на мозъка
• Епилептичен синдром (церебрален произход)
• Бронхиална астма

Предупреждения и предпазни мерки

При пациенти с опиоидна зависимост, наранявания на главата, шок, при пациенти с нарушения на съзнанието с неизвестна етиология, дихателни нарушения или увреждане на дихателния център, повишено вътречерепно налягане, трамадол трябва да се използва изключително внимателно.

Употреба на бензодиазепини

Едновременната употреба на трамадол с бензодиазепини или други вещества, които потискат активността на централната нервна система (включително небензодиазепинови хипнотици, анксиолитици, транквиланти, мускулни релаксанти, общи анестетици, невролептици, други опиоиди, алкохол) може да увеличи седацията, респираторната депресия, дори кома и смърт. Поради това трябва да се подхожда с повишено внимание при едновременното предписване на седативи при пациенти, за които не са налични алтернативни възможности за лечение. Когато се решава дали да се предпише трамадол едновременно със седативни средства, трябва да се използва най-ниската ефективна доза и продължителността на терапията трябва да бъде възможно най-кратка.

Метаболизъм чрез изоензима CYP2D6

Трамадол се метаболизира от изоензима CYP2D6. При пациенти с недостатъчна активност (пациенти с "бавен" метаболизъм) или липса на този изоензим може да не се постигне адекватен аналгетичен ефект. В същото време пациентите с „свръхбърз“ метаболизъм са изложени на риск от развитие на странични ефекти на опиоидна токсичност, дори когато приемат трамадол в препоръчителните дози. Честите симптоми на опиоидна токсичност включват объркване, сънливост, повърхностно дишане, рязко свиване на зениците, гадене, повръщане, запек и липса на апетит. В тежки случаи могат да настъпят животозастрашаващи сърдечно-съдови нарушения и респираторна депресия, а в редки случаи и смърт.

Следоперативна употреба при деца

В публикуваната литература има съобщения, че употребата на трамадол при деца след тонзилектомия и/или аденоидектомия за обструктивна сънна апнея е довела до редки, но животозастрашаващи нежелани реакции. Когато трамадол се предписва на деца за следоперативно облекчаване на болката, трябва да се внимава изключително много и да се наблюдава внимателно за симптоми на опиоидна токсичност, включително респираторна депресия.

Деца с проблеми с дишането

Трамадол не се препоръчва за употреба при деца с респираторни проблеми, включително нервно-мускулни заболявания, сериозни сърдечни или респираторни заболявания, инфекции на горните дихателни пътища или белите дробове, множество травми или големи операции. Тези фактори могат да доведат до влошаване на симптомите на опиоидна токсичност.

Непоносимост към опиоиди

Лекарството трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с известни случаи на тежка непоносимост към опиоиди от алергичен и не алергичен произход. Съобщени са случаи на гърчове при пациенти, приемащи трамадол в препоръчваните дози. Рискът от развитие на гърчове може да се увеличи, ако се превиши максималната препоръчвана дневна доза от лекарството. Приемът на трамадол може да увеличи риска от гърчове при пациенти, приемащи лекарства, които понижават гърчовия праг. Пациенти с епилепсия и пациенти, предразположени към развитие на гърчове, трябва да приемат трамадол само по здравословни причини.

Риск от надбъбречна недостатъчност

Употребата на трамадол може да доведе до риск от развитие на надбъбречна недостатъчност и риск от понижени нива на половите хормони при продължителна употребата на лекарството.

Физическа и психическа зависимост

Възможно е развитие на пристрастяване, физическа и психическа зависимост, особено при продължителна употреба на лекарството. При пациенти, склонни към злоупотреба с наркотици или развитие на лекарствена зависимост, лечението с трамадол трябва да се провежда само на кратки курсове и под лекарско наблюдение. Трамадол не е подходящ като заместителна терапия при пациенти с опиоидна зависимост. Въпреки че трамадол е опиоиден агонист, той не може да потисне симптомите на отнемане на морфин. Ако пациентът вече не се нуждае от терапия с трамадол, препоръчително е дозата да се намали постепенно, за да се предотвратят симптоми на отнемане.

Ефект върху способността за шофиране на превозни средства и машини

Дори в препоръчителните дози, трамадол може да причини нежелани реакции като сънливост, замаяност и следователно може да наруши реакцията на водачите на автомобили и операторите на машини. При прием на трамадол, трябва да се въздържате от шофиране и извършване на потенциално опасни дейности, които изискват повишена концентрация и скорост на психомоторните реакции, особено когато се използват едновременно с други психотропни лекарства или алкохол.

Бременност и кърмене

Проучванията при животни показват, че в много високи дози трамадол повлиява развитието на органите, осификацията и неонаталната смъртност. Трамадол прониква през плацентарната бариера. Няма убедителни доказателства за безопасността на трамадол по време на бременност при хора, поради което трамадол не трябва да се използва по време на бременност. Продължителната употреба на трамадол по време на бременност може да доведе до развитие на симптоми на отнемане при новороденото.

Трамадол, използван преди и по време на раждане, не повлиява контрактилитета на матката по време на раждане. При новородени трамадол може да причини промени в дихателната честота, които обикновено не са клинично значими.

Според FDA трамадол не се препоръчва по време на кърмене. Около 0,1% от дозата трамадол, приложена на майката, се екскретира в млякото по време на кърмене. След еднократна употреба на трамадол обикновено не е необходимо да се прекъсва кърменето.

Нежелани лекарствени реакции

Най-честите нежелани лекарствени реакции при трамадол са:

• гадене
• замаяност
• пруритус
• запек
• повръщане
• сънливост
• главоболие.

Те се появяват по-скоро по време на първоначалното лечение, отколкото в поддържащата фаза на лечение. Съобщава се за индуцирана от трамадол мания при пациент без анамнеза за биполярно разстройство.

Сериозните неблагоприятни ефекти включват дълбока седация и респираторна депресия, последната, от които, ако е тежка, може да доведе до смърт. Надбъбречната недостатъчност изисква навременна диагноза, спиране на трамадол и лечение със стероиди.

Съобщава се също за тежка хипотония, синкоп и ортостатична хипотония.

Предозиране

Клиничната изява при случаи на предозиране с трамадол може да варира, но обикновено включва неврологични, сърдечно-съдови и стомашно-чревни прояви. Преобладаващите неврологични симптоми са гърчове и променени нива на съзнание, вариращи от сънливост до кома. Припадъците са особено забележими поради понижаването на гърчовия праг, възникващо при приблизително половината от случаите на остро отравяне с трамадол. Пациентите често проявяват тахикардия и лека хипертония. Стомашно-чревни смущения като гадене и повръщане са чести, възбуда, тревожност и студена и лепкава кожа също могат да присъстват.

Въпреки че са по-редки, могат да се появят тежки усложнения като респираторна депресия и серотонинов синдром, особено при предозиране с няколко лекарства, включващи други депресанти на ЦНС (като бензодиазепини, опиоиди и алкохол) и агенти със серотонинергична активност. Освен това, индивиди с генетични вариации, водещи до дублиране на ензима CYP2D6 (бързи метаболизатори) могат да имат повишен риск от неблагоприятни ефекти, поради по-бързото превръщане на трамадол в неговия активен метаболит.

Острото предозиране с трамадол обикновено не е животозастрашаващо, като повечето смъртни случаи са резултат от предозиране на различни вещества. Управлението включва сърдечно-съдово наблюдение, прилагане на активен въглен, хидратация и лечение на гърчове. Налоксонът, опиоиден антагонист, може частично да обърне някои ефекти от предозиране с трамадол, особено респираторна депресия. При съмнение за серотонинов синдром, ципрохептадин, серотонинов антагонист, се счита за ефективен антидот.

Лекарствени взаимодействия

Трамадол може да има фармакодинамични, фармакокинетични и фармакогенетични взаимодействия.

Трамадол се метаболизира от ензими CYP2D6, които допринасят за метаболизма на приблизително 25% от всички лекарства. Всички лекарства със способността да инхибират или индуцират тези ензими могат да взаимодействат с трамадол. Те включват антиаритмици, антиеметици, антидепресанти (по-специално сертралин, пароксетин и флуоксетин), антипсихотици, аналгетици и тамоксифен.

Едновременната употреба на трамадол с 5-HT3 антагонисти като ондансетрон, доласетрон и палоносетрон може да намали ефективността и на двете лекарства.

Трамадол действа и като опиоиден агонист и по този начин може да увеличи риска от странични ефекти, когато се използва с други опиоиди и опиоид-съдържащи аналгетици (като морфин, петидин, тапентадол, оксикодон, фентанил и тиленол).

Трамадол повишава риска от гърчове чрез понижаване на гърчовия праг. Използването на други лекарства, които понижават прага на гърчовете - като антипсихотични лекарства, бупропион (антидепресант и лекарство за отказване от тютюнопушенето) и амфетамини - може допълнително да увеличи този риск.

Трамадол не трябва да се предписва едновременно или в рамките на 14 дни след спиране на инхибиторите на моноаминооксидазата (МАО). Съобщава се за животозастрашаващи лекарствени взаимодействия, включващи симптоми на централната нервна система, респираторни и сърдечно-съдови симптоми при пациенти, лекувани с МАО инхибитори в рамките на 14 дни преди започване на опиоидния аналгетик петидин. Подобни взаимодействия с МАО инхибитори са възможни с трамадол.

Едновременната употреба на трамадол и вещества, които потискат активността на централната нервна система, включително алкохол, може да увеличи нежеланите реакции от централната нервна система.

Едновременната употреба на карбамазепин (индуктор на чернодробни микрозомални ензими) може да намали аналгетичния ефект на трамадол и да съкрати продължителността на действието му.

Едновременната употреба на трамадол с лекарства против мигрена и антидепресанти (като селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин, инхибитори на обратното захващане на серотонин-норепинефрин, МАО инхибитори, трициклични антидепресанти и миртазапин) може да доведе до риск от развитие на серотонинов синдром.

При едновременната употреба на трамадол и кумаринови производни (например варфарин) е необходимо внимателно наблюдение на пациентите, тъй като някои от тях са имали увеличение на международното нормализирано съотношение (INR) с развитие на кървене и екхимоза.

Други инхибитори на CYP3A4, като кетоконазол и еритромицин, могат да забавят метаболизма на трамадол (N-деметилиране) и вероятно на активния О-деметилтрамадол.

Клинична фармакология

Трамадол има ефект върху централната нервна система и по-специално върху гръбначния мозък (насърчава отварянето на K + и Ca2 + йонни канали, причинява хиперполяризация на мембраните и инхибира провеждането на болкови импулси), засилва ефекта на седативни лекарства. Активира опиоидните рецептори (μ-, Δ-, κ-) на пре- и постсинаптичните мембрани на аферентните влакна на ноцицептивната система и в стомашно-чревния тракт. Забавя разрушаването на катехоламините, стабилизира концентрацията им в централната нервна система.

Афинитетът на трамадол към опиоидните рецептори е 10 пъти по-слаб от този на кодеина и 6000 пъти по-слаб от този на морфина, докато тежестта на аналгетичния ефект е само 5-10 пъти по-слаба от морфина.

Трамадол е рацемична смес от два енантиомера, дясновъртящ (+) и лявовъртящ (-), всеки от които проявява различен рецепторен афинитет от другия. (+) Трамадолът е селективен агонист на μ-опиоидните рецептори и също така селективно инхибира невронното обратно поемане на серотонин. (-) Трамадол инхибира невронното обратно поемане на норепинефрин. О-дезметилтрамадол (метаболит M1) също селективно стимулира μ-опиоидните рецептори с афинитет 200 пъти по-голям от този на самия трамадол. Трамадол и тапентадол, когато се използват едновременно, показват повишаване на терапевтичния аналгетичен ефект и на двете лекарства.

В терапевтични дози не повлиява значително хемодинамиката и дишането, не променя налягането в белодробната артерия и леко забавя чревната подвижност, без да причинява запек. Има някои антитусивни и седативни ефекти. Потиска дихателния център, стимулира задействащата зона на центъра за повръщане, ядрото на окуломоторния нерв.

При продължителна употреба може да се развие толерантност.

Фармакокинетика

Абсорбция. След перорално приложение трамадол се абсорбира бързо и напълно (90%), абсолютната бионаличност е 68%, Tmax е 2 часа. Свързването с плазмените протеини е 20%.

Разпределение. Обемът на разпределение на трамадол зависи от начина на приложение и е съответно 306 и 203 литра след перорално или интравенозно приложение. Преминава през кръвно-мозъчната бариера и други хистохематични бариери, включително плацентата, и се секретира в кърмата.

Метаболизъм. Биотрансформацията се извършва в черния дроб с участието на изоензимите CYP2D6 и CYP3A4, главно чрез N- и O-деметилиране, последвано от конюгация. Идентифицирани са 11 метаболита, един от тях, моно-О-дезметилтрамадол (M1), има фармакологична активност.

Екскреция. Екскретира се главно чрез бъбреците (90%, от които около 30% са непроменени) и червата (около 10%). Ако функцията на черния дроб и бъбреците е нарушена (креатининов Cl под 80 милилитра/минута), елиминирането се забавя. Около 7% се елиминират чрез хемодиализа.

Дозировка

Комбинацията трамадол и други неопиоидни аналгетици е под формата на таблетки за перорално приложение. Отпуска се по лекарско предписание.

Дозировката е индивидуална, в зависимост от интензивността и характера на болката, продължителността и режимът на лечение се определят от лекар. Перорално, обичайната начална доза за възрастни и деца над 14 години е 50 милиграма трамадол (трябва да се повтори приема, ако няма ефект, след 30-60 минути). Максималната дневна доза е 400 милиграма (в изключителни случаи може да се увеличи до 600 милиграма).

При пациенти в напреднала възраст интервалът между приложенията трябва да се увеличи (поради по-бавното елиминиране на лекарството). Максималната дневна доза е не повече от 300 милиграма.

Пациентите с бъбречни и чернодробни заболявания трябва да увеличат интервала между единичните дози.

Заглавно изображение: CCO Public domain