Доброкачествено новообразувание на големите слюнчени жлези МКБ D11

Заболяванията на слюнчените жлези не представляват съществен проблем за общественото здравеопазване на западния свят.

Слюнчените жлези се разделят на две групи:

1. големи слюнчени жлези
2. малки слюнчени жлези

Големите слюнчени жлези се състоят от 3 чифта жлези:

1. паротидни (околоушни) жлези
2. субмандибуларни (подчелюстни) жлези
3. сублингвални (подезични) жлези

Малките слюнчени жлези обхващат 600-1000 малки жлези, разпределени в горните отдели на гастроинтестиналния (стомашно-чревния) тракт.

Епидемиология

Новообразуванията на слюнчените жлези се срещат сравнително рядко, съставляват по-малко от 3% от всички новообразувания в САЩ и само 6% от неоплазмите в областта на главата и шията, като представляват широка гама от доброкачествени и злокачествени хистологични подтипове.

Честота на туморите на слюнчените жлези като цяло е приблизително 1.5 случая на 100 000 души в САЩ.
Ежегодно се наблюдават приблизително 700 смъртни случаи (0.4 на 100 000 при мъже и 0.2 на 100 000 при жени), свързани с тумори на слюнчените жлези.

Неоплазмите на слюнчените жлези най-често се развиват през шестото десетилетие на живота, като доброкачествените лезии (поражения) се наблюдават най-често след 40-годишна възраст и по-често при жени, отколкото при мъже.

Около 80% от всички неоплазми на слюнчените жлези възникват в околоушната жлеза, 10-15% в субмандибуларните жлези, а останалата част се срещат в подезичните и малките слюнчени жлези.

Над 70% от неоплазмите на слюнчените жлези са доброкачествени, като най-често срещаното доброкачествено новообразувание на големите слюнчени жлези е плеоморфен аденом, който съставлява около 60% от всички паротидни неоплазми.
На второ място по честота е туморът на Вартин (Warthin), следван от онкоцитом и мономорфен тумор.

Туморите на слюнчените жлези се срещат рядко при деца, но при тях честотата на злокачествените заболявания е по-висока, отколкото при възрастни.
Всички (туморни) маси при деца изискват задълбочено изследване.

При деца, от доброкачествените тумори най-често се наблюдава хемангиом, следван от смесен тумор (плеоморфен аденом).

Етиология

Въпреки че точната етиология на доброкачествените тумори на големите слюнчени жлези не е точно установена, предполага се, че фактори на околната среда, както и генетични фактори, имат влияние при развитието на тези състояния.

Излагането на радиация е свързано с развитието на доброкачествения тумор на Вартин, както и с малигнения (злокачествен) мукоепидермоиден карцином.

Вирусът на Епщайн-Бар (Epstein-Barr) може да бъде фактор с развитието на лимфоепителни тумори на слюнчените жлези.

Генетични изменения, като например алелни загуби, монозомия (наличие само на една хромозома в хромозомна двойка) и полизомия (налице е поне още една допълнителна хромозома от нормалното), както и структурни изменения, също са били проучвани като фактори в развитието на доброкачествени тумори на слюнчените жлези.

Повечето тумори при децата са доброкачествени (65%), като доброкачествените формации на паротидната жлеза при деца могат да се дължат на:

• васкуларни аномалии;
• кисти;
• възпалителни процеси;
• неоплазми;

Клинична картина

Класическата проява на доброкачествено новообразувание на големите слюнчени жлези е безболезнена, бавнорастяща формация в областта на лицето (при туморите на паротидна жлеза), ъгъла на челюстта (при тумор на подчелюстна жлеза), шията (при тумор на подчелюстна жлеза) или подуване на пода на устната кухина (при тумор на сублингвална жлеза).

Внезапното нарастване на размерите на лезията може да бъде признак за:

• инфекция;
• кистозна дегенерация;
• кръвоизлив вътре в лезията;
• злокачествена дегенерация;

Доброкачествените тумори на слюнчените жлези почти винаги са свободно подвижни, а за масите, които възникват в околоушната жлеза, функцията на лицевия нерв обикновено е незасегната.

Много е важно да се изключат признаци на злокачествена лезия, като например:

• новопоявила се болка;
• слабост на лицевия нерв;
• бързо нарастваща лезия;
• парестезии;
• дрезгав глас;
• засягане на кожата;
• шийна лимфаденопатия;

Класификация

Туморите на слюнчените жлези са класифицирани въз основа на техните цитологични, структурни и биологични характеристики.

Класификацията на Световната здравна организация от 1992 година разделя както доброкачествените, така и злокачествените тумори в две основни категории:

1. епителни
2. неепителни

Доброкачествени епителни тумори

Доброкачествените епителни тумори включват:

• плеоморфен аденом;
• тумор на Вартин (Warthin);
• мономорфен аденом;
• интрадуктален папилом;
• онкоцитом;
• себацейни неоплазми;

Тумор на Вартин/Warthin (папиларен лимфоматозен кист-/цист- аденом, кистозен папиларен аденом, аденолимфом)

Албрехт (Albrecht) първи открива този тумор през 1910 година, а по-късно (през 1929 г.) Вартин го описва.

Този тумор се представя като гладка туморна маса с мека консистенция, разположена най-често в околоушната жлеза.
Когато е разположен в паротидната жлеза, аденолимфомът е добре капсулиран и съдържа множество кисти.

Кистозният папиларен аденом обикновено се развива двустранно (10% от случаите), като най-често засяга големите слюнчени жлези.

Хистологично, туморът на Warthin има добре изразена строма и ацинозни клетки, покриващи кистозните области.

Злокачествена трансформация не се наблюдава.

Всички пациенти, при които се наблюдава този тумор, оцеляват, като честотата на рецидивите е около 5%.

Изображение: www.webpathology.com

Оксифилен аденом (онкоцитом)

Онкоцитомът е описан за първи път от Duplay през 1875.

Онкоцитомите на слюнчените жлези се срещат много рядко.

Тези неоплазми се наблюдават по-често при жените, отколкото при мъжете, като съотношението жени: мъже е 2:1, като се засягат по-често хората над 50-годишна възраст.

Онкоцитомите рядко се развиват в малките слюнчени жлези, ако изобщо се развият.

Оксифилните аденоми се проявяват като малки (

При хистологично изследване те изглеждат големи и сферични, като имат добре изразена капсула.

Ако ексцизията на туморите е непълна, често се наблюдава рецидивиране.

Тъй като плеоморфният аденом се среща най-често, той ще бъде разгледан подробно в това МКБ D11 Доброкачествено новообразувание на големите слюнчени жлези.

Изображение: Wikipedia, Public domain, via Wikimedia Commons

Доброкачествени неепителни тумори

Доброкачествените неепителни тумори (с мезенхимен произход) включват:

• хемангиом;
• ангиом;
• лимфангиом (кистичен хигром);
• липоми;
• тумори на обвивките на нервите;

Тумороподобни заболявания

Съществува и една допълнителна категория на тумороподобните заболявания, към които се отнасят:

1. сиалометаплазия;
2. доброкачествени лимфоепителни лезии;
3. кистозна лимфоидна хиперплазия (при лица със СПИН);
4. киста на слюнчените жлези;

Диагноза

За диагностиката на доброкачествените новообразувания на големите слюнчени жлези се прилагат различни методи:

Лабораторни изследвания

Необходимо е да се изследват левкоцитите (белите кръвни клетки), за да се установи дали има данни за левкоцитоза или пък други изменения, които могат да насочват към евентуален инфекциозен процес или лимфопролиферативно заболяване.

Методи за образна диагностика

Най-полезни са при поставянето на диагноза доброкачествен тумор на слюнчените жлези.

Изследване с магнитен резонанс (ЯМР) е най-чувствителният тест за определяне границите на тумора спрямо меките тъкани.

В повечето случаи обаче находките, които се откриват при изследване с компютърен томограф и ЯМР, не могат да бъдат използвани за разграничаване на доброкачествено от злокачествено заболяване.

Тънкоиглена аспирационна биопсия (ТАП)

Този метод може да бъде полезен при идентифициране на не-неопластични маси, които реагират на медикаментозно лечение, както и при изследване на лимфоми и метастатични лезии.

Крайната патологична диагноза винаги се поставя на база тъканните проби, получени при хирургична ексцизия.

Лечение

Лечението на доброкачествено новообразувание на големите слюнчени жлези включва пълното отстраняване с достатъчни граници в здрава тъкан, за да се избегнат рецидиви.

Обикновено се извършва и пълно премахване на жлезата, в която се е развивал тумора.

С подходящо лечение на доброкачествените новообразувания на големите слюнчени жлези (пълна ексцизия, повърхностна паротидектомия) резултатът е отличен и честотата на рецидивите е много ниска.

Тъй като плеоморфният аденом се среща най-често, той ще бъде разгледан подробно:

Плеоморфен аденом (смесен тумор)

Името му е резултат от структурния плеоморфизъм (променлив външен вид), който се наблюдава при светлинна микроскопия.
Известен е също и като "смесен тумор".

Епидемиология

Плеоморфният аденом е най-често срещания тумор на слюнчените жлези, както при деца, така и при възрастни, проявява голямо цитоморфологично (свързано със строежа на клетката) и архитектурно (структурно) разнообразие, като съставлява 45-75% от всички тумори на слюнчените жлези, като годишната честота е приблизително 2-3.5 случая на 100 000 население.

Това доброкачествено новообразувание се наблюдава при хора от всички възрасти, като често се развива между третото и шестото десетилетие, а средната възраст поява е между 43 и 46-годишна възраст.
Смесеният аденом се наблюдава по-често при жени, отколкото при мъже (съотношение 2:1).

Въпреки че причината за възникване на този аденом е неизвестна, установено е, че честотата на този тумор се увеличава 15-20 години след излагане на радиация.

Изображение: Wikipedia, Public domain, via Wikimedia Commons

Етиология

Едно проучване предполага, че маймунският вирус SV40 може да е причина за развитието на плеоморфен аденом.

От големите слюнчени жлези най-честата локализация на този вид тумори е в околоушната слюнчена жлеза (в 70-80% от случаите), по-рядко в субмандибуларната (подчелюстната) жлеза (10%) и най-рядко в сублингвалната (подезичната) жлеза (само 1% от случаите).

В 5-10% от случаите смесеният тумор засяга малките слюнчени жлези, като небцовите (по-конкретно на границата между твърдо и меко небце) и лабиалните слюнчени жлези са местата, където най-често се развива плеоморфен аденом.

Редки или необичайни места на възникване са ектопичните тъкани със слюнчени жлези (например в долната челюст, лимфните възли в областта на шията или аксилата).

Мултиплените (повече от един) тумори са необичайни (1:40 000), но метахронните (развиващи се в различен времеви интервал) и синхронните (два или повече тумора, които са установени по едно и също време) тумори се срещат често.

Отделните смесени тумори обикновено са разраствания на основния тумор, а не мултинодуларно (многовъзлесто) състояние.

Въпреки че се класифицират като доброкачествени тумори, плеоморфните аденоми са в състояние да достигнат големи размери и да претърпят злокачествена трансформация до карцином екс-плеоморфен аденом, като рискът се повишава с времето (9.5% шанс да се преобразуват в злокачествено заболяване в рамките на 15 години).

Въпреки че е "доброкачествен", туморът е анеуплоид (наличие на необичаен брой хромозоми в клетка), може да рецидивира след резекция, прониква в околната нормална тъкан, а след продължителен времеви интервал (над 10 години) се наблюдават и далечни метастази.

Структура

Плеоморфният тумор има следните три компонента:

1. епителен компонент;
2. миоепителен компонент;
3. стромален (мезенхимен) компонент;

Определянето на тези 3 компонента, които могат да варират количествено при различните тумори, е от съществено значение при разпознаването на плеоморфните аденоми.

Епителният компонент се състои от епителни и миоепителни клетки с различен модел на растеж, включително:

• трабекуларен;
• тубуларен;
• солиден;
• кистозен;
• папиларен;

Клетките, които имат само епителен характер, са основно кубични.

Тези клетки, проявяващи миоепителни функции, могат да имат:

1. плазмоцитоидна;
2. епителоидна;
3. вретеновидна;
4. онкоцитна;
5. светлоклетъчна морфология;

При никой от клетъчните елементи не се наблюдават цитологични (клетъчни) особености, като липсва и изразена митотична активност.

Каналите (дуктуси) и каналчетата (тубули), наблюдавани при плеоморфните аденоми, обикновено са покрити от два типа клетки — вътрешен слой, съставен кубовидни епителни клетки, и външен миоепителен клетъчен слой (или слоеве), склонни да се слеят с околната стромална компонента, която също е съставена от разпръснати или групирани променени миоепителни клетки.

В някои случаи кубичните епителни клетки имат ясна цитоплазма, докато при миоепителните клетки цитоплазмата варира от силно еозинофилна до чиста (без включвания).

Особеностите, наблюдавани при дукталните или тубуларните елементи в единични биопсични проби или при тънкоиглена аспирационна биопсия, могат да бъдат причина пеломорфен аденом да бъде объркан с други тумори на слюнчените жлези, които имат подобна архитектура, като например аденоиден кистозен карцином и епителен/миоепителен карцином.

Компонентът на стромата е съставен от модифицирани миоепителни клетки и може да има разнообразен характер:

• мукоиден;
• хиалинен;
• хондроиден;
• миксохондроиден;
• и дори костнотъканен;

Хондроидните области представляват същинска хрущялна формация, тъй като съдържат колаген тип II и кератин сулфат. Тази находка е специфична за плеоморфните аденоми и по този начин спомага за разграничаване плеоморфен аденом от друг вид тумори на слюнчените жлези.

Когато преобладават клетъчните елементи, резултатът е плеоморфен аденом, богат на епителни клети или богат на миоепителни клетки, т.е. налице е клетъчен аденом.
Когато преобладава мезенхимен/стромален компонент, резултатът е плеоморфен аденом с обилна строма.
Плеоморфен аденом с еквивалентни пропорции от двата компонента често се означава като класически или смесен тип тумор.

Тези различия в клетъчно-стромалното съотношение не водят до някакви клинични различия в туморното поведение.
В голяма част от случаите обаче, един и същ тумор, но в различни области, показва значителни изменения в морфологията и клетъчния състав.

Понякога плеоморфните аденоми демонстрират необичайни компоненти, включително:

• мастни клетки;
• мукозни клетки;
• сквамозни клетки;
• онкоцитни клетки;
• серозни ацини;
• фиброадипозна тъкан;
• кристални вещества, например тирозин и оксалат;

Наличието на мукозни клетки в плеоморфния аденом, особено в единични биопсични проби, може да насочи към мукоепидермоиден карцином.
Въпреки това, присъствието на други елементи (например строма или миоепителни клетки) спомага за поставянето на правилната диагноза.

Некроза и засилена митотична активност обикновено не се наблюдават при плеоморфен аденом, но когато са налице, необходимо е внимателно изследване, насочено към търсенето на злокачествени изменения.

Клинична картина

При пациентите с тумори на малките слюнчени жлези могат да са налице различни симптоми, което зависи от местоположението на тумора.
Тези симптоми включват:

• дисфагия;
• диспнея;
• пресипналост;
• затруднено дъвчене;
• епистаксис;

Плеоморфният аденом обикновено се представя като единична, плътна, бавно растяща, безболезнена и добре ограничена маса, която може да се развива в продължение на много години, като симптомите и признаците зависят от местоположението.

Този аденом обикновено е подвижен, освен ако не е разположен в небцето, като може да доведе до атрофия на долночелюстния нерв, ако засяга паротидната (околоушната) жлеза.

Цветът може да бъде от белезникаво-жълт до синкав, а размерите варират от няколко милиметра до големи, а в редки случаи и гигантски тумори.
Плеоморфните аденоми са с неправилна форма и имат неравна повърхност.

Плеоморфен аденом в дълбокия лоб на паротидната жлеза може да се представи като перорална ретротонзиларна (зад сливиците) маса или тумор на парафарингеалното (дълбоко в гърлото) пространство.
Бързото нарастване на туморен възел създава опасения за развитието на злокачествени промени.

Рецидивиращите тумори обикновено се представят като множество възелчета с различен размер.

В паротидната жлеза туморът обикновено е заобиколен от фиброзна капсула с различна дебелина, която на места може да липсва, особено при туморите с преобладаващ мезенхимен строеж.

Извън капсулата могат да се наблюдават микроскопични сателитни туморни възли, псевдоподи (временни цитоплазмени образувания на клетките, които служат за захващане на хранителни частиции или придвижване) и капсулна пенетрация (проникване).
Това може да е причината за рецидивиране на плеоморфните аденоми при пациенти, които са били лекувани с обикновена енуклеация (премахване на тумор заедно капсулата му) или при тези, при които хирургичната резекция е извършена с незадоволителни оперативни ръбове.

Диагноза

Диагностичните методи при плеоморфен аденом включват:

1. вземане на тъканни проби
2. рентгенографски изследвания

Методите за получаване на тъкан, необходима за изследване, са:

• тънкоиглена аспирационна биопсия (ТАП);
• широкоиглена биопсия (при нея иглата е по-голяма, отколкото при ТАП);

И двете процедури могат да бъдат извършени в амбулаторни условия.

Методите за образна диагностика при този вид тумори включват:

1. ехография;
2. компютърна томография (КТ);
3. магнитен резонанс (MRI);

Чрез тънкоиглена аспирационна биопсия може да се определи дали туморът има злокачествен характер, като чувствителността е около 90%. Този метод дава възможност да се направи разлика между първичен тумор на слюнчените жлези и метастаза.

Биопсията с широка игла е по-инвазивна процедура, но е с по-голяма точност в сравнение с ТАП, като диагностичната й точност е по-голяма от 97%. Освен това, този вид биопсия позволява по-точно хистологично типизиране на тумора.

Ултразвуково изследване дава възможност за определяне и охарактеризиране на повърхностно разположените паротидни тумори, като някои видове неоплазми на слюнчените жлези имат специфични ехографски характеристики на ехограф.
Тънкоиглената аспирационна биопсия, както и широкоиглената биопсия, могат да бъдат насочвани с помощта на ултразвук.

Компютърната томография (КТ) позволява директното двустранно визуализиране на смесените тумори и предоставя информация за размерите на тумора и евентуалната туморна инвазия.
КТ е отличен метод за доказване на костна инвазия.

Магнитният резонанс (MRI) предоставя значително по-добро разграничаване на меките тъкани, като например периневрална (около нервите) инвазия, в сравнение с компютърната томография.

Имунохистохимия

В повечето случаи диагнозата при плеоморфен аденом се поставя чрез обикновена светлина микроскопия, но имунохистохимичното изследване може да бъде полезно при разграничаването на различни клетъчни видове и компоненти, както и при разграничаване на плеоморфен аденом от други тумори.

Най-често при имунохистохимично оцветяване се прилагат:

• кератин — позитивира се в луменалния (лумен, просвет) епител, както и извън луменалните базални/миоепителни клетки;
• цитокератин Cam 5.2 и епителен мембранен антиген (EMA) — позитивират се в епителните клетки на лумена;
• P-63 — позитивира се в извънлуменалните базални и миоепителни клетки;
• калпонин, маспин, S-100 протеини — позитивират се в миоепителните клетки;
• мускул-специфично актиново антитяло (HHF-35) — при наличие на гладкомускулен миозин;
• мускул-специфичен актин — позитивира се в миоепителни клетки;
• глиален фибриларен кисел протеин — позитивира се в миоепителните клетки на миксоидните области;
• костен морфогенен протеин (BMP) — позитивира се в миоепителни клетки в миксоидни и хондроидни области;
• BMP-6 — вижда се в клетките на хрущяли и във вътрешни дуктални клетки;
• агрекан (протеогликан) — позитивира се в миксохондроиден матрикс

Плеоморфните аденоми показват цитогенетични аномалии при голям процент от пациентите (около 70% от случаите). Тези отклонения се проявяват в следните три модела:

1. пренареждане на хромозомна ивица 8q12 (прицелният ген е плеоморфен аденомен ген 1 [PLAG1]) — 39% от случаите;
2. пренареждане на хромозомна ивица 12q13-15 (таргетният ген е High-mobility group AT-hook 2, HMGA2) — 8% от случаите;
3. спорадични (появяващи се от време на време) или клонални промени, които не засягат горните 2 хромозоми — 23% от случаите;

И двата вида генни транслокации, PLAG1 и HMGA2, са били идентифицирани като тумор-специфични при плеоморфен аденом, като тяхното откриване чрез полимеразно верижна реакция в реално време (RT-PCR) или флуоресцентна in situ хибридизация (FISH) подпомага поставянето на диагноза.

Установено е, че муцин 1 гена (MUC1) е свързан с повторната поява на плеоморфен аденом и със злокачествената трансформация на този тумор, при която се наблюдават карциномни клетки, свръхекспресиращи MUC1.

Лечение

Основното лечение при плеоморфен аденом на големите слюнчени жлези е хирургичната резекция (отстраняване).

Преди операцията е силно препоръчително да се направи (тънко/широко) иглена биопсия, за да се потвърди диагнозата.

Като цяло, доброкачествените тумори на околоушната жлеза се отстраняват чрез повърхностна (операция на Patey) или тотална паротидектомия (премахване на околоушната жлеза), като последната се практикува по-често.

Винаги, когато е възможно, лицевият нерв трябва да се запази.

Плеоморфните тумори на субмандибуларната (подчелюстната) жлеза се лекуват чрез обикновена ексцизия, като целта отново е опазване на нервите в тази област.

Обикновено при около 44% от пациентите се постига пълно хистологично отстраняване на туморите, поради което се наблюдава значителен процент преживяемост.

Прогноза

За повечето пациенти с доброкачествени, добре обособени смесени тумори, прогнозата след хирургична резекция е отлична.

Въпреки това, рецидивирането при плеоморфните аденоми може да бъде проблем, особено при тези, срещащи се в паротидната жлеза.

Рецидивирането е свързано с различни фактори, включително:

• липсваща на места капсула;
• излизане на туморните възли извън капсулата;
• интраоперативна (по време на операция) руптура (разкъсване) на тумора, при която туморно съдържание преминава в оперативното поле;

Рецидивиране често възниква при мултинодуларни случаи, като понякога са налице микроскопични елементи, които изключително много затрудняват оперативния контрол и увеличават риска от многобройни последващи рецидиви, както и риска от по-нататъшна злокачествена трансформация.

Рецидиви се наблюдават при тумори с високо мезенхимно съдържание, особено тези с хондроидно и миксоидно съдържание.

Злокачествени изменения се наблюдават в 2-7% от случаите и отчасти се дължат на:

• множество рецидиви;
• тумори, разположени в дълбоките лобове;
• мъжки пол;
• по-напреднала възраст;

Плеоморфен аденом може да претърпи злокачествена трансформация, която остава скрита, тъй като злокачественият тумор е добре диференциран и клетъчната му морфология не се различава много от злокачествения му вариант, особено при малки тъканни проби или тънкоиглена аспирационна биопсия, а в резултат на това злокачествените рецидиви могат бъдат сгрешени с доброкачествени.

В зависимост от слюнчените жлези, в които са развиват, налице са доброкачествени новообразувания на:

• Паротидна жлеза МКБ D11.0;
• Други големи слюнчени жлези МКБ D11.7;
• Голяма слюнчена жлеза, неуточнена част МКБ D11.9;

Заглавно изображение: Blausen.com staff (2014). "Medical gallery of Blausen Medical 2014". WikiJournal of Medicine, CC BY 3.0, via Wikimedia Commons