Пирогени и криогени

Промяната на генетично зададеното ниво на телесната температура (set point) е в основата на патогенезата на треската. Тази промяна е резултат от взаимодействието на фактори, които повишават set point-а и на фактори, които го понижават. Тези фактори се означава съответно като пирогени и криогени.

Екзогенните пирогени са две основни групи.

В първата група се включват продукти (или структури) на микроорганизми (бактерии, гъбички, вируси и други), микробни токсини, както и цели микроорганизми. Такива са липополизахаридите, които влизат в състава на клетъчната мембрана на Грам-отрицателните бактерии (означавани като ендотоксини), някои липопептиди, ентеротоксините на Staphylococcus aureus, токсините на стрептококите от група А и Б (така наречените суперантигени) и други. Отделени в организма или инжектирани у доброволци и експериментални животни, екзогенните пирогени предизвикват треска чрез стимулиране на редица клетки в организма - моноцити, макрофаги, ендотелни клетки, Купферови клетки и други клетки, които имат рецептори за микробни продукти. Рецепторите се означат като toll-like рецептори. Свързването на екзогенен пироген със съответния рецептор води до два основни ефекта:

• Стимулиране на продукцията на цитокини интерлевкин-1 (IL-1), интерлевкин-6(IL-6), туморнекротизиращ фактор алфа (TNF-α), гама интерферон (IFN-γ), макрофагеален инфламаторен протеин бета 1 (MIP β1). Тези цитокини представляват ендогенни пирогени, които повишават зададеното ниво на телесна температура чрез повлияване на централната терморегулаторна система.
• В абдоминалната област, активирането на Купферовите клетки в черния дроб стимулира аферентните нервни влакна в състава на блуждаещия нерв. Аферентната сигнализация се предава чрез n. tractus solitarius до норадренергичните клетъчни групи А1 и А2 в мозъчния ствол. Генерираният в тези структури пирогенен сигнал се предава директно чрез вентрално норадренергично снопче в преоптичната и хипоталамичните зони на централната терморегулаторна система, където подобно на ендогенните пирогени, повишава зададеното ниво на телесната температура.

В допълнение на тези два основни механизма, някои екзогенни пирогени (микробни токсини) могат да повлияват и директно терморегулаторните центрове, без посредничеството на ендогенни пирогени или на нервни влияния. Това се осъществява посредством свързване с toll-like рецептор в хипоталамичния ендотел.

Втората група екзогенни пирогени включва вещества, които не произлизат от микроорганизмите. Такива се образуват при възпаление, тъканно-некротични процеси (травма, инфаркт, изгаряне), злокачествени тумори, имунни нарушения. Механизмът им на действие също се постига чрез активиране на макрофаги, моноцити, ендотелни клетки и продукция на ендогенни пирогени.

Ендогенните пирогени, известни още като пирогенни цитокини са с кратък полуживот в кръвообращението и висока активност, дори и в ниски концентрации. Към тях спадат IL-1, IL-6, TNF-α, IFN-γ и MIP β1. Те се свързват със специфични рецептори в преоптичната област. Свързването на пирогените с рецепторите има два главни ефекта - активиране на фосфолипаза А₂, което води до повишено образуване на арахидонова киселина и повишена експресия на циклооксигеназата, в резултат на което се повишава продукцията на простагландин Е₂. Отделянето на цАМФ повлиява невроните в терморегулаторната система, като повишава зададеното ниво на телесната температура. В тази начална фаза на треската нормалната температура на тялото се възприема като понижена. Това е свързано с промяна в чувствителността на терморецепторните неврони. Под въздействие на пирогените, термочувствителността на топлочувствителните неврони се понижава, а тази на студеночувствителните се повишава. Увеличава се продукцията - чрез химична термогенеза и треперене, а се намалява топлоотдаването - чрез вазоконстрикция на съдовете в кожата и пилоерекция. В резултат сърцевинната температура на тялото се повишава до достигане на новото по-високо зададено ниво - възниква състояние на треска. Максималното повишение на температурата се определя от функционалните особености на терморецепторните неврони.

Криогените са субстанции, които във физиологичната си концентрация не повлияват нормалната телесна температура, но при повишено ниво могат да намалят или предотвратят фебрилния отговор, предизвикан от пирогените. Криогените са известни още като ендогенни антипиретици. Криогените инхибират продукцията на ендогенните пирогени или блокират действието им върху терморегулаторните центрове. Факторите, които отговарят за освобождаването на ендогенните пирогени, стимулират и продукцията на криогените. От тези фактори с най-голямо значение са глюкокортикоидите, вазопресина, проопиомеланокортинови пептиди и антипиретичните цитокини (IL-10, IL-1 рецепторен антагонист).

Гликокортикоидите осъществяват криогенния си ефект по два механизма. Първият се изразява в блокиране на транскрипционни фактори, които имат значение за синтезата на някои пирогени. Вторият механизъм е свързан с директна регулация в терморегулаторните центрове. Там гликокортикоидите индуцират синтезата на липокортин-1, който потиска образуването на простагландин Е2. Вазопресинът (антидиуретичният хормон) също притежава криогенен ефект. Той се свързва с V1-рецепториоте, което води до генериране на криогенен сигнал. Ролята на криогени играят и някои антипирептични цитокини, от които основният е интерлевкин-10.