Клинична патология на жълта треска

Жълтата треска е вирусно заболяване, пренасяно от комари, което се среща в тропически и субтропични райони в Южна Америка и Африка. Предаването е предимно чрез комари Aedes и Haemagogus. Тя може да се проявява с различни клинични характеристики, вариращи от самоограничено, леко фебрилно заболяване до тежък кръвоизлив и чернодробно заболяване. Терминът „жълта треска“ идва от жълтеница, която засяга някои пациенти с тежко заболяване. Заболяването се диагностицира с анамнеза за пътуване до ендемична зона, излагане на заразени комари, история на ваксинация, симптоми и лабораторни резултати. Повечето случаи са самоограничени и приличат на много други често срещани вирусни инфекции. От тези, които развиват тежка болест, смъртността може да достигне 50%.

От 1793-1822 година жълтата треска е една от най-страховитите болести в пристанищните градове в САЩ. Огнищата на заболяването в Съединените щати оформят американската история и повлияват на важни национални решения. В началото на 20-ти век откриването на Карлос Финдли и Уолтър Рийд за Aedes aegypti като източник на предаване на жълта треска довежда до изкореняването й в някои части на Латинска Америка. Изолирането на вируса и по-късното развитие на ваксината от Макс Тейлър помагат за елиминиране на Agygypti и жълта треска от страни в Африка и Америка през средата на 20 век.

Първата документирана епидемия е възникнала на полуостров Юкатан и се е разпространила през басейна на Карибите. Това е резултат от пътуването с кораби и непрекъснатия внос на роби от Западна Африка.

Големи ваксинационни кампании и програми за контрол на комарите намаляват честотата на жълта треска по целия свят. Независимо от се е появила отново в Африка и Южна Америка, въпреки наличието на ефективна атенюирана ваксина. Популациите с най-висок риск от заболяване са тези в страни, които нямат финансиране и инфраструктура за подкрепа на широко разпространена програма за ваксинация.

Епидемиология

Жълтата треска е често срещана в тропическите и субтропичните райони на Южна Америка и Африка. В световен мащаб около 600 милиона души живеят в ендемични райони. Световната здравна организация изчислява 200 000 случаи на заболяване и 30 000 смъртни случая годишно. Но броят на официално докладваните случаи е далеч по-малък.

Деветдесет процента от съобщените случаи се срещат в Африка, където комара Aaegypti е отговорен. Предаването се извършва в голяма степен при неваксинирани популации от Субсахарска Африка. В Южна Америка скоростта на предаване на жълтата треска е по-ниска, отколкото в Африка. В исторически план е имало огнища на жълта треска в Южна Америка в района на Амазонка. Видовете комари Haemagogus пренасят вируса в тази зона.

Честотата на жълтата треска в Южна Америка е по-ниска, отколкото в Африка, защото заразените маймуни в сенника на дъждовната гора не контактуват често с човешкото население. Коренното население на хората има имунитет като част от масовите имунизационни кампании.

Обхватът на жълтата треска продължава да се разширява, сега включва области, в които по-рано се смяташе, че е изкоренен (страни от Източна и Южна Африка). В Азия не са регистрирани огнища, но този регион остава в риск поради наличието на компетентни векторни комари и нечовешки примати.

Случаите на жълта треска в Южна Америка са спорадични и обикновено се срещат сред населението, изложено на тропически дъждовни гори. Мъжете на възраст 14-45 години най-често се заразяват чрез професионална експозиция.

Африканските случаи на жълта треска се появяват сезонно в селата, които са в контакт с комари. В тези популации неимунизираните деца са изложени на най-висок риск. Саванната болест засяга предимно индивиди на възраст 15-45 години, които работят на открито в селското и горското стопанство. Градската жълта треска и междинната жълта треска, която се среща предимно във влажните савани на Африка, засягат индивиди от всички възрасти.

Етиология

Вирусът на жълтата треска е едноверижен, обвит с рибонуклеинова киселина флавивирус с диаметър около 50-60 нанометра. Той се предава чрез слюнката на заразен комар. Локалната репликация на вируса се извършва в кожата и регионалните лимфни възли. Следват виремия и разпространение.

Вирусът на жълтата треска се предава главно чрез ухапването на комара Aedes aegypti (фигура 1), но други предимно Aedes комари като тигровия комар (Aedes albopictus) също могат да служат като вектор за този вирус. Подобно на други арбовируси, които се предават от комари, вирусът на жълтата треска се приема от женски комар, когато поглъща кръвта на заразен човек или друг примат. Вирусите достигат до стомаха на комара и ако концентрацията на вируса е достатъчно висока, вирионите могат да заразят епителните клетки и да се размножават там. Оттам стигат до кръвоносната система на комарите и оттам - слюнчените жлези. Когато следващият комар смуче кръв, той инжектира слюнката си в раната, а вирусът достига до кръвообращението на ухапания човек. Посочени са трансовариалното и транстадиалното предаване на вируса на жълтата треска в рамките на A. aegypti, тоест предаването от женски комар към яйцата и след това ларвите. Тази инфекция на вектори без предишна кръвна храна изглежда играе роля при единични, внезапни пробиви на болестта.

Настъпват три епидемиологично различни инфекциозни цикъла в клинична патология на жълта треска, при които вирусът се предава от комари на хора или други примати. В „градския цикъл“ участва само комарът A. aegypti. Той е добре адаптиран към градските райони и може да предава и други заболявания, включително треска Зика, треска денга и чикунгуня. Градският цикъл е отговорен за големите огнища на жълта треска, които се срещат в Африка. С изключение на епидемия в Боливия през 1999 година, този градски цикъл вече не съществува в Южна Америка.

Освен градския цикъл, както в Африка, така и в Южна Америка, съществува саванен цикъл (цикъл на горите или джунглата), където Aedes africanus (в Африка) или комари от рода Haemagogus и Sabethes (в Южна Америка) служат като вектори. В джунглата комарите заразяват главно нечовешки примати. Заболяването е предимно безсимптомно при африканските примати. В Южна Америка саванният цикъл в момента е единственият начин хората да се заразят, което обяснява ниската честота на случаите на жълта треска на континента. Хората, които се заразяват в джунглата, могат да пренесат вируса в градски райони, където A. aegypti действа като вектор. Поради този саванен цикъл, жълтата треска не може да бъде премахната, освен чрез изкореняване на комарите, които служат като вектори.

В Африка се развива трети инфекциозен цикъл, известен като междинен цикъл между джунглата и градския цикъл. Участват различни комари от рода Aedes. През последните години това е най-често срещаната форма на предаване на жълта треска в Африка. Има опасения относно разпространението на жълтата треска в Югоизточна Азия, където вече се среща нейният вектор A. aegypti.

Патогенеза

След предаване от комар вирусите се размножават в лимфните възли и по-специално заразяват дендритните клетки. Вирусът навлиза чрез рецепторно-медиирана ендоцитоза. В цитоплазмата се осъществява синтез на РНК, а синтезът на протеини се осъществява в ендоплазмения ретикулум. Вирионите се освобождават през клетъчната мембрана. Вирусната обвивка съдържа липиден бислой, взет от заразената клетка. Коефициентите за вирулентност включват следното:

• Капсиден протеин С - улеснява свързването на вируса
• Мембранен протеин М - минорен гликопротеин
• Протеини Е - инициират инфекция, медиират влизането на вируса и служат като основни мишени за имунен отговор на гостоприемника
• Неструктурен протеин 1 - може да играе роля в репликацията на РНК и имунната евазия
• NS2A протеин - участва в репликацията и опаковането на РНК
• NS2B и NS3 - образуват комплекс и участват в обработката на полипротеини и репликацията на РНК
• NS5 - има основна роля в репликацията на РНК

Протеинът Е взаимодейства с клетъчния рецептор, а вирионите се ендоцитозират в дендритните клетки. Впоследствие епидермалните дендритни клетки и лимфните канали разпространяват вириони. След инвазия в гостоприемника клетките на Купфер (фиксирани чернодробни макрофаги) се заразяват в рамките на 24 часа. Жълтата треска е предимно висцеротропна, като черния дроб е най-засегнатият орган.

Инфекцията бързо се разпространява в бъбреци, лимфни възли, далак и костен мозък. Бъбречната недостатъчност възниква, тъй като бъбречните канали претърпяват мастна промяна и еозинофилна дегенерация, вероятно поради директен вирусен ефект, хипотония и засягане на черния дроб.

Черният дроб е най-важният орган, засегнат при жълта треска. Заболяването беше обозначено като "жълто" въз основа на дълбоката жълтеница, наблюдавана при засегнатите индивиди. Хепатоцелуларното увреждане се характеризира с лобуларна стеатоза и некроза, като последните данни сочат апоптозата като основен механизъм на смъртта на клетките в черния дроб, съответстващ на последващо формиране на тела на Councilman (дегенеративни еозинофилни хепатоцити).

Бъбреците също претърпяват значителни патологични промени. Албуминурията и бъбречната недостатъчност се развиват вторично спрямо пререналния компонент на жълтата треска. В резултат на това при напреднала болест се развива остра тубулна некроза. Кръвоизливът и ерозията на стомашната лигавица водят до хематемеза. Мастната инфилтрация на миокарда, включително проводната система, може да доведе до миокардит и аритмии.

Констатациите на централната нервна система могат да бъдат причислени към мозъчен оток и кръвоизливи, свързани с метаболитни нарушения. Хеморагичната диатеза на това заболяване е вторична спрямо намаления чернодробен синтез на фактори на кръвосъсирването, тромбоцитопения и дисфункция на тромбоцитите.

Терминалното събитие на шока може да се дължи на комбинация от директно увреждане на паренхима и системна възпалителна реакция. Тази цитокинова буря се характеризира с повишени нива на интерлевкин-6, интерлевкин-1 рецепторен антагонист, интерферон-индуцируем протеин-10 и тумор некрозис фактор-алфа. Вирусните антигени се намират дифузно в бъбреците, миокарда и хепатоцитите. При индивиди, които преживяват жълта треска, възстановяването е пълно, без остатъчна фиброза.

Клинична картина

След инкубационен период от 3-6 дни, повечето хора с жълта треска имат леко, самоограничено заболяване, състоящо се от треска, главоболие, миалгия и неразположение. Клиничното представяне е разделено на 3 етапа: период на заразяване, период на ремисия и, ако тя прогресира, период на интоксикация.

Периодът на заразяване се развива в 15% от случаите и се проявява с рязкото начало на общо неразположение, треска, втрисане, главоболие, болки в долната част на гърба, гадене и замаяност. Физическите находки включват дисоциация на пулсова треска (знак на Faget), конюнктивит и зачервяване на лицето. Значимите лабораторни находки обикновено включват левкопения с относителна неутропения. Нивата на трансаминазата може да се повиши 48-72 часа след появата на първоначалните симптоми.

Период на ремисия следва периода на инфекция. Симптомите и температурата се нормализират до 24 часа. През това време вирусът се изчиства от антитела и клетъчен имунен отговор. След това пациентът може или да се възстанови, както се наблюдава при самоограничено заболяване, или да премине към фатално заболяване през следващия етап.

В приблизително 15%-25% от случаите ремисия е последвана от връщане на симптомите - период на интоксикация. Виремията е намалена, а хуморално-медиираните реакции са отговорни за изразени физически заболявания. Този етап е белязан от треска, повръщане, коремна болка, бъбречна недостатъчност и кръвоизлив. Петехии, екхимози, епистаксис и кървене от венците и местата на венепункция могат да преминат към мелена, хематемеза и метрорагия.

Жълтеницата се влошава, когато нивата на трансаминазите се увеличават, като нивата на серумната аспартат аминотрансфераза обикновено са по-високи от нивата на аланин аминотрансфераза поради директно вирусно нараняване на скелетната мускулна тъкан и миокарда. Прогресивното засягане на черния дроб и хуморално-медиираните реакции могат да доведат до коагулопатия при консумация. Появяват се продължително съсирване и протромбиново време и намалени нива на фибриноген и фактори на съсирването II, V, VII, VIII, IX, X.

Хепатореналната болест носи смъртност от 20%-50%, смъртта настъпва 7-10 дни след появата на симптомите. Терминалната фаза е белязана от делирий, ступор и кома поради мозъчен оток и микроскопичен периваскуларен кръвоизлив.

Патологични характеристики

Вирусът на жълтата треска е висцеротропен, причиняващ най-много щети в сърцето, бъбреците, централната нервна система, стомашно-чревния тракт и черния дроб. Макроскопските характеристики при фатални случаи не са специфични.

Сърцето, когато е засегнато, е отпуснато и бледо с разпръснати перикардни и петехиални кръвоизливи. Микроскопски има дегенерация на миокардните влакна и натрупване на мазнини.

Бъбреците могат да покажат оток. Микроскопски характеристиките са тези, които се наблюдават в случаи на тубуларна некроза. Може да се видят хемоглобинови отливки.

Най-характерните патологични промени се наблюдават в черния дроб. Появата на лезиите е характерна между седмия и деветия ден на заболяването. Черният дроб е макроскопски нормален по размер, блед и жълт поради мастна метаморфоза.

Хистопатологичният модел се характеризира със средна зонална стеатоза, литична некроза и хепатоцитна апоптоза, свързани с умерен моноядрен възпалителен инфилтрат. Възпалителният компонент се състои главно от CD4+ T-лимфоцити, последван от CD8+ T-лимфоцити, които показват преференциално разпределение на портална и средна зона. Средната некроза в тежки случаи може да се разпростира и да се превърне в панлобуларна.

Вътреклетъчните кондензации на цитоплазмата, които изглеждат кръгли до овални, добре обозначени, еозинофилни включвания, се наричат тела на Councilman, фигура 2. Те се намират в цитоплазмата на Купферовите клетки. Тези включвания не са съставени от вирусни частици и не са специфични за болестта. Те са ПАС-позитивни. Рядко има еозинофилни вътреядрени включвания (тела на Торес).

Оцелелият черен дроб показва балонирани хепатоцити и регенеративна хиперплазия. Мултинуклеатни хепатоцити са чести. Холестазата е необичайна. Биопсиите, взети от оцелелите до 2 месеца след острото заболяване, показват неспецифичен вътреацинарен хепатит. Отличителна черта на лезията е фактът, че въпреки масивната некроза, ретикулиновата рамка на чернодробната лобула се запазва.

Тази характеристика на чернодробното нараняване при жълта треска се наблюдава и в условия на хипоксия с нисък поток и други инфекции като вирусен хепатит, денга, болест на Вайл и треска на Рифт Вали.

Хистологично при клинична патология на жълта треска в мозъка се наблюдава оток и петехиален кръвоизлив. В далак и лимфни възли - фоликуларна хиперплазия.