Система на комплемента

Защитата срещу патогени, като вируси и бактерии, се медиира от имунната система, която се разделяна на две части вродена и придобита. Придобитата имунна система се развива през целия живот. Вродената имунна система започва да действа веднага след раждането. Тя е неспецифична първа защитна линия, състояща се от клетки и механизми за защита от инфекции.

Системата на комплемента е важна част от вродения имунитет. Тя е открита от Жул Борде през 1894г., а през 1901г. е въведен и първия тест за оценка на комплементната активация. Системата на комплемента е физиологична съставна част на кръвната плазма, включваща множество компоненти (над 50), които реагират в определена последователност. Комплементът (системата на комплемента) се характеризира с изключителна термолабилност - при нагряване на серума над 56°С за 20 минути, той губи способността си да лизира натоварените с антитела еритроцити. Поради тази своя способност системата е наречена комплемент – система, допълваща антибактериалната способност на антителата. Системата на комплемента може да се разглежда като модулатор на клетъчните функции, при което клетъчната мембрана и рецепторите по нейната повърхност са свързващ и основен активен център.

В състава на системата на комплемента влизат 25-30 белтъка, които се откриват в кръвната плазма на всички изследвани гръбначни животни, а техни хомолози и в по-низши животински видове. Повечето от компонентите се синтезират като неактивни протеази, главно от клетките на черния дроб и макрофагите. Появяват се в кръвообращението на фетуса около 13 седмица от ембрионалния живот. Съществуването на комплемента по време на ембрионалното развитие осигурява защитата на фетуса от микроорганизмите.

Компонентите на системата на комплемента се синтезират в неактивно състояние. Неактивните в норма компоненти на комплемента се активират в резултат на ензимна катализа, като всеки предходен компонент след активация придобива способността да активира следващият компонент от редицата (автокаталитичен процес). Активираните компоненти са с кратък полуживот и образуваните от тях ензими не влияят на други субстанции в кръвта. Това означава, че ензимите са настроени за работа, основно в самата система на комплемента. Целият процес на активация има характер на хетерофазна катализа при фина регулация на активиране.

Активация на системата на комплемента

Активацията на системата на комплемента може да се осъществи по три основни пътя: класически, алтернативен и лектинов път на активация.

1. Класически път на активация на системата на комплемента

При класическия път на активация на системата на комплемента участват девет основни компонента, които се означават съответно от С1 до С9. Пусков механизъм на класическия път на активиране на системата на комплемента е формирането на комплекса антиген-антитяло. Поради зависимостта от наличие на специфични антитела се отнася към придобития имунитет. Не всички антитела имат способността да предизвикат активацията на комплемента. Такава функция имат IgM и IgG 1, 2, 3. Fc-фрагментите на двата имуноглобулина притежават активен център, разположен в CH2 домена за свързване с първия компонент (С1). Този С1 компонент в серума се намира в дисоциирано състояние под формата на субединици C1q, C1r и C1s. Субединицата C1q е изградена от 6 полипептидни вериги с фибриларен и глобуларен домен и наподобява формата на лале. Необходимо е поне два от глобуларните домени да се свържат с близкостоящи CH2 домени на Ig. Заради това IgM по-ефективно включва системата на комплента от IgG. Към свързания C1q последователно се свързват и C1r и C1s. В резултат на конформационни преустройства C1s се превръща в С1-естераза и придобива активност на серинова протеиназа. С1-естеразата разгражда последователно компонентите С2 и С4, като се формират по два фрагмента: голям (C2a и C4b) и малък (C2b и C4a). Големите фрагменти се свързват към клетъчната мембрана в близост до комплекса. Формираният комплекс C2aC4b придобива ензимна активност и се превръща в C3-конвертаза на класическия път. Този ензим атакува неактивния С3 компонент и го разцепва отново на два фрагменра C3b (голям) и C3a (малък). В резултат се активира тиоестерна група, чрез която C3b фрагмента образува ковалентна връзка с алдехидните, карбоксилните или аминни групи по повърхността на прицелната клетка, отново в близост до комплекса. Сформира се С5-конвертаза и събитията и процесите са аналогични на предходния етап. Това е последната ензимна атака в активацията. С появата на C5b се индуцира образуването на мембрано-атакуващ комплекс (МАК), сътоящ се от компонентите С6-С9. След свързването на С8 започва полимеризация на молекулите С9, което води до формирането на мембранна пора, наподобяваща комин. Тя пронизва липидния слой на плазмалемата и води до осмотична цитолиза и смърт на клетката.

2. Алтернативен път на активация на системата на комплемента.

Алтернативният път на активиране на системата на комплемента е независим от образуването на комплекса антиген-антитяло, поради което се означава като алтернативен. В него участват белтъците фактор В, фактор D и пропердин. Основен пусков механизъм е активацията на С3 компонента: в резултат от спонтанна хидролиза на тиоестерната връка в С3 се получава активен компонент, който се свързва с полизахариди и липополизахариди по повърхността на патогена (бактерии, вируси, гъби). Към него се свързва и фактор В и целият комплекс се стабилизира от пропердина (Р). Той се явява субстрат на фактор D - единственият активен компонент в системата. Фактор D разцепва фактор В на два фрагмента: Bb и Ba. По този начин се формира алтернативната С3-конвертаза, която осъществява разграждането на нови молекули С3.

Следващите процеси са еднакви с тези на класическия път на активиране до формирането на МАК и цитолиза на прицелната клетка. Алтернативният път на активиране на системата на комплемента се включва като първа атака срещу инфекциозните агенти и се отнася към вродения имунен отговор. От друга страна, включването на класическия път на активиране автоматично води и до включване на алтернативния път.

3. Лектинов път на активация на системата на комплемента

Лектиновият път на активация на системата на комплемента е открит най-късно. Активира се от манан, свързващ лектин (MBL), проявяващ специфичност към терминални манози на различни гликопротеини. MBL е колектин, който наподобява структурата на C1q, присъства в ниски концентрации в плазмата и се свързва с бактериалните повърхностни гликопептиди. Свързването на лектина активира манан асоциираната естераза (МASP), която изпълнява функциите на C1-естеразата. Останалите компоненти и последователност на реакциите са като при класическия път на активиране. Лектиновият път на активация се инициира без необходимостта да се образува комплекса антиген-антитяло и може да бъде отнесен към неспецифичния имунен отговор. Този път на активация е особено важен в първите няколко години след раждането на детето.

Съществува възможност комплементната каскада да се автокатализира и да увреди собствени клетки. По тази причина активацията и е подложена на прецизна регулация, обуславяща се от краткия полуживот на компонентите на комплемена, от отделянето на разнообразни протеинови инхибитори.

Функции на системата на комплемента

Системата на комплемента играе роля на мост между вродения и придобития имунитет, защото се включва като първа линия за защита при навлизането на даден инфекциозен причинител и отключване на специфични механизми на придобити имунен отговор. От това следва, че функциите на системата на комплемента се групират в няколко основни направления:

• инициация на локален възпалителен процес – обуславя се от малките фрагменти на комплементните протеини С3а, С4а и С5а;
• цитолиза на прицелни клетки – обуславя се от формирането на мембран-атакуващ комплекс. Чрез него се създават пори в клетъчната мембрана, създаващи условия за осмотичен лизис на прицелната клетка;
• спомага за осъществяването на фагоцитозата на клетки и имунни комплекси;
• увеличава секрецията на антитела и засилва имунната памет.

Системата на комплемента е важна и незаменима част от вродения имунен отговор, която осигурява защита на организма от патогени.