Клинична патология на медикаментозен хепатит

Медикаментозният хепатит е рядък и се причинява от токсично излагане на определени лекарства, витамини, билкови или хранителни добавки. Черният дроб играе централна роля в трансформирането и изчистването на химикали и е податлив на токсичност от тези агенти. Някои лекарствени средства, когато се предозират, а понякога дори и в терапевтични граници, могат да увредят органа. Други химически агенти, като тези, използвани в лабораториите и промишлеността, естествените химикали (микроцистин) и билковите лекарства могат също да предизвикат хепатотоксичност. Химикали, които причиняват увреждане на черния дроб, се наричат хепатотоксини.

Етиология

Нежеланите лекарствени реакции са класифицирани като тип А (вътрешни или фармакологични) или тип В (идиосинкратични). Реакцията на лекарство от тип А представлява 80% от всички токсичности.

Лекарства или токсини, които имат тип А хепатотоксичност са тези, които имат предвидими криви доза-отговор (по-високи концентрации причиняват повече чернодробни увреждания) и добре характеризирани механизми на токсичност, като директно увреждане на чернодробната тъкан или блокиране на метаболитния процес. Както и в случая на предозиране с ацетаминофен, този вид нараняване възниква скоро след достигане на определен праг за токсичност.

Идиосинкратично увреждане възниква, когато агентите причиняват непредвидима хепатотоксичност при чувствителни индивиди, която не е свързана с дозата и има променлив латентен период. Този тип наранявания нямат ясна доза-отговор, нито времева връзка и най-често нямат предсказуеми модели. Идиосинкратичната хепатотоксичност е довела до оттеглянето на няколко лекарства от пазара дори след строги клинични тестове като част от процеса на одобряване. троглитазон и тровафлоксацин са два основни примера за идиосинкратични хепатотоксини, изтеглени от пазара.

Най-често медикаментозен хепатит се предизвиква от парацетамол, изониазид, амиодарон, статини, метотрексат, анаболни и контрацептивни стероиди, алфа-метил допа, хлорпромазин, фенилбутазон и други.

Рискови фактори

При мъжете напредналата възраст е свързана с холестатичните форми на лекарствени чернодробни увреждания. Жените са по-склонни към развитие на хепатит и е по-вероятно да прогресират до остра чернодробна недостатъчност.

Предшестващата патология на черния дроб предразполага към по-висока токсичност от лекарства, които се метаболизират от черния дроб. Например, хепатит В или С може да увеличи тежестта на възпалителните реакции към антитуберкулозните медикаменти. Известно е също, че хроничната консумация на алкохол изостря токсичността на лекарствата. Освен това, ацетаминофенът е особено токсичен за алкохолиците поради повишеното активиране на системата цитохром р450, което води до генериране на токсичен метаболит ацеталдехид. Също така се признава, че неалкохолното мастно чернодробно заболяване може също да повиши податливостта към медикаментозен хепатит. Въпреки това, наличието на предшестващо чернодробно заболяване не означава, че потенциално хепатотоксични лекарства не могат да бъдат използвани. Генетичните фактори, предразполагащи пациентите към лекарствени чернодробни увреждания, се приписват на полиморфизмите на цитохром р450 ензимите, които или забавят метаболизма на токсичните лекарства, или ускоряват генерирането на биореактивни лекарствени метаболити. Фенотипът на човешки левкоцитен антиген също играе роля в идиосинкратичния имуно-медиирани реакции към лекарства.

Патогенеза

Патогенезата на лекарствено-индуцирано увреждане на черния дроб обикновено включва участието на токсично лекарство или метаболит, което или предизвиква имунен отговор, или пряко засяга биохимията на клетката. И в двата случая произтичащата клетъчна смърт е събитие, което води до клинична проява на хепатит. Метаболизмът на химикалите се осъществява предимно в черния дроб, което обяснява чувствителността на органа към зависима от метаболизма, причинена от лекарството увреждане. Метаболитите на лекарството могат да бъдат електрофилни химикали или свободни радикали, които претърпяват или стимулират различни химични реакции, като изчерпване на редуцирания глутатион, ковалентно свързване към протеини, липиди или нуклеинови киселини или индуциране на липидна пероксидация. Всички те имат последващо пряко въздействие върху органели като митохондрии, ендоплазмен ретикулум, цитоскелет, микротубули или ядро. Те могат също индиректно да повлияят клетъчните органели чрез активиране и инхибиране на сигнални кинази, транскрипционни фактори и профили на генна експресия. Полученият вътреклетъчен стрес води до клетъчна смърт, причинена или от свиване на клетките, или от апоптоза или от подуване и лизиране (некроза). Смъртта на хепатоцитите е основното събитие, което води до увреждане на черния дроб, въпреки че синусоидалните ендотелни клетки или епитела на жлъчните пътища също могат да бъдат мишени.

Сенсибилизация към чернодробно специфични цитокини също може да възникне, като по този начин причинява индуцирана от цитокини хепатотоксичност. Алтернативно, реактивният метаболит може да се свърже ковалентно с или да промени чернодробните протеини, като цитохром Р450 ензимите, което води до имунен отговор и до имунно-медиирано увреждане. Този имуно-медииран, медикаментозен хепатит обикновено се характеризира с треска, еозинофилия или други алергични реакции, които го отличават от неимунно-медииран медикаментозен хепатит. Механизмът за индуциране на имуно-медиираната лекарствена реакция не е ясен, но може да включва хаптеноподобно действие. Обикновено, органичните химикали с ниско молекулно тегло или лекарствата не са имуногенни, но те могат да станат такива, когато са свързани с макромолекула, като протеин. Ако лекарствен метаболит, продуциран от цитохром Р450, може да действа като хаптен, той ковалентно се свързва с чернодробния протеин и впоследствие променя този протеин. Този променен протеин би бил възприет като чужд от имунната система, което води до автоимунна атака върху нормалните хепатоцелуларни съставки.

Тази хипотеза, обаче, не обяснява много аспекти на имуно-медиирания медикаментозен хепатит. Например, ковалентно свързване (хаптенация) е редовно явление с лекарства, като халотан, които рядко причиняват имуно-медиирана токсичност. Възможно е реактивен метаболит да нарани или да усили чернодробните клетки, в допълнение към модифицирането на протеин, за да индуцира имунен отговор.

Някои лекарства изключително или предимно индуцират холестаза. Някои от тях, като асулиндак и хлорпромазин, са свързани с реакции на свръхчувствителност. Специфичните имунологични цели на тези нежелани реакции от тип свръхчувствителност са слабо разбрани. Въпреки това, като се има предвид, че преобладаващите хистологични характеристики са портално възпаление и билиарно увреждане, те вероятно ще бъдат свързани с жлъчния канал. Възможно е токсични метаболити, подложени на каналикуларна екскреция, да реагират с макромолекули в клетките в жлъчния канал или да претърпят по-нататъшен метаболизъм в тези клетки, което води до дуктално увреждане. Следователно медикаментозното имунно-медиирано увреждане е неблагоприятен имунен отговор срещу черния дроб и/или жлъчния канал, което води до заболяване с клинични признаци, които са чернодробни, холестатични или смес, чиито механизми не са ясно разбрани.

Патологични характеристики

Спектърът на индуцираната от лекарствени вещества остра чернодробна лезия е широк: некроза, стеатоза, фиброза, холестаза, хепатит. Следните морфологични модели могат да бъдат наблюдавани при остра хепатоцелуларна травма:

• Остър хепатит - отличителните белези на острото хепатоцелуларно увреждане са портално и паренхимно възпаление, хепатоцелуларно увреждане и/или некроза (фигура 1). По дефиниция, липсва фиброза. Регенеративни характеристики като бинуклеатни хепатоцити и дебели клетъчни плочи са чести. В синусоидите често присъстват видни клетки на Купфер. Терминът "холестатичен хепатит" се използва, когато тези промени са придружени от холестаза.
• Некроза - острото хепатоцелуларно увреждане може да доведе до некроза, засягаща единична (петниста некроза) или групи от хепатоцити (конфлуентна некроза). В някои случаи слятата некроза може да бъде зонална и може да бъде полезна при диагностициране. Центразонална (зона 3) некроза е характерна за ацетаминофен и халотан и токсини като тетрахлорметан. Изолирана некроза, засягаща зони 1 и 2, е рядка. Токсини, като кокаин и железен сулфат, обикновено засягат зона 1, докато берилий е замесен в зона 2 некроза. Когато екстензивната, сливаща се некроза може да доведе до остра чернодробна недостатъчност.
• Хепатит в стадий на излекуване - ако биопсията се извършва по-късно в хода на заболяването, хепатоцелуларното увреждане и възпаление може да са минимални. Наличието на многобройни макрофаги в синусоидите е полезна следа за диагностицирането на хепатит. За оцветяване на макрофагите може да се използва ПАС-реакция.

Парацетамолът (ацетаминофен) е един от най-честите причинители на токсично чернодробно увреждане, при дози над 3-4 грамадневно в продължение над 3 дни се стига до токсична реакция. Микроскопски уврежданията се изразяват в центролобуларна некроза, като порталните пространства остават сравнително незасегнати.

Кортикостероидите и тетрациклините водят до различна по степен стеатоза при пациенти лекувани продължително време с тези препарати. При отравяне с арсен и винил хлорид се наблюдава тежка портална и перисинусоидална фиброза.

Продължителната статинова терапия с максимални дози от статина повишава риска от възникване на медикаментозен хепатит. Най-често токсичен хепатит се наблюдава при употребата на симвастатин. Хистологично е налице смесено паренхимно възпаление с инфилтрация от лимфоцити и неутрофили. Продължителната употреба на мастноразтворими витамини - най-често витамин А води до развитие на дифузна перисинусоидална фиброза и стесняване на централните вени.

Метотрексат е антагонист на фолиева киселина, който се използва за продължително лечение на ревматоиден артрит, псориазис и възпалително заболяване на жлъчката. Рискът от чернодробна токсичност се засилва при употребата на алкохол, предшестващо чернодробно заболяване, дневно дозиране и висока кумулативна доза. Хистологичните характеристики на свързаната с метотрексат токсичност варират от леки мастни промени, хепатоцитна анизонуклеоза и фокална некроза до по-тежки като хепатоцелуларна некроза, фиброза и цироза (фигура 2). Някои пациенти с висока кумулативна доза могат да имат стеатохепатит-подобна хистология без други рискови фактори.

Халотанът, изониазидът и хлорпромазинът водят до остър дифузен хепатит. Хистологично лекарственият хепатит прилича на острия вирусен хепатит. Наблюдават се масивни некрози, хиперплазия на Купферовите клетки, възпалителна инфилтрация от мононуклеари, холестаза.