Клинична патология при хемолитична болест на плода и новороденото

Хемолитичната болест на плода и новороденото е състояние, при което трансплацентарното преминаване на майчините антитела води до имунна хемолиза на феталните/неонаталните червени клетки. Включените антитела могат да бъдат естествено срещащи се (анти А, анти В) или имунни антитела, които се развиват след сенсибилизиращо събитие като трансфузия или бременност. Хемолитичният процес може да доведе до анемия или хипербилирубинемия или и двете. Хемолитичната болест на плода и новороденото е значително по-рядко срещано състояние в сравнение с миналото.

Френска акушерка е първата, която съобщава за хемолитично заболяване на новороденото при набор от близнаци през 1609 година. През 1932 година Даймънд и колегите му описват връзката между феталните хидропи, жълтеница, анемия и еритробласти в кръвообращението, състояние по-късно наречена фетална еритробластоза. По-късно Левин определи причината, след като Ландщайнер и Вайнер откриват системата Rh през 1940 година. През 1953 година Чоун впоследствие потвърждава патогенезата на Rh-алоимунизацията като резултат от преминаване на Rh-позитивни фетални червени кръвни клетки след трансплацентален кръвоизлив в майчината циркулация.

През 1966 г. две групи от обединеното кралство и САЩ демонстрират в комбинирано проучване, че анти-D имуноглобулин G (IgG) профилактика скоро след раждането предотвратява сенсибилизацията при Rh-отрицателни жени. Техническият доклад на Световната здравна организация през 1971 година препоръчва да се прилага интрамускулно доза от 25 микрограма (125 IU) анти-D имуноглобулин G (IgG) за всеки 1 милилитър фетално-майчин кръвоизлив на Rh-положителни еритроцити или 2 милилитра кръв.

През 1998 година тази препоръка бе подсилена от Американската асоциация на кръвните банки и Американския колеж по акушерство и гинеколози с включване на профилактика на 28 гестационна седмица. Рутинната употреба на Rh IgG профилактика довежда до значителен спад в честотата на RhD алоимунизацията, и феталната еритробластоза става рядка. Перинаталните ефекти на алоимунизацията на майчиния Rh се наричат хемолитична болест на плода и новороденото, а феталните прояви на болестта се оценяват по-добре с по-новите технологии като кордоцентеза и ултрасонография на плода.

Епидемиология

Хемолитичната болест на плода и новороденото засяга приблизително 3 на 100 000 до 80 на 100 000 пациенти годишно. Преди установяването на съвременна терапия 1% от всички бременни жени развиват Rh алоимунизация. След появата на рутинната профилактика на рискови жени, честотата на Rh сенсибилизация намалява от 45 случая на 10 000 раждания до 10,2 случая на общо 10 000 раждания. Алоимунизацията поради антигена на Kell представлява 10% от тежко засегнатите плодове.

В момента анти-D все още е едно от най-често срещаните антитела, открити при бременни жени, последвано от анти-К, анти-С и анти-Е. От онези плодове, които изискват вътрематочно преливане, 85%, 10% и 3,5% се дължат съответно на анти-D, анти-К и анти-С. АВО несъвместимостта често се среща по време на първата бременност и е налице при приблизително 12% от бременностите, като има данни за фетална сенсибилизация при 3% от живородените. По-малко от 1% от ражданията са свързани със значителна хемолиза.

Етиология

Етиологично е изяснено, че хемолитична болест на плода и новороденото се дължи на имунологичен конфликт между антигени на плода и антитела на майката. По-специално става дума за антигените от системата Rh (главно фактор D) - 90%, и по-рядко АВО системата и други кръвни антигени - от еритроцити, тромбоцити и левкоцити. Изхожда се от презумпцията, че тези антигени проникват в майчината циркулация, а образуваните срещу тях антитела трансплацентарно попадат във феталното кръвообращение и увреждат плода.

При липса на положителен директен резултат от тест на Кумбс трябва да се разгледат други причини за патологична жълтеница, включително:

• вътрематочни вродени инфекции
• дефекти на мембраната на еритроцитите (наследствена сфероцитоза, наследствена елиптоцитоза, наследствена пойкилоцитоза) дефицит на ензим на червени кръвни клетки (дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа, дефицит на пируват киназа, дефицит на триосефосфат изомераза)
• нехемолитични причини (затворени кръвоизливи, хипотиреоидизъм, метаболитни заболявания)

По същия начин, хидропсите могат да възникнат от неимунни хематологични разстройства, които причиняват анемия, като хемоглобинопатии (Α-таласемия майор), сърдечна недостатъчност поради дисритмия, вродени сърдечни дефекти и инфекции (сифилис, цитомегаловирус, парвовирус).

Клинична картина

Признаците на хемолитична болест на плода и новороденото включват положителен директен тест на Кумбс (наричан още тест за директна аглутинация), повишени нива на билирубин в кръвта и хемолитична анемия. Възможно е новородено с това заболяване да има също неутропения и неонатална алоимунна тромбоцитопения. Хемолизата води до повишени нива на билирубин. След раждането билирубинът вече не се изчиства (чрез плацентата) от кръвта на новороденото и симптомите на жълтеница (жълтеникава кожа и жълто обезцветяване на бялото на очите или иктер) се увеличават в рамките на 24 часа след раждането. Подобно на други форми на тежка неонатална жълтеница, съществува възможността новороденото да развие остър или хроничен керниктер, но рискът от появата му е по-висок поради бързото и масово унищожаване на кръвните клетки. Важно е да се отбележи, че изоимунизацията е рисков фактор за невротоксичност и понижава нивото, на което може да се появи керниктер. Нелекуваната дълбока анемия може да причини сърдечна недостатъчност с висока продукция, с бледост, увеличен черен дроб и/или далак, генерализиран оток и дихателен дистрес.

Морфогенеза

В морфогенезата на промените важно значение имат две съществени последици от изоимунизацията. На първо място антителата блокират еритроцитите, които се хемолизират - настъпва масивна хемолиза и хипербилирубинемия и анемия поради намален транспорт на кислород с еритроцитите. На второ място тъканите на плода се увреждат от хипоксията и билирубинемията. Допуска се и пряк увреждаш ефект на антителата.

В резултат на тези въздействия настъпват тежки дистрофично-некротични промени в тъканите на плода и компенсаторно приспособителни реакции - усилена екстра медуларна хемопоеза и еритробластоза. Тежестта на промените зависи както от времето, когато се развива заболяването, тоест от зрелостта и реактивността на плода, така и от количеството на антителата.

Въз основа на това се различават следните клиникоморфологични форми на заболяването:

• Вътреутробна смърт с мацерация на плода (Fetus mortus maceratus) - дължи се на ранно и масивно проникване на антителата (20-24 гестационна седмица), когато плодът е незрял и функционално нерезистентен. Бързо се развиват тежки алтернативни промени в тъканите на плода и той загива. Установява се напреднала мацерация и автолитични промени на вътрешните органи с хепато- спленомегалия. В кръвоносните съдове на по-резистентните на автолиза органи (бял дроб, бъбреци) или в относително запазени участъци от черен дроб и слезка се наблюдават еритробласти и нормобласти и хемосидерин в клетките на моноцитомакрофагиалната система, при оцветяване по Perls.
• Оточна форма наричана още хидропична форма (Hidrops foetus universalis) - развива се при продължително въздействие на умерено количество антитела върху незрял плод. Основен патогенетичен момент е действието на антителата върху еритроцитите и тъканите на плода и развиващите се компенсаторно-приспособителни реакции. Характерни са усилена екстра медуларна хемопоеза с хепатоспленомегалия: хиперплазията на лимфните органи, сърцето и ендокринните жлези и увреждането на съдовете, водещи до оток и кръвоизливи. Смъртта настъпва анте или интрапартално, живородените са нежизнеспособни и загиват часове след раждането. Новороденото е толкова по-оточно, колкото е по-незряло. Телесната маса може да е двукратно по-голяма от съответната за гестационалната възраст. Кожата е подпухнала, бледа, иктерична. Телесните кухини съдържат обилно количество прозрачна сламеножълта течност.
• Иктерична форма (Icterus foetus gravis) - развива се в зрял плод при преминаване на антителата в късните срокове на бременността или по време на раждането. Плодът се ражда жизнеспособен, без отоци, с жълтеница или тя се проявява 2-3 дни след раждането. Основен патогенетичен фактор е интоксикацията с индиректен билирубин от масивната хемолиза на еритроцитите. Образуващият се в големи количества индиректен билирубин натоварва десетократно повече черния дроб и той не е в състояние да го конюгира.

Патологични характеристики

Макроскопски външният оглед на кожата и органите при аутопсия показва интензивно жълто оцветяване в зависимост от степента на хипербилирубинемията. Слезката макроскопски изглежда 2-3 пъти увеличена. Късните прояви са изоставане в психическото развитие, двигателни нарушения, глухота, гърчове и други.

При хемолитична болест на плода и новороденото смъртта настъпва от билирубиновата енцефалопатия, инфекциозни усложнения - пневмония, сепсис, кръвоизливи и от усложнения, свързани с лечението - тромбоемболия и въздушна емболия при кръвопреливания.