Трансплантационен имунитет

През последните няколко десетилетия областта на трансплантацията претърпя драматично разширяване. Сложните хирургични процедури позволиха трансплантацията на почти всеки тип жизненоважни органи или тъкани като ефективна терапевтична модалност. Тъй като повечето трансплантации се правят от генетично различни донори, трябва да се има предвид имунологичният отговор на реципиента към трансплантационните антигени, представени от донорната присадка. По принцип този имунен отговор е предназначен да предизвика отхвърляне на трансплантираната тъкан и са включени както клетъчни (или медиирани от лимфоцити), така и хуморални (антитяло-медиирани) механизми. При определени обстоятелства, обаче, се развива състояние на имунологична толерантност, което позволява дългосрочна нормална функция на трансплантирания орган.

Трансплантационната имунология е субект, който изследва биологията на тъканните и органни присадки, прехвърлени от източници на донор към генетично несходни реципиенти и активността и механизмите на многофункционалната защита на гостоприемника, които реагират срещу чуждия стимул. Ако получената паноплия от антиген-специфични клетъчни и хуморални събития не се модифицира или инхибира чрез рентгеново лъчение или химически или биологични средства за имуносупресия, те неизбежно и необратимо ще унищожат присадката.

Исторически погледнато, фокусът на трансплантационната имунология се основава основно на насочването към механизмите на специфичен (адаптивен) имунитет. Въпреки това, съществуват данни, че отхвърлянето и толерантността са повлияни както от неспецифичните (вродени), така и от адаптивните имунни реакции. Фактори като исхемично-реперфузионно увреждане, донорни критерии и мозъчна смърт служат като сигнали за опасност, активиращи вродената имунна система. Toll-like рецептори (TLRs), NK-клетки, дендритни клетки, моноцити и разтворими компоненти на вродената имунна система като комплемент са ключовите играчи след активирането на вродената система.

Toll-like рецепторите се експресират на повърхността на различни клетки и тяхното захващане е свързано с производството на значително освобождаване на цитокини, което служи за набиране и активиране на неутрофили и макрофаги като част от вродената имунна система, което на свой ред е показало, че активира адаптивен имунен отговор. NK-клетките играят многостранна роля при отхвърлянето на алографта. Въпреки, че NK-клетките допринасят за отхвърляне на присадката и играят важна роля за насърчаване на адаптивните имунни отговори, те не изглеждат достатъчни, за да отхвърлят трансплантациите на плътни органи. Дентдритните клетки също са членове на вродената имунна система и присъстват главно в тъканите. В лимфоидните органи те остават в незряло или полуматурно равновесно състояние, докато възпалителните стимули подтикнат към сложен процес на зреене, което позволява представянето на алоантиген. Активираните дендритните клетки набират NK- и Т-клетки, които след това отделят IFN-y и други възпалителни цитокини, които задействат адаптивния имунен отговор. Накрая, няколко други проучвания показват, че моноцитите могат да улеснят острото отхвърляне след употреба на Т-клетъчно-изтощителни агенти при пациенти с бъбречна трансплантация.

Ясно е, че вродените имунни механизми са отговорни за първоначалните възпалителни събития при трансплантационен имунитет след присаждането. Докато сами по себе си не са достатъчни, за да причинят самото отхвърляне на присадката, те са важни за оптималните адаптивни имунни отговори към присадката и могат да играят основна роля в устойчивостта към индуциране на толерантност.

Трансплантационните антигени са групирани като основни (кръвни групи HLA и ABO) и незначителни хистосъвместими антигени. Те се контролират от поредица от гени на хромозома 6, наречен човешки комплекс за основна хисто-съвместимост. Тези гени са класифицирани в основни категории. HLA-A и HLA-B са примери за гени от клас I, а HLA-DR и HLA-DQ представляват гени от клас II. Тези гени са силно полиморфни. Например, HLA-A има повече от 20 алела и HLA-B има повече от 50 алела. Поради това е много малко вероятно двама несвързани лица да имат един и същ тип хистосъвместими антигени. Както HLA клас I, така и клас II алоантигени могат да индуцират трансплантационен имунитет при хуморални и клетъчни имунни нива. Несъвместимостта с ABO е важна само при увреждане на трансплантацията, предизвикано от антитела.

Тъй като трансплантационният имунитет води до отхвърляне на присадката, най-добре изглежда, че пациентът и донорът са съгласувани за хистосъвместими антигени. Въпреки че това е възможно за генетично идентични близнаци (сингенни присадки) и в по-малка степен между HLA- и АВО-идентични братя и сестри, по-голямата част от трансплантите идват от несъвместими несвързани донори. Имуносупресивните лекарства се дават за контролиране на трансплантационния имунитет, така че отхвърлянето да може да бъде предотвратено или контролирано и получателят да развие дългосрочно приемане (или толерантност) на трансплантацията. Отхвърлянето може да бъде медиирано от антитела, лимфоцити или и двете и може да се прояви по различни начини:

• хиперавтоматично отхвърляне (по време на ранния период след трансплантацията)
• остро отхвърляне (може да се случи по всяко време)
• хронично отхвърляне (бавно развиващ се процес, спад във функцията на присадката)

Ефектните механизми на отхвърляне или трансплантационен имунитет се състоят от клетъчно-медииран имунитет и/или хуморален имунитет, в зависимост от категорията на отхвърляне. Например, хиперакутно отхвърляне на орган като бъбречен алографт се медиира от предварително формирани антитела и се осъществява скоро след завършване на съдовата анастомоза при трансплантация. За разлика от това, острото отхвърляне на алографта се медиира главно от Т-клетки и се проявява през първата седмица след трансплантацията. Има случаи на хуморално съдово отхвърляне, медиирано от антитела, като част от отговора на острото отхвърляне. Хроничното отхвърляне се медиира от клетъчен отговор.