Реакция на отхвърляне на трансплантата

Трансплантацията е акт на прехвърляне на клетки, тъкани или органи от един организъм в друг. Неправилното функциониране на органната система може да бъде коригирано с трансплантация на орган (например бъбрек, черен дроб, сърце, бял дроб или панкреас) от донор. Въпреки това, имунната система остава най-страшната бариера пред трансплантацията като рутинно медицинско лечение. Имунната система е разработила сложни и ефективни механизми за борба с чуждестранните агенти. Тези механизми също участват в отхвърлянето на трансплантирани органи, които са признати за чужди от имунната система на реципиента.

Степента на имунния отговор към присадката зависи отчасти от степента на генетично несъответствие между присадения орган и гостоприемника. Ксеноприсадките, които са присадки между членовете на различни видове, имат най-голямо несъответствие и предизвикват максимален имунен отговор, подложен на бързо отхвърляне. Автографтите, които са присадки от една част на тялото в друго (например кожни присадки), не са чужди тъкани и следователно не предизвикват отхвърляне. Изоприсадките, които са присадки между генетично идентични индивиди (монозиготни близнаци) също не подлежат на отхвърляне.

Алографтите са присадки между членовете на един и същи вид, които се различават генетично. Това е най-честата форма на трансплантация. Степента, в която алографтите претърпят реакция на Отхвърляне на трансплантата, зависи отчасти от степента на сходство или хистосъвместимост между донора и реципиента.

Степента и видът на отговора също варират в зависимост от вида на трансплантацията. Някои места, като окото и мозъка, са имунологично привилегировани (тоест имат минимални или никакви клетки от имунната система и могат да понесат дори несъответстващи присадки). Кожните присадки не са първоначално васкуларизирани и така не се проявява отказ, докато не се развие кръвоснабдяването. Сърцето, бъбреците и черния дроб са силно съдови органи и водят до интензивен клетъчно медииран отговор в гостоприемника.

Антигените, отговорни за отхвърлянето на генетично несъответстващи тъкани, се наричат хистосъвместими антигени. Те са продукти на гените за хистосъвместимост. Хистосъвместимите антигени са кодирани на повече от 40 локуса, но локусите, отговорни за най-силните реакции на отхвърляне на алографта, се намират на основния комплекс за хистосъвместимост.

При хората основния комплекс за хистосъвместимост се нарича човешка левкоцитна антигенна система. Други антигени причиняват само по-слаби реакции, но комбинации от няколко малки антигени могат да предизвикат силни реакции на отхвърляне. Молекулите на основния комплекс за хистосъвместимост са разделени на 2 класа. Молекулите от клас I обикновено се експресират върху всички ядрени клетки, докато молекулите от клас II се експресират само върху професионалните антиген-представящи клетки като дендритни клетки, активирани макрофаги и В-клетки. Физиологичната функция на молекулите на основния комплекс за хистосъвместимост е да представят антигенни пептиди на Т-клетките, тъй като Т-лимфоцитите разпознават само антигена, когато са представени в комплекс с молекула на основния комплекс за хистосъвместимост. Молекулите от клас I са отговорни за представянето на антигенни пептиди от клетката (например антигени от вътреклетъчните вируси, туморни антигени, автоантигени) до CD8 Т-клетки. Молекулите от клас II съдържат извънклетъчни антигени като екстрацелуларни бактерии към CD4 Т-клетки.

Имунният отговор към трансплантирания орган се състои както от клетъчни (медиирани от лимфоцити), така и от хуморални антитяло-медиирани) механизми. Въпреки че други типове клетки също са включени, Т-клетките са централни при реакция на отхвърляне на трансплантата. Реакцията на отхвърляне се състои от етап на сенсибилизация и ефекторен стадий.

При етапа на сенсибилизация CD4 и CD8 Т-клетките, чрез техните Т-клетъчни рецептори, разпознават алоантигена, експресиран върху клетките на чуждата присадка. За разпознаване на антиген са необходими два сигнала. Първият е осигурен от взаимодействието на Т-клетъчния рецептор с антигена, представен от молекулите на основния комплекс за хистосъвместимост, а вторият - от взаимодействието на костимулаторния рецептор/лиганд върху повърхността на Т-клетките.

В етапа на сенсибилизация съществуват така наречените преки и непреки пътища, като всеки от тях води до генерирането на различни комплекси от ало-специфични Т-клетъчни клонове.

При прекия път, Т-клетките на гостоприемника разпознават непокътнати ало-молекули на основния комплекс за хистосъвместимост на повърхността на донорната или стимулаторната клетка. Т-клетките на гостоприемника разпознават донорната тъкан като чужда. Този път вероятно е доминиращият път, участващ в ранния алоимунен отговор.

При непрекия път Т-клетките разпознават обработения аллоантиген, представен като пептиди от самостоятелни антиген-представящи клетки. Вторичните отговори, такива като тези, които се появяват при хронично или късно остро отхвърляне, са свързани с Т- клетъчни пролиферативни отговори, включително пептиди, които преди това са имунологично тихи. Такава промяна в модела на Т- клетъчните отговори е наречена епитопно превключване или разпространение.

Алоантиген-зависими и независими фактори допринасят за ефекторните механизми по време на ефекторния стадий. Първоначално, неимунологичните "реакции на нараняване" (исхемия) индуцират неспецифичен възпалителен отговор. Поради това се увеличава антигенното представяне на Т-клетките, тъй като експресията на адхезионни молекули, клас II на основния комплекс за хистосъвместимост, хемокини и цитокини се повишава. Той също така насърчава отделянето на непроменени, разтворими молекули на основния комплекс за хистосъвместимост. След активиране, CD4-позитивните Т-клетки инициират макрофаг-медииран забавен тип свръхчувствителност реакции и осигуряват помощ на В-клетките за продуциране на антитела.

Различни Т-клетки и цитокини, като IL-2 и IFN-y, се регулират възходящо след трансплантацията. По-късно се експресират ß- хемокини, IP-10 и MCP-1 и това насърчава интензивната макрофагична инфилтрация на алографта. IL-6, TNF-a, индуцируема азотна оксидна синтаза и растежни фактори също играят роля в този процес. Факторите на растежа, включително TGF-β и ендотелин, причиняват пролиферация на гладката мускулатура, интимно удебеляване, интерстициална фиброза, а при бъбречна трансплантация и гломерулосклероза.

Ендотелните клетки, активирани от цитокини и макрофаги, получени от Т-клетки, експресират клас II на основния комплекс за хистосъвместимост, адхезионни молекули и костимулаторни молекули. Те могат да представят антигена и по този начин да набират повече Т -клетки, усилващи процеса на отхвърляне. CD8-позитивните Т-клетки медиират клетъчно-медиирани реакции на цитотоксичност или чрез "летален удар", или алтернативно чрез индуциране на апоптоза.

Реакцията на отхвърляне на трансплантата се категоризира на хиперакутна, остра и хронична.

При хиперакутната реакция на отхвърляне на трансплантата, трансплантираната тъкан се отхвърля в рамките на минути до часове, тъй като васкуларизацията бързо се разрушава. Хиперавтоматичното отхвърляне е хуморално медиирано и възниква, тъй като реципиентът има предварително съществуващи антитела срещу присадката, които могат да бъдат индуцирани чрез предишни кръвопреливания, многоплодна бременност, предшестваща трансплантация или ксеноприсадки, срещу които хората вече имат антитела. Комплексът антиген-антитяло активират комплементарната система, причинявайки масивна тромбоза в капилярите, която предотвратява васкуларизацията на присадката. Бъбреците са най-податливи на хиперакутично отхвърляне. Черният дроб е сравнително устойчив, вероятно поради двойното кръвоснабдяване, но по-вероятно поради непълно познатите имунологични свойства.

Острата реакция на отхвърляне на трансплантата се медиира от лимфоцити, които са активирани срещу донорни антигени, главно в лимфоидните тъкани на реципиента. Донорните дендритни клетки (наречени още пътни левкоцити) влизат в кръвообращението и функционират като антиген-представящи клетки.

Хроничната реакция на отхвърляне на трансплантата се развива месеци до години, след като епизодите на острото отхвърляне са намалели. Те са както антитяло, така и клетъчно медиирани. Хроничното отхвърляне се появява като фиброза и белези при всички трансплантирани органи, но специфичната хистопатологична картина зависи от трансплантирания орган. При сърдечни трансплантации, хроничното отхвърляне се проявява като ускорена атеросклероза на коронарната артерия. При трансплантираните дробове се проявява като бронхиолит. При чернодробните трансплантации хроничното отхвърляне се характеризира със синдрома на изчезващ жлъчен канал. При бъбречните реципиенти хроничното отхвърляне (наречено хронична алографтна нефропатия) се проявява като фиброза и гломерулопатия.

Хистологичните промени при реакция на отхвърляне на трансплантата протича в няколко етапа:

• Ранен етап - наблюдава се възпалителна инфилтрация в трансплантата около капилярите и венулите от лимфоцити, макрофаги и плазматични клетки. В съдовете на трансплантата се развива тромбоза, която води до тъканна исхемия и начало на неговата деструкция.
• На 2-3 ден - периваскуларният възпалителен инфилтрат се увеличава по количество в резултат на инвазия на нови клетки и пролиферация на съществуващите. Тук доминират лимфоцити, плазматични клетки и пиронинофилни клетки. В съдовите стени често се развива фибриноидна некроза, която предизвиква развитие на тромбоза в нови съдове.
• Краен стадий - във възпалителния инфилтрат се появяват левкоцити и макрофаги. Започва увреждане на мембраната на клетките- мишени в трансплантата, което се дължи на ензими, отделени от мембраната на активираните лимфоцити. Това води до нарушение в калиево-натриевата помпа на клетките-мишени с последващ оток и дезинтеграция. Разграждането на клетъчните и тъканните компоненти на трансплантата довежда до разкриване на неговите антигенни структури, които индуцират имунен отговор, превръщайки имунната реакция в един порочен кръг.
• Отхвърляне на трансплантата - срокът за отхвърляне на алогенния трансплантат е 7-14 дни.