Отмиране и отхвърляне на присадени органи и тъкани МКБ T86

Трансплантацията е акт на прехвърляне на клетки, тъкани или органи от едно място на друго. Дисфункцията на органна система може да се коригира с трансплантация на орган (например бъбрек, черен дроб, сърце, бял дроб, панкреас) от донор. Въпреки това, имунната система остава най-страшната бариера за трансплантацията като рутинно медицинско лечение.

Имунната система е разработила сложни и ефективни механизми, за да се бори с чуждите агенти. Тези механизми също са включени в отмиране и отхвърляне на присадени органи и тъкани, които се разпознават като чужди от имунната система на реципиента.

Разбирането на тези механизми е важно, тъй като помага да се разберат клиничните характеристики на отхвърлянето и, следователно, правенето на ранна диагностика и предоставяне на подходящо лечение. Познаването на тези механизми също е от решаващо значение при разработването на стратегии за минимизиране на отхвърлянето и в разработването на нови лекарства и лечения, намаляващи последиците от имунната система върху трансплантираните органи, като по този начин се гарантира по-голяма преживяемост на тези органи.

Степента на имунния отговор към присадката зависи отчасти от степента на генетично несъответствие между присадения орган и реципиента. Ксенографт, който е присадка между членове на различни видове, има най-голямо несъответствие и предизвиква максимален имунен отговор, претърпявайки бързо отхвърляне. Автографтът (автопридаска), който представлява присадка от една част на тялото на друга (например кожни присадки), не е чужда тъкан и следователно не предизвиква отхвърляне. Изографтът, който е присадка между генетично идентични индивиди (например еднояйчни близнаци) също не получава отхвърляне.

Алографтите са присадки между членовете на един и същи вид, които се различават генетично. Това е най-често срещаната форма на трансплантация. Степента, до която алографтите претърпяват отхвърляне, зависи отчасти от степента на сходство или тъканната съвместимост между донора и реципиента.

Степента и вида на отговора също варира в зависимост от вида на трансплантацията. Някои места, като око и мозък, са имунологично привилегировани (т.е. те имат минимални или никакви имунни клетки и могат да понесат дори несъответстващи присадки). Кожните присадки не са първоначално кръвоснабдени и не манифестират отхвърляне, докато не се развие кръвоснабдяването. Сърцето, бъбреците, черният дроб и са силно васкуларизирани органи и водят до по-интензивен клетъчен отговор в гостоприемника.

Антигените, отговорни за отхвърляне на генетично разнородни тъкани, се наричат ​​хистосъвместими антигени. Те са продукти на хистосъвместими гени. Хистосъвместими антигени са кодирани на повече от 40 локуси, но локусите, отговорни за най-интензивните реакции на отхвърляне на алографт, са разположени на главен комплекс на тъканната съвместимост (МНС).

При хората МНС се нарича система на човешки левкоцитен антиген (HLA) и се намира на късото рамо на хромозома 6, в близост до гените на комплемента. Други антигени предизвикват само слаби реакции, но комбинации от няколко малки антигени могат да предизвикат силни реакции на отхвърляне. Гените на МНС са кодоминантно експресирани, което означава, че всеки отделен експресира тези гени от двата алела на клетъчната повърхност. Освен това, те са наследени като хаплотипове (по един от всеки родител). Това прави човек наполовина идентичен с всеки от своите родители по отношение на комплекса МНС. Това също води до 25 % шанс, че индивидът може да има брат или сестра, който е HLA идентичен.

МНС молекулите са разделени в два класа. Молекули клас I обикновено са експресирани на всички ядрени клетки, докато клас II молекули се експресират само върху специалните антиген-представящи клетки (APCs), такива като дендритни клетки, активирани макрофаги и В клетки. Физиологичната функция на МНС молекулите е да представи антигенните пептиди на Т-клетки, тъй като Т-лимфоцитите разпознават антиген само, когато е представен в комплекс с МНС молекула. Клас I молекули са отговорни за представяне на антигенни пептиди от вътрешността на клетката (например антигени от вътреклетъчни вируси, туморни антигени, собствени антигени) на CD8 Т-клетки. Клас II молекули представят извънклетъчни антигени, като извънклетъчни бактерии, на CD4 Т-клетките.

Имунният отговор към трансплантирания орган се състои от клетъчни (лимфоцитно медииран) и хуморални (антитяло медииран) механизми. Въпреки че други видове клетки също са замесени, Т-клетките са централни в отхвърлянето на присадките. Реакцията на отхвърляне се състои на етап на сенситизация и ефекторен етап.

През етап на сенситизация CD4 и CD8 Т-клетките чрез своите Т-клетъчни рецептори разпознават алоантигените, експресирани върху клетките на чуждата присадка. Необходими са два сигнала за разпознаване на антиген. Първият сигнал е предоставен от взаимодействието на Т-клетъчния рецептор с антигена, представен от МНС молекулите, а вторият сигнал - от костимулиращото взаимодействие рецептор / лиганд на повърхността на Т-клетката / APC. От многобройните костимулаторните пътища е проучено най-много взаимодействието на CD28 върху Т-клетъчната повърхност с APC повърхностните лиганди, B7-1 или В7-2 (по-известни съответно като CD80 или CD86). В допълнение, цитотоксичният Т-лимфоцит-свързан антиген-4 (CTLA4) също се свързва с тези лиганди и осигурява инхибиторен сигнал. Други костимулаторни молекули включват CD40 и неговия лиганд CD40L (CD154).

Обикновено спирали на МНС молекули образуват пептид-свързващата бразда и са заети от пептиди, получени от нормални клетъчни протеини. Тимусни или централно толератни механизми (клонална делеция) или периферно толерантни механизми (например липса на енергия) гарантират, че тези пептид МНС комплекси не са разпознати от Т-клетките, като по този начин се предотвратяват автоимунни реакции.

Съществуват най-малко два различни, но не непременно взаимно изключващи се, пътища на алоразпознаване - пряк и непряк път. Всеки води до генерирането на различни набори от алоспецифични Т-клетъчни клонинги.

В директния път Т-клетките на гостоприемника разпознават интактните ало-МНС молекули на повърхността на донорската или стимулиращата клетка. Механично, Т-клетките на гостоприемника виждат ало-MHC молекула + ало-пептид за еквивалентни по форма на собствения-MHC + чужд пептид и, следователно, разпознават тъканта на донора като чужда. Този път е вероятно доминиращият път, участващ в ранния алоимуннен отговор.

Трансплантираният орган носи различен брой APCs под формата на междинни дендритни клетки. Такива АРС имат висока плътност на ало-МНС молекули и са способни на директно стимулиране на Т-клетките на реципиента. Относителният брой на Т-клетките, които пролиферират при контакт с алогенни или донорни клетки, е изключително висок в сравнение с броя на клонингите, които таргетният антиген представя чрез собствената АРС. Този път е важен при острото алоотхвърляне.

В недиректния път Т-клетките разпознават обработения алоантиген, представен като пептиди чрез собствената АРС. Вторични отговори, като тези, които се срещат в хроничното или късното остро отхвърляне, са свързани с Т-клетъчни пролиферативни отговори към по-вариабилен "репертоар", включително пептиди, които преди това са били имунологично мълчаливи. Такава промяна в модела на Т-клетъчните отговори е наречена епитопно превключване или разпространение.

Връзката между собствения МНС + алопептид-инструктирани Т-клетки и развитието на отхвърляне от остър съдов тип е доказана, че се медиира в част от ускорено производство на алоантитяло. В допълнение, хронична алографтна васкулопатия може да бъде медиирана от Т-клетки.

По време на активиране на Т-клетките мембранно-свързан инозитол фосфолипид се хидролизира до диацилглицерол (DAG) и IP3. Това увеличава цитоплазмения калций. Повишаването на калция стимулира образуването на калций-калмодулин комплекси, които активират редица кинази, както и протеин фосфатаза IIB или калциневрин. Калциневринът дефосфорилира цитоплазмния ядрен фактор на активирани Т-клетки (NFAT), позволяващ неговата транслокация към ядрото, където се свързва с промотора на IL-2 и след това стимулира транскрипцията на IL-2 иРНК. Многобройни други вътреклетъчни събития, включително активиране на протеин киназа С (РКС) и активирането на ядрения фактор капа В (NFkB), също се появяват на молекулно ниво.

Алоантиген-зависими и независими фактори допринасят за ефекторните механизми. Първоначално неимунологични увреждащи отговори (исхемия) индуцират неспецифичен възпалителен отговор. Поради това представянето на антигена на Т-клетките е увеличено, като експресията на адхезионни молекули МНС клас II, хемокини и цитокини е с повишена регулация. След активацията CD4-позитивни Т-клетки инициират медиирана от макрофаги свръхчувствителност от забавен тип и подпомагат В-клетките за продукция на антитела.

Различни Т-клетки и цитокини, произлезли от Т-клетки, като IL-2 и IFN-γ са с повишена регулация скоро след трансплантацията. По-късно се експресират бета-хемокини, като IP-10 и MCP-1, и това спомага за интензивна инфилтрация на макрофаги на алографта. IL-6, TNF-α и растежни фактори също играят роля в този процес. Растежни фактори, включително TGF-бета и ендотелин, предизвикват пролиферация на гладката мускулатура, задебеляване на интимата, интерстициална фиброза, и в случай на бъбреците - гломерулосклероза.

Ендотелните клетки, активирани от цитокини, произлезли от Т-клетки, и макрофаги експресират клас II МНС, адхезионни молекули и костимулаторни молекули. Те могат да представят антиген и по този начин да увеличат броя на Т-клетките, засилвайки процеса на отхвърляне. CD8-позитивни Т-клетки медиират реакции на клетъчно-медиирана цитотоксичност чрез "смъртоносен удар" или алтернативно чрез индуциране на апоптоза.

Крайният път за цитолитичните процеси е задействане на апоптоза в таргетната клетка. След активиране на цитотоксичните Т-лимфоцити те образуват цитотоксични гранули, които съдържат перфорин и гранзими. По време на идентификация целевата клетка тези гранули се сливат с мембраната на ефекторната клетка и избутват съдържанието в имунологичния синапс. С още неизвестен механизъм гранзимите се включват цитоплазмата на таргетната клетка, където гранзим В може да инициира апоптоза чрез различни механизми, включително директно разпадане на прокаспаза-3 и непряко активиране на прокаспаза-9. Доказано е, че това играе доминираща роля в индуцирането на апоптоза при отхвърляне на присаден орган.

Алтернативно, CD8-позитивни цитотоксични Т-лимфоцити също могат да индуцират цитолиза и апоптоза. Клетъчно-медиирана цитотоксичност е доказано, че играе важна роля в острото, но не в хроничното, отхвърляне на алографт.

Клетките естествени убийци са важни за трансплантацията поради способността им да разграничават алогенни клетки от себе си и мощните си цитолитични ефекторни механизми. Тези клетки могат да произведат максимален ефекторен отговор без предварителна имунна сенсибилизация. За разлика от Т- и В-клетките, клетките естествени убийци се активират от липсата на МНС молекули на повърхността на прицелните клетки. Разпознаването се медиира от различни инхибиторни рецептори на клетките естествени убийци, задействани от специфични алели на МНС клас I антигени върху повърхността на клетките.

В допълнение, те също притежават стимулиращи рецептори, които се задействат от антигени. Тези ефекторни реакции включват както освобождаване на цитокиним така и директна токсичност, медиирана чрез перфорин, гранзими, Fas лиганд (FasL) и TNF-свързан индуциращ-апоптоза лиганд (TRAIL).
Клетките естествени убийци същи така предоставят помощ на CD28-позитивните Т-клетки на гостоприемника, като по този начин насърчават отхвърляне на присадения орган. Тяхното значение в областта на трансплантациите на костен мозък е била признато.

Клетките естествени убийци сега се признават като активни участници в острото и хронично отхвърляне на присадки на солидни тъкани. Последните проучвания показват, че клетки естествени убийци са налични и активирани след инфилтрация в алографти на органи. Изследванията също така показват, че хора с имуноглобулин-подобни рецептори на клетки убийци, които се инхибират от МНС на донора имат понижен риск от отхвърляне на трансплантацията на черен дроб.

Въпреки че Т-клетките имат решаваща роля при острото отхвърляне, повишеното регулиране на проинфламаторни медиатори в алографта се случва преди Т-клетъчния отговор. Това ранно възпаление след присаждането се дължи на естествен, вроден отговор към тъканно увреждане, независимо от адаптивната имунна система.

Тези вродени механизми сами по себе си не изглеждат достатъчни, за да доведат до отхвърляне на присадката. Въпреки това, те са важни за оптимални адаптивните имунни отговори към присадката и могат да играят важна роля в резистентността към индуциране на толерантност. Разработването на методи за притъпяване на вродените имунни реакции, които имат потенциални последици за широк спектър от заболявания, е вероятно да има значително въздействие върху трансплантацията.

Свръхостро отхвърляне

При свръхострото отхвърляне трансплантираната тъкан се отхвърля в рамките на няколко минути до часове, тъй като васкуларизацията е бързо унищожена. Свръхострото отхвърляне е хуморално медиирано и се случва, защото реципиентът има предварително съществуващи антитела срещу присадката, което може да бъде предизвикано от кръвопреливане, многоплодна бременност, предишна трансплантация или ксенографти, срещу които хорта имат вече антитела. Комплексите антиген-антитяло активират системата на комплемента, което води до значителна тромбоза в капилярите, което възпрепятства васкуларизацията на присадката.

Бъбрекът е най-податлив на свръхостро отхвърляне. Черния дроб е относително устойчив, вероятно поради двойното си кръвоснабдяване, но по-вероятно поради ненапълно изяснени имунологични свойства.

Остро отхвърляне

Острите реакции на отхвърляне се проявяват обикновено в първите 6 месеца след трансплантацията.

Острото клетъчно отхвърляне се медиира от лимфоцити, които са активирани срещу донорски антигени, предимно в лимфоидните тъкани на реципиента. Донорски дендритни клетки (наричани също пътнически левкоцити) навлизат в кръвообращението и функционират като антиген-представящи клетки (АРС).

Хуморалното отхвърляне е форма на увреждане на алографта и последваща дисфункция, медиирана основно от антитела и комплемента. То може да възникне веднага след трансплантацията (хиперостро отхвърляне) или по време на първата седмица. Антителата са образувани предварително антитела или представят антидонорски антитела, които се формират след трансплантацията. Протеинурията е свързана с откриване на специфични за донора антитела и е вероятно да бъде важен фактор, който определя бързо влошаване на гломерулната филтрация и по-ранно отмиране на присадката при пациенти, развиващи нови HLA антитела.

Наличието на дори ниски нива на специфични за донора антитела, които могат да не бъдат открити чрез комплемент-зависима цитотоксична флоу-цитометрия, са показали, че са свързани с лош изход на бъбречен алографт. Тези пациенти могат да изискват подсилена имуносупресия.

Хронично отхвърляне

Хроничното отхвърляне се развива месеци до години след отминаване на острите епизоди на отхвърляне. Хроничното отхвърляне е както антитяло-медиирано, така и клетъчно-медиирано. Използването на имуносупресивни лекарства е увеличило оцеляването на алографтите през първата година, но хроничното отхвърляне не е превентирано в повечето случаи.

Хроничното отхвърляне се появява като фиброза във всички трансплантирани органи, но специфичните хистопатологични характеристики зависят от трансплантирания орган. При сърдечни трансплантации хроничното отхвърляне се проявява като ускорена коронарна атеросклероза. При трансплантирани белите дробове то се проявява като облитериращ бронхиолит. При чернодробни трансплантации, хронично отхвърляне се характеризира със синдрома на изчезващите жлъчни каналчета. При бъбречни реципиенти хроничното отхвърляне (наречено хронична нефропатия на алографта) се проявява като фиброза и гломерулопатия.

Следните фактори увеличават риска от хронично отхвърляне:

• предишен епизод на остро отхвърляне
• неадекватна имуносупресия
• първоначално забавена функция на присадката
• фактори, свързани с донора (например напреднала възраст, хипертония)
• реперфузионно увреждане на органа
• продължително време на студена исхемия
• фактори, свързани с реципиента (например диабет, хипертония, хиперлипидемия)
• посттрансплантационна инфекция (например цитомегаловирус)

Признаците и симптомите на отмиране и отхвърляне на присадени органи и тъкани могат да включват:

• понижение на функцията на органа
• общ дискомфорт, безпокойство или неразположение
• болка и оток в областта на органа (рядко)
• повишена температура
• грипоподобни симптоми, включително втрисане, болки в тялото, гадене, кашлица и задух

Симптомите зависят от трансплантирания орган или тъкан.

Отхвърлянето не може да бъде напълно предотвратено, но се развива степен на имунна толерантност към трансплантата. Предположени са няколко концепции за обяснение на развитието на частичната толерантност. Те включват клонална делеция и развитие на анергичност в донорски специфични лимфоцити, развитие на потискащи лимфоцити или фактори, които понижават имунния отговор срещу присадката. Други хипотези включват устойчивостта на получените от донора дендритни клетки в реципиента, които насърчават имунологично медиирано химерно състояние между реципиента и трансплантирания орган.

Възможните усложнения при трансплантация включват:

• някои видове рак (при някои индивиди, които приемат силни имуносупресиращи лекарства за дълго време)
• инфекции (поради потискане на имунната система на реципиента от лекарствата)
• загуба на функция на трансплантирания орган / тъкан
• странични ефекти на лекарствата

Диагнозата се позовава на клиничните данни - признаците и симптомите на пациента, но също така на лабораторните данни, като тъканна биопсия, лабораторни изследвания, образни изследвания.

Свръхострото отхвърляне се проявява силно и в рамките на минути, при което и лечението е незабавно - отстраняване на тъканта.

Хроничното отхвърляне се смята за необратимо и слабо податливо към лечение - обикновено се посочва повторна трансплантация, ако е възможно.

Острото отхвърляне се третира с една или няколко терапевтични стратегии. Имуносупресивната терапия включва кортикостероиди, инхибитори на калциневрина, антипролиферативни медикаменти, mTOR инхибитори. Базирано на антитела лечение може да бъде добавено към имуносупресивната терапия. Този вид терапия включва моноклонални анти-IL-2Rα рецепторни антитела, поликлонални анти-Т-клетъчни антитела, моноклонални анти-CD20 антитела. Случаи, рефрактерни на имуносупресори или терапия с антитела, понякога се подлагат на кръвопреливания за отстраняване на антителата, специфични за трансплантираните тъкани. Костно-мозъчна трансплантация може да замени имунната система на реципиента с донорска и реципиентът приема новия орган без отхвърляне. Съществува риск от реакция на присадката срещу приемателя.

Прогнозата при отмиране и отхвърляне на присадени органи и тъкани е вариабилна. Някои трансплантации са по-успешни от други. При започване на отхвърлянето, лекарства, потискащи имунната система, могат да спрат процеса. Повечето хора трябва да вземат тези лекарства до края на живота си. Въпреки употребата на тези медикаменти, трансплантацията може да бъде неуспешна поради отхвърлянето.

Единични епизоди на остро отхвърляне са лесни за лечение и рядко водят до органна недостатъчност.

Хроничното отхвърляне е водеща причина за увреждане на трансплантирания орган или тъкан.

Трансплантатът губи своята функция и започват да се появяват симптоми. Този тио на отхвърляне не може да бъде ефективно третирано с медикаменти. Някои пациенти може да се нуждаят от още една трансплантация.